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The Role of the Tumour Suppressor p53 in the Elimination of Hepatitis B Virus-infected Hepatocytes - Implications for Viral Clearance

Joschko, Natalie M.

German Title: Die Rolle des Tumorsuppressor p53 in der Elimination Hepatitis B Virus infizierter Hepatozyten - Auswirkungen auf die Viruselimination

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Abstract

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major risk factor for the development of hepatocellular carcinoma (HCC) and more than 350 million people are chronically infected with HBV worldwide. The non-cytopathic hepatitis B virus is acting as a “stealth” virus and is, therefore, hardly detected by the innate immune system, thus, contributing to chronicity. So far, it is known that infiltrating cytotoxic T cells are the main effector cells involved in the elimination of HBV-infected hepatocytes. However, the direct molecular mechanisms through which HBV-infected cells are eliminated by the immune system, as well as the signalling pathways up-regulated in infected host cells to combat the virus remain unclear. The present study was designed to investigate both the influence of the hepatocytes’ p53 status on the outcome of HBV infection and vice versa the influence of HBV infection on p53 and p53 target gene activation in hepatocytes. In summary, hepatitis B virus infection triggers the activation of the DNA damage response leading to the stabilization and activation of the tumour suppressor p53 in an ATM/ATR-dependent manner. Activation of p53 upon HBV infection induces the up-regulation of different p53 target genes playing important roles in the extrinsic and the intrinsic apoptosis signalling pathway. In the present study the functionality of the CD95 pathway has been identified to be an essential factor for the elimination of HBV-infected hepatocytes. The expression of proteins involved in apoptosis signalling leads to the alteration of the mitochondrial membrane potential, the subsequent release of cytochrome c and finally to apoptosis induction of HBV-infected hepatocytes. Furthermore, HBV infection triggers the induction of CD95L gene transactivation in an AP-1-dependent manner which leads to the, so far, unrecognized capability of virus-infected hepatocytes to secret CD95L by themselves. Our results propose a new p53-dependent model for virus elimination in HBV-infected hepatocytes and show that p53 beyond its role as a tumour suppressor also plays an important role in viral clearance. The identification of prominent members of the apoptosis signalling pathways as crucial proteins activated upon HBV-infection demonstrate an underlying mechanism for the diverse outcomes (clearance vs. chronicity) of a HBV infection. The significant contribution of p53 in cellular antiviral defence suggests a potential implication in the pathogenesis of HBV infection and opens new therapeutic options via stabilization of p53.

Translation of abstract (German)

Eine chronische Infektion mit Hepatitis B Virus (HBV) ist ein Hauptrisikofaktor für die Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms. Als ein nicht-zytotoxisches Virus wird HBV kaum vom Immunsystem erkannt, agiert als ein sogenanntes „verstecktes“ Virus und fördert dadurch die Entstehung einer chronischen Infektion. Kürzlich wurde beschrieben, dass in die Leber infiltrierende, zytotoxische T Zellen eine bedeutende Rolle in der Elimination von HBV-infizierten Hepatozyten spielen. Wie genau zytotoxische T Zellen Virus-infizierte Hepatozyten eliminieren und welche Mechanismen in infizierten Wirtszellen selbst aktiviert werden, um sich gegen die Virusinfektion zu verteidigen, ist jedoch noch nicht bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb die Rolle des Tumorsuppressors p53 auf den Verlauf einer HBV Infektion sowie der Einfluss von HBV auf p53 und p53-Zielgene untersucht. Die vorliegenden Ergebnisse beschreiben die essentielle Rolle eines intakten p53-Status sowie eines funktionellen CD95 Signalweges für die effektive Elimination HBV-infizierter Hepatoyzten durch das Immunsystem. Eine HBV-Infektion induziert die Aktivierung von DNA Reparatur Mechanismen, die zur ATM/ATR-abhängigen Stabilisierung von p53 führen. Die Stabilisierung von p53 resultiert in der Aktivierung verschiedener p53-Zielgene des extrinsischen und intrinsischen Apoptose Signalweges. Die Aktivierung von Apoptose Signalwegen führt zur Veränderung des mitochondrialen Membranpotentials, der Sekretion von Cytochrom c und endet in der Apoptose von HBV-infizierten Hepatozyten. Zudem konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass HBV-infizierte Hepatozyten nicht nur sensitiv gegenüber CD95L-CD95-vermittelter Apoptose sind, sondern ihrerseits in der Lage sind CD95L zu sezernieren. Störungen innerhalb dieser Signalwege fördern die Entwicklung chronischer Infektionen und die Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms. Unsere Ergebnisse beschreiben ein neues p53-abhängiges Model der Viruselimination und zeigen, dass p53 über seine Rolle in der Tumorsuppression hinaus auch eine wichtige Rolle in der viralen Bekämpfung spielt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Identifizierung der für eine effektive Elimination HBV-infizierter Hepatozyten verantwortlichen Proteine einen grundlegenden Mechanismus, entscheidend für die unterschiedlichen Verläufe (Elimination vs. Chronizität) einer HBV Infektion, darstellt.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Régnier-Vigouroux, Dr. PD Anne
Date of thesis defense: 12. April 2012
Date Deposited: 09. May 2012 15:19
Date: 2012
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Mannheim > Medizinische Klinik - Lehrstuhl für Innere Medizin IV
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Hepatitis-B-Virus, Protein p53, Apoptosis
Uncontrolled Keywords: HCC Hepatitis-B-Virus , Protein p53 , Apoptosis , HCC
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