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Estrogen receptor alpha and ADAM9 expression in CIN lesions and cervical cancer

Zubel, Angela

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Translation of abstract (German)

Das Zervixkarzinom gehört zu einer der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen. Es entwickelt sich aus prämalignen Läsionen, den sogenannten „zervikalen intraepithelialen Neoplasien“ (CIN). Inzwischen ist bekannt, dass das humane Papillomvirus (HPV) eine zentrale Rolle in der Zervixkarzinogenese spielt. Jedoch sind neben der HPV-Infektion weitere Faktoren für die Karzinomentstehung von Bedeutung. Das Wachstum des normalen Zervixepithels verändert sich hormonabhängig. Daher könnte das Wachstum maligner Zervixtumoren ebenfalls durch Hormone beeinflusst werden. Bei Mammakarzinomen stellt die Präsenz des Estrogen-Rezeptors alpha (ERα) einen wichtigen prognostischen und prädiktiven Faktor dar. In Bezug auf die Entwicklung von Zervixkarzinomen ist wenig über den Einfluss des ERα bekannt, zu dem sind vorhandene Informationen widersprüchlich. Die Überexpression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) konnte in verschiedenen Tumorarten, u.a. auch in Zervixkarzinomen, gezeigt werden und spielt beim Metastasierungsprozess eine wichtige Rolle. ADAM9, ebenfalls Mitglied der Metzinkin-Superfamilie, ist an Zelladhäsion, Zellmigration und Signaltransduktion beteiligt und wird in mehreren soliden Tumoren überexprimiert. Die Bedeutung von ADAM9 in der Zervixkarzinomentwicklung wurde bisher nicht erforscht, dennoch wäre eine Beteiligung von ADAM9 in der Zervixkarzinogense vorstellbar. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von ERα und ADAM9 im Verlauf der Zervixkarzinogenese zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wurde der ERα- und ADAM9-Status von CIN3-Läsionen und Zervixkarzinomen immunohistochemisch (IHC) an Paraffinschnitten analysiert. Im Rahmen der immunhistochemischen Analyse der nukleären ERα-Expression wurden 123 Plattenepithele gesunder Patientinnen und 149 Proben pathologischer Epithelien (94 CIN3-Läsionen, 46 Plattenepithelkarzinome und 9 zervikale Adenokarzinome) verglichen. ERα konnte in moderater oder starker Ausprägung in basalen, parabasalen und intermediären Zellschichten von fast allen untersuchten Schnitten mit gesundem Plattenepithelium nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu wurde in den pathologischen Proben ein statistisch signifikanter Trend zu herabgesetzter ERα-Färbungsintensität mit steigendem Malignitätsgrad festgestellt. Eine moderate oder starke nukleäre ERα-Färbung konnte in 42.6% (40/94) der CIN3-Läsionen, in 10.9% (5/46) der Plattenepithelkarzinome und 33.3% (3/9) der Adenokarzinome nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die Genexpression und Genamplifikation des ERα (ESR1) mittels quantitativer real-time PCR (RT Q-PCR) für 38 Fälle (23 der CIN3 Proben, 13 Plattenepithelkarzinome und 2 Adenokarzinome) bestimmt. Eine ERα-Amplifikation wurde in 28.9% (11/38) der untersuchten pathologischen Proben gefunden: in 21.7% (5/23) der CIN3- und 40.0% (6/15) der Zervixkarzinomfälle. Nur 4 (36.4%) der 11 Fälle, die eine Amplifikation aufwiesen, waren gleichzeitig in der IHC für ERα positiv. ESR1 wurde nicht hoch amplifiziert, der Großteil der Proben hatte weniger als 5 Kopien. Die ADAM9-Expression wurde in Gewebeproben von 50 Patientinnen mit CIN3- Läsionen (36 Fälle) und Plattenepithelkarzinomen der Zervix (14 Fälle) ermittelt und mit der Expression in Proben von 44 gesunden Plattenepithelien und 49 gesunden glandulären Zervixepithelien verglichen. In den gesunden Zervixproben zeigte sich immunhistochemisch (zytoplasmatische und membranassoziierte Färbung) eine schwache Positivfärbung für ADAM9. 86.1% (31/36) der CIN3-Läsionen und 92.9% (13/14) der Plattenepithelkarzinome waren in der IHC eindeutig positiv für ADAM9, wobei die Färbung in den Plattenepithelkarzinomen durchgängig stärker war als in den CIN3-Läsionen. Eine moderate ADAM9-Expression konnte in 64.3% (9/14) Plattenepithelkarzinomen und in 36.1% (13/36) CIN3-Läsionen gezeigt werden, während in 50.0% (18/36) der CIN3-Läsionen und in 28.6% (4/14) der Plattenepithelkarzinome ADAM9 schwach exprimiert wurde. Im Vergleich zum gesunden Zervixgewebe war die ADAM9-Expression in CIN3-Läsionen oder zervikalen Plattenepithelkarzionomen unabhängig voneinander statistisch signifikant erhöht. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit zum ersten Mal, dass ADAM9 im Vergleich gesundem Zervixgewebe in Plattenepithelkarzinomen und CIN3-Läsionen der Zervix signifikant stärker exprimiert wird. Die nukleäre ERα-Expression zeigt einen statistisch signifikanten Trend zu abnehmender Expressionsstärke bei zunehmender Malignität. Eine ERα-Genamplifikation in prämalignen und malignen Zervixproben war nachweisbar. Dabei waren die Proben, bei denen eine Amplifikation nachgewiesen werden konnte, in der IHC überraschend häufig negativ für ERα. Der mögliche diagnostische und prognostische Nutzen einer ADAM9- und ERα-Expressionsanalyse in der Behandlung von Zervixkarzinomen bleibt weiter zu untersuchen.

Item Type: Abstract of a Dissertation
Supervisor: Alonso, Prof. Dr. A.
Date of thesis defense: 17. May 2010
Date Deposited: 22. Oct 2010 13:41
Date: 2009
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Dekanat der Medizinischen Fakultät Heidelberg
Subjects: 610 Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
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