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Analysis of Gene Expression Data by Systems Biology Methods

Koch, Yvonne

German Title: Analyse von Genexpressionsdaten mit Hilfe systembiologischer Methoden

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Abstract

Perturbed regulation of programmed cell death (apoptosis) plays a major role in tumor development. The process of eliminating unwanted and damaged cells by apoptosis is based on complex molecule interactions. Studies of various diseases generally analyse patient samples in order to find markers or patterns in the data associated with the disease. However, for analysing biological processes like apoptosis, the focus of interest is to discover molecular mechanisms within cells and hence consider a different observational level. Simulation and analysis of differential equation models aid in elucidating complex interrelations on a mechanistic level. Nevertheless, interpretation of how molecules mechanisms give rise to a cellular process is complicated, time consuming and the bottleneck of systems biology research. In order to understand interactions and mechanisms of molecules involved in apoptosis on a systems level in the context of tumor development, this work combines analysis of patient data and analysis of molecular interactions. To achieve this aim, two different approaches were followed. The first approach analyses gene expression data of different tumor entities for their ability to undergo cell death in silico by simulation of a mathematical model of apoptosis. The second approach identifies hypothetical conditions required for apoptosis. To this end, a novel method for model analysis was developed to reveal multivariate control mechanisms of model behaviour. The method automatically suggests model components and their crucial interrelations for a specific system response. Conditions concerning certain apoptotic molecules and molecule relations could be confirmed. Moreover, interactions and relations were found, which suggest new hypotheses how apoptosis as a system is governed by a few molecules in a specific way.

Translation of abstract (English)

Die gestörte Regulation des programmierten Zelltods (Apoptose) spielt eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung. Der Prozess, der unerwünschte und beschädigte Zellen eliminiert, basiert auf komplexen Molekülinteraktionen. Studien zur Untersuchung von Erkrankungen konzentrieren sich typischerweise auf die Analyse von Patientenproben, um auf diese Weise Marker oder Muster zu finden, die mit der Krankheit assoziiert werden können. Dagegen werden bei der Analyse biologischer Prozesse wie der Apoptose eine Ebene betrachtet, bei der Zellen und Moleküle im Mittelpunkt stehen mit dem Ziel molekulare Mechanismen aufzudecken. Dabei unterstützen Simulation und Analyse von Differentialgleichungsmodellen die Untersuchungen bei der Aufklärung der komplexen Zusammenhänge. Jedoch ist die Interpretation inwiefern molekulare Mechanismen funktionieren meist kompliziert und mit erheblichem Aufwand verbunden. Darüber hinaus stellt die Interpretation bezüglich molekularer Mechanismen einen Engpass in der systembiologischen Forschung dar. Um Interaktionen und Mechanismen der beteiligten Moleküle zu verstehen und in den Kontext zu Tumorentwicklung zu stellen, wurde in dieser Arbeit die Analyse von Patientendaten und die Analyse molekularer Interaktionen verknüpft. Dabei wurden zwei verschiedene Ansätze verfolgt. Zum einen wurden Genexpressionsdaten verschiedener Tumorentitäten analysiert und auf ihre Apoptosefähigkeit durch mathematische Simulation geprüft. Zum anderen wurden hypothetische Bedingungen unter denen Apoptose stattfinden kann durch Analyse mathematischer Modelle ermittelt. Zu diesem Zweck wurde eine neuartige Methode zur Modellanalyse entwickelt, die auf multivariate Kontrollmechanismen des Systemverhaltens hindeutet. Auf diese Weise werden nicht nur wichtige Komponenten des apoptotischen Systems sondern auch ihre mechanistische Beziehung in einem automatisierten Prozess vorgeschlagen. Die auf diese Weise gefundenen Bedingungen bezüglich bestimmter Moleküle und Relationen zueinander bestätigen bekannte Interaktionen, die für Apoptose wichtig sind. Des Weiteren wurden Interaktionen und Relationen gefunden, die neue Hypothesen vorschlagen, wie der programmierte Zelltod als System von wenigen Molekülen in bestimmter Weise kontrolliert wird.

Item Type: Dissertation
Supervisor: König, Dr. PD Rainer
Date of thesis defense: 5. April 2011
Date Deposited: 03. May 2011 10:27
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Systembiologie, Microarray, Apoptosis, Signaltransduktion, Sensitivitätsanalyse, Entscheidungsbaum, Multivariate Analyse, Genexpression, Krebs
Uncontrolled Keywords: Pathwayanalyse , multivariate Modellanalysepathway analysis , model analysis , systems biology , ordinary differential equations , apoptosis
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