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Defining the role of TrkB signalling in CCK-expressing neurons

Geibel, Mirjam

German Title: Charakterisierung der Rolle des Neurotrophinrezeptors TrkB in CCK-exprimierenden Neuronen

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Abstract

The neurotrophin receptor TrkB has been shown to regulate neuronal survival, migration, differentiation and innervation in the peripheral and central nervous system. In the mature nervous system, it can modulate synaptic plasticity and excitatory neuron-specific deletion of Trkb results in compromised learning ability and impaired long-term potentiation. TrkB is also expressed in interneurons and was reported to regulate interneuron differentiation, synapse assembly, maintenance and development of inhibitory networks. Given the heterogeneity of interneurons, cell-specific approaches are required to study the function of TrkB in different interneuronal subtypes. This study investigates the role of TrkB in a specific subset of interneurons that express cholecystokinin (CCK). Trkb was specifically deleted from CCK-neurons by crossing a transgenic BAC-Cre mouse line that expresses Cre under the CCK-promotor (BAC-CCK-Cre line) to a Trkb-floxed mouse line. CCK-Cre specific Trkb-knockout mice (TrkbCCK-KO mice) develop mature-onset central obesity and show hyperactivity of the HPA axis with peripheral signs of hypercortisolism. Analysis of food intake revealed that central obesity is not associated with hyperphagia but is a cause of hypercortisolism. Furthermore, we show that hypercortisolism-induced obesity is associated with increased leptin and insulin levels. Hyperactivity of the HPA axis in TrkbCCK-KO mice is associated with increased activity of the central HPA axis regulator, the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). PVN activity is strictly regulated by surrounding inhibitory interneurons and glucocorticoid feedback inhibition. We show that GABAergic interneurons in the vicinity of the PVN are recombined in the BAC-CCK-Cre line and colocalize with the glucocorticoid receptor GR. Furthermore, we present data indicating an impaired glucocorticoid feedback inhibition in TrkbCCK-KO mice. TrkB was previously shown to interact directly with the GR leading to enhanced phosphorylation of PLC-gamma1 by TrkB. Analysis of mice with a mutation in either the PLC or SHC adaptor site of TrkB reveals that the phenotype observed here is dependent on PLC-gamma1 signaling. Therefore we conclude that TrkB signaling in hypothalamic CCK-interneurons integrates glucocorticoid feedback inhibition and is required for inhibitory control of PVN activity.

Translation of abstract (German)

Der Neurotrophinrezeptor TrkB reguliert Neuritenwachstum und Überleben, Migration und Differenzierung von Neuronen im peripheren und zentralen Nervensystem. Außerdem moduliert TrkB synaptische Plastizität im adulten Organismus. Das spezifische Entfernen dieses Rezeptors aus exzitatorischen Neuronen in Mäusen führt zu verminderter Lernfähigkeit und Langzeit-Potenzierung. TrkB wird auch in Interneuronen exprimiert und spielt eine wichtige Rolle in der Differenzierung, Synapsenbildung und -erhaltung dieser Zellen und in der Entwicklung und dem Erhalt von inhibitorischen Neuronennetzwerken. Da Interneuronen eine äußerst heterogene Gruppe bilden, sind zellspezifische Methoden notwendig, um die Funktion von TrkB in den verschiedenen Subtypen von Interneuronen zu untersuchen. Diese Arbeit untersucht die Rolle von TrkB in einem spezifischen Subtyp von Interneuronen, die Cholecystokinin (CCK) exprimieren. Trkb wurde spezifisch aus CCK-exprimierenden Neuronen entfernt, indem eine BAC transgene Mauslinie, die die Cre-Rekombinase unter dem CCK-Promotor exprimiert (BAC-CCK-Cre Linie), mit einer Trkb-gefloxten Mauslinie gekreuzt wurde. CCK-Cre spezifische Trkb-Knockout Mäuse (TrkbCCK-KO Mäuse) entwickeln altersabhängige zentrale Fettleibigkeit, Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA) und chronischen Hypercortisolismus. Fettleibigkeit ist in diesen Mäusen nicht mit vermehrter Nahrungsaufnahme assoziiert, sondern ist eine Folge des Hypercortisolismus und von erhöhten Leptin- und Insulinwerten begleitet. Hyperaktivität der HHNA in TrkbCCK-KO Mäusen geht mit einer erhöhten Aktivität des zentralen Regulators der HHNA, dem Nucleus Paraventricularis (PVN), einher. Die Aktivität des PVN wird strikt durch lokale inhibitorische Interneurone und negative Rückkopplung durch Glukokortikoide reguliert. Wir zeigen hier, dass GABAerge Neuronen in der Nähe des PVN in der BAC-CCK-Cre Linie rekombiniert sind und mit dem Glukokortikoidrezeptor (GR) kolokalisieren. Das Entfernen von Trkb aus diesen Neuronen in TrkbCCK-KO Mäusen beeinträchtigt die hemmende Wirkung von Glukokortikoiden auf die Aktivität der HHNA. TrkB kann mit dem GR interagieren und dies verstärkt die Signaltransduktion über die PLC-Adaptorstelle des TrkB-Rezeptors. Die Analyse von Mauslinien mit einer Punktmutation der PLC- oder SHC-Adaptorstelle des TrkB-Rezeptors zeigt, dass die Regulierung der HHNA von einer funktionalen PLC-Adaptorstelle abhängig ist. Folglich ist die Signaltransduktion über TrkB in CCK-exprimierenden Interneuronen des Hypothalamus notwendig, um die Glukokortikoidrückkopplung im ZNS zu integrieren und die Aktivität der HHNA zu regulieren.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Heppenstall, Dr. Paul
Date of thesis defense: 14 November 2011
Date Deposited: 12 Jan 2012 10:10
Date: 2011
Faculties / Institutes: Service facilities > European Molecular Biology Laboratory (EMBL)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Interneuron, Neuroendokrines System, Brain-derived neurotrophic factor
Uncontrolled Keywords: HPA axis , TrkB , interneuron , CCK , conditional mutagenesis
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