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Neue Bispidin-Liganden mit potenzieller Anwendung in der Nuklearmedizin

Rudolf, Henning

English Title: Novel Bispidine ligands with a possible application in nuclear medicine

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Abstract

Bedingt durch unsere Lebensweise und die Umwelteinflüsse denen wir in den Industrienationen ausgesetzt sind, stellen Krebserkrankungen heutzutage ein immer ernster zu nehmendes Problem dar. Dank der stetigen Forschung der letzten Dekaden war ein besseres Verständnis der Krankheit möglich, das es uns erlaubt durch weiterentwickelte gezielte Diagnoseverfahren den Ausbruch von Krebserkrankungen in immer früheren Stadien zu bemerken. Durch eine frühzeitige Erkennung von krankhaften Gewebsveränderungen ist es möglich, eine adäquate Therapie zu entwickeln, um dem Patienten die größtmöglichen Chancen auf eine Heilung zu ermöglichen. Diagnostische Bildgebungsverfahren wie z.B. Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) und Computer-Tomographie (CT) sowie nuklearmedizinisch unterstützte Diagnoseverfahren wie z.B. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Szintigraphie, um nur einige zu nennen, stellen in der Früherkennung wichtige klinische Werkzeuge dar, die aus der onkologischen Diagnostik nicht mehr wegzudenken sind. Durch die Kombination der Vorteile der verschiedenen Diagnosemethoden, kann eine effizientere Früherkennung der Tumore und somit eine schnellere und besser angepasste Therapie realisiert werden. Zu diesem Zweck stehen multimodale Kontrastmittel für klinische Bildgebungsverfahren im derzeitigen Fokus der Forschung. Diese Arbeit befasst sich mit der Synthese neuartiger bispidinbasierter Liganden und ihren Übergangsmetallkomplexen als potentielle mono- oder bimodale Kontrastmittel für eine radiopharmazeutische Anwendung mittels des Radioisotops 64Cu in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die zwei synthetisierten Liganden L und LOH offerieren die Möglichkeit der Ausbildung eines Ruthenium(II)polypyridinkomplexes mittels eines Donorsets des Liganden, der als Fluoreszenzmarker fungieren kann und nachfolgend kann die Komplexierung von 64Cu(II) durch die noch vakante Kavität des Liganden erfolgen um eine Verbindung zwischen den bildgebenden Verfahren der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und der optischen Methoden (OI) zu schaffen. Der (bpy)2Ru(II)-Komplex des Liganden L zeigt zwei unterschiedliche Fluoreszenz-aktive Banden mit unterschiedlichen Lebensdauern von denen lediglich eine durch die weitere Koordination von Cu(II) gelöscht wird. Des Weiteren zeigen die Liganden L und LOH eine approximierte Cu(II)-Stabilitätskonstante, die mit der des isomeren Liganden N2py4, der bereits als 64Cu-Radiopharmakon evaluiert wurde, vergleichbar ist. Weitere Übergangsmetallkomplexe Fe(II), Fe(III) und Mn(II) zeigen interessante strukturelle Eigenschaften auf wie z.B. die Ausbildung pentagonal-bipyramidaler Koordinationspolyeder. Zur Ausbildung stabiler und ungeladener 64Cu(II)-Komplexe für die Positronen-Emissions-Tomographie wurden drei zyklische Bispidinliganden mit Amiddonoren entwickelt. Diese Bispidindioxotetraazamakrozyklen stellen durch die Fusion des äußerst rigiden Bispidinrückgrats mit dem Motiv eines makrozyklischen Diamids eine neue Klasse an hochgradig präorganisierten Bispidinliganden dar. Durch zwei deprotonierbare amidische Donoren bilden sie quadratisch-planare bzw. quadratisch-pyramidale hoch stabile, ungeladene Cu(II)-Komplexe aus, die auch die Stabilisierung von Kupfer in der Oxidationsstufe +III zeigen. In der Evaluation für eine radiopharmazeutische Anwendung als Tracer für die Positronen-Emissions-Tomographie mit dem Radioisotop 64Cu(II), zeigen die Bispidindioxotetraazamakrozyklen eine schnelle und effiziente Radiomarkierung >95% nach maximal 60 Minuten und eine ausgeprägte spezifische Aktivität von bis zu 26 GBq/µmol. Insbesondere ein Ligand (H2BBDT) weist in Radio-Challenge-Experimenten gegen EDTA und in humanem Blutplasma eine hohe Stabilität auf, mit einer Transchelatisierung von maximal 8% gegen einen 20-fachen Überschuss an EDTA und keiner verzeichneten Dekomplexierung in humanem Blutplasma nach jeweils 48 h. Aus Bioverteilungsstudien in Kyoto-Wistar-Ratten geht eine nahezu vollständige Ausschleusung des leicht lipophilen Komplexes [64Cu]Cu-BBDT aus dem Organismus nach einer Stunde nach erfolgter Injektion hervor. Der Cu(II)-Komplex des Propionsäuremethylester-funktionalisierten Zyklus H2BBDTA-Me ermöglicht die Kupplung an ein Zielvektormolekül, Nanopartikel oder ein Fluoreszenzlabel zur Darstellung multimodaler Kontrastmittel.

Translation of abstract (English)

Due to our current way of life and the environmental influences we are exposed in the industrial nations, cancer diseases turn out to be a more and more serious threat to our civilization. The ongoing research during the last decades leads to a better insight in cancer diseases and enables an earlier recognition of developing carcinoma. The detection of pathological tissue changes at an early stage increases the patients’ chances of cure. Magnetic resonance tomography (MRT) and computed tomography (CT) as well as radiopharmaceutically assisted imaging techniques, like positron emission tomography (PET) and scintigraphy are an indispensable clinical tool in the oncological early diagnosis. By the development of multimodality imaging agents that combine the benefits of several imaging techniques, the early recognition of tumors can be more efficient and in consequence a matching therapy can be applied. This thesis deals with the synthesis of novel bispidine based ligands and their transition metal complexes as potential mono- and bimodal imaging agents for a 64Cu-assisted radiopharmaceutical application in positron emission tomography (PET) and optical imaging (OI). The synthesized ligands L and LOH are offering the opportunity to build up a ruthenium(II) polypyridine complex by one of the ligand’s donor sets, to act as a fluorescence dye for optical imaging (OI), and to coordinate 64CuII by the ligand’s vacant cavity for positron emission tomography (PET). The Ru(II) complex exhibits two different fluorescence activities with two different lifetimes and only one of the two fluorescences is quenched by subsequent complexation of Cu(II). The calculated Cu(II) stability constant of L and LOH is similar to that of the isomeric ligand N2py2 which has been already evaluated as a 64Cu-radiotracer. Further transition metal complexes of Fe(II), Fe(III) and Mn(II) are dealing with interesting structural properties like pentagonal bipyramidal geometries. For the development of stable and uncharged 64Cu(II) complex for positron emission tomography, three cyclic bispidine ligands containing amide donors were synthesized. These bispidine dioxo tetraaza macrocycles represent a new class of highly preorganized cyclic bispidine ligands by fusing the rigid bispidine backbone with the motif of a macrocyclic diamide. Due to the deprotonatable amides, they form stable, uncharged square-planar respectively square-pyramidal Cu(II) complexes and show also the stabilization of copper in the oxidation state +III. In evaluation experiments of the bispidine dioxo tetraaza macrocycles for a radiopharmaceutical application as 64Cu tracer for positron emission tomography, these ligands are showing an efficient radiolabeling with 64Cu >95% on benefiting timescale (60 min, tops) and a distinct specific activity up to 26 GBq/µmol. In particular the ligand H2BBDT features a high stability versus EDTA and in human blood plasma. In radio challenge experiments, merely 8% of transchelation was detected against a 20fold excess of EDTA and nearly no decomplexation in human blood plasma after 48 h. Biodistribution studies in Kyoto-Wistar rats are showing a rapid and nearly complete clearance from blood and normal tissue after 60 min pi (post injection). The Cu(II) complex of the methyl propionate functionalized macrocycle H2BBDTA-Me offers the opportunity to couple its saponificated methyl propionate linker to biovectors, nanoparticles or fluorescence labels.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Comba, Prof. Dr. Peter
Date of thesis defense: 24 October 2013
Date Deposited: 12 Nov 2013 10:38
Date: 2013
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Inorganic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
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