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Liver fibrosis and endocannabinoids

Wojtalla, Alexandra

German Title: Leberfibrose und Endocannabinoide

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Abstract

Liver fibrosis is the response to chronic hepatic injury and results from an increased deposition of connective scar tissue by activated hepatic stellate cells (HSCs). Removal of activated HSCs preceded amelioration of fibrosis and can prevent further severe complications of chronic hepatic injury, which result in a high mortality rate worldwide. In this thesis it was shown the first time, that the endocannabinoids virodhamine, noladin ether and N-arachidonoyl dopamine (NADA) specifically induce cell death in HSCs but not in hepatocytes. Due to the selective expression of effective defence systems like antioxidants and the NADA degradation enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), hepatocytes showed resistance to NADA-induced cell death. The synthesising enzyme of NADA was shown to be strongly expressed in hepatocytes but not in HSCs. Thus, NADA has therapeutic potential as an antifibrotic endogenous agent. Moreover, in a recent study it was shown that the endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) is strongly upregulated in the injured liver. In this thesis it is shown that elevated 2-AG levels during liver fibrogenesis are due to elevated expression of the 2-AG synthesising enzyme and decreased levels of the 2-AG degradation enzyme. The data further points to non-parenchymal cells rather than to hepatocytes being the most important cells in 2-AG metabolism in the liver. Recently it was shown that 2-AG specifically induces cell death in HScs but not in hepatocytes. HSCs and hepatocytes differentially express COX-2, leading to differential metabolism of 2-AG. The generation of pro-apoptotic PGD2-GE by COX-2 in HSCs possibly contributes to the different susceptibility of hepatocytes and HSCs towards 2-AG-induced cell death. In conclusion, the understanding of the role of endocannabinoid-mediated pathways in liver injury and fibrosis will make it possible to specifically target components of this system to decrease fibrogenesis.

Translation of abstract (German)

Leberfibrose ist die Folge einer chronischen hepatischen Schädigung und resultiert aus einer vermehrten Ablagerung von narbigem Bindegewebe durch aktivierte hepatische Sternzellen (HSZs). Während der Zelltod von Hepatozyten, den Parenchymzellen der Leber, eine kausale Rolle bei der Leberfibrosierung spielt, verstärkt der Zelltod von aktivierten HSZs die Rückbildung der Leberfibrose und der daraus resultierenden Komplikationen, welche für die hohe Sterberate dieser Krankheit verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Endocannabinoide Virodhamin, Noladin Ether und N-Arachidonoyl Dopamin (NADA) zu spezifischem Zelltod von HSZs führen. Hepatozyten sind durch starke Abwehrmechanismen wie Antioxidanzien und durch eine hohe Expression des Abbauenzyms von NADA resistent gegenüber NADA-induziertem Zelltod. Das Synthese-Enzym von NADA wird in Hepatozyten, jedoch nicht in HSZs, exprimiert. NADA stellt somit eine potentielle antifibrotische Substanz dar, die für therapeutische Zwecke genutzt werden kann. Des Weiteren wurde in früheren Studien eine starke Hochregulation des Endocannabinoids 2-Arachidonoyl Glycerol (2-AG) in der geschädigten Leber beobachtet, während in dem ungeschädigten Organ nur niedrige 2-AG Level gemessen wurden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Nichtparenchymzellen der Leber den zellulären Ursprung von 2-AG darstellen. Die erhöhten 2-AG Level während hepatischer Schädigung kommen zum einen durch erhöhte Expression des Synthese-Enzyms und zum anderen durch die Herabsetzung der Degradations-Enzym-Level zustande. Aus früheren Studien ist bekannt, dass 2-AG zu apoptotischem Zelltod in HSZs, jedoch nicht in Hepatozyten, führt. HSZs und Hepatozyten weisen einen signifikanten Unterschied in der Expression von COX-2 auf, was eine unterschiedliche Metabolisierung des Endocannabinoids 2-AG bedingt. Die Produktion von PGD2-GE durch COX-2 in HSZs trägt möglicherweise zur disparaten Empfindlichkeit von Hepatozyten und HSCs gegenüber 2-AG- induzierter Apoptose bei. Schlussendlich sollen die neuen Erkenntnisse über die Rolle Endocannabinoid-vermittelter Signalwege bei Leberschädigung ermöglichen, spezifische Komponenten dieses Systems zu beeinflussen um dadurch hepatische Fibrogenese zu reduzieren.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Wölfl, Prof. Dr. Stefan
Date of thesis defense: 12 October 2011
Date Deposited: 29 Nov 2011 14:40
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Endocannabinoide, Leberfibrose, Nekrose
Uncontrolled Keywords: COX-2 , Endocannabinoidsystemendocannabinoids , liver fibrosis
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