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Molekulare Charakterisierung der Regulation und Funktion der Pseudokinase Tribbles 1 im Fettgewebe

Ostertag, Anke

English Title: Molecular characterisation of the regulation and function of the pseudokinase Tribbles 1 in adipose tissue

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Abstract

Die Adipositas ist eine sich pandemisch ausbreitende Krankheit. Als Ursache für die Adipositas gelten besonders der durch veränderte Lebensbedingungen hervorgerufene Bewegungsmangel und energiereiche Ernährung, aber auch genetische Faktoren. Die damit verbundenen Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Arteriosklerose und auch Krebs senken nicht nur die Lebenserwartung, sondern sind auch mit hohen Kosten für das Gesundheitssystem verbunden. Die genauen molekularen Vorgänge, die für die Entstehung der Adipositas und ihre Folgeerkrankungen verantwortlich sind, sind noch weitestgehend unbekannt. Eine Folge der Adipositas ist eine subakute Entzündungsreaktion im Fettgewebe. Sie wird durch die Expansion der Fettzellen hervorgerufen und durch die Einwanderung von Makrophagen in das Gewebe verstärkt. Dabei gelangen die von Makrophagen und Adipozyten vermehrt sekretierten Zytokine in die Blutbahn und wirken so auf andere Gewebe. In der Leber und der Skelettmuskulatur rufen sie eine Insulinresistenz hervor, die sich im Gesamtorganismus zum Typ 2 Diabetes entwickeln kann. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der durch Entzündungsmediatoren regulierten Tribbles-Pseudokinasen, insbesondere TRB1, im Fettgewebe analysiert. So war die Expression von TRB1 im Fettgewebe von diabetischen, adipösen db/db- und ob/ob-Tieren erhöht. Auch im Fettgewebe von Tieren, die nach einer LPS-Injektion an einer akuten systemischen Entzündungsreaktion litten, wurde TRB1 verstärkt exprimiert. Eine nähere Untersuchung ergab, dass die TRB1-Genexpression durch von Makrophagen sezernierte Faktoren und über den JNK-Signalweg sowie über die Aktivierung des NF-kappa B-Transkriptionsfaktors reguliert wird. Eine Funktionsanalyse von TRB1 in primären Adipozyten durch die Inhibition der TRB1-Expression via adenoviral vermittelter shRNA zeigte, dass TRB1 an der Regulation von proinflammatorischen Genen wie IL-6, IL-1 beta, IFN-beta; und TNF-alpha beteiligt ist. Dies geschieht durch die Rekrutierung von TRB1 an die NF-kappa B-Bindestelle in dem jeweiligen Promotor dieser Gene. Die positive Regulation der NF-kappa B abhängigen Transkription durch TRB1 erfolgte über die direkte Interaktion von TRB1 mit der TA-Domäne der p65 Untereinheit des p50/p65-Komplexes. Die Pseudokinase TRB1 wurde in dieser Arbeit als ein neuer Faktor identifiziert, der im Fettgewebe unter proinflammatorischen Bedingungen NF-kappa B abhängig verstärkt exprimiert wird und als Koaktivator von p65 die Expression proinflammatorischer Gene reguliert.

Translation of abstract (English)

Obesity is a pandemic disease affecting more and more people worldwide. The sedentary lifestyle and high energy intake as well as genetic factors contribute to the development of overweight and obesity. The subsequently developing diseases like Diabetes Type 2, atherosclerosis or cancer decrease life expectancy and life quality, as well as they contribute to the increase in healthcare costs. The molecular pathways and cellular events which are involved in these changes in metabolism and which may contribute to the development of the metabolic syndrome are still under investigation. One effect, caused by obesity, is the subacute systemic inflammation. During the expansion and growth of the adipose tissue, the cells secrete cytokines which activate resident macrophages and recruit more macrophages to the adipose tissue. The inflammatory response increases and cytokines are released into the bloodstream, thereby affecting other tissues, mainly the liver and skeletal muscles and causing insulin resistance, a prerequisite of Diabetes Type 2. In this context, the Tribbles gene family, which is regulated by pro-inflammatory stimuli, was analyzed in adipose tissue. Interestingly, the expression of TRB1 was upregulated in epididymal fat pads of db/db and ob/ob mice as well as in adipose tissue of mice, suffering from an acute systemic inflammatory response after LPS injection. Further analysis showed, that the gene expression of TRB1 was regulated by factors secreted by macrophages and that the JNK pathway and the NF-kappa B transcription factor is involved in its regulation. The functional analysis of TRB1 in primary adipocytes by adenoviral induced TRB1-knockdown via a specific shRNA resulted in decreased expression of pro-inflammatory genes, mainly IL-6, IL-1 beta, IFN-beta; and TNF-alpha. Furthermore, TRB1 was recruited to NF-kappa B sites in the promoter region of these genes. TRB1 positively regulated the NF-kappa B dependent transcription by interacting with the transactivation domain of the p65 subunit of the p50/p65 dimer. Summarized, this study identified the pseudokinase TRB1 as a new target of pro-inflammatory stimuli via JNK and NF-kappa B pathways. TRB1, in turn, serves as a co-activator of p65 by direct interaction and regulates the expression of pro-inflammatory genes in adipocytes. Therefore, the pseudokinase TRB1 was identified as a new molecular player in the sub-acute inflammatory process of adipose tissue during obesity.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Grummt, Prof. Dr. Ingrid
Date of thesis defense: 1. December 2009
Date Deposited: 10. Dec 2009 11:48
Date: 2009
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Fettgewebe, Entzündung, Metabolisches Syndrom, Cytokine
Uncontrolled Keywords: PseudokinaseAdipse tissue , Inflammation , metabolic syndrome , cytokines , pseudokinase
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