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Vitamin D3-upregulated protein 1 (VDUP1), a crucial regulator of the redox equilibrium, controls aging of Drosophila

Bajorat, Jörg

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Abstract

Aging of higher organisms is a complex biological process characterized by progressive deterioration of cellular functions and a higher risk to die within a given time period. Age-related loss of cellular functions can be attributed to damage of macromolecules like DNA, proteins and lipids. In the “free radical theory of aging” Denham Harman claimed that reactive oxygen species (ROS) arising from normal metabolic processes are responsible for accumulation of damage and, therefore, represent the main cause of aging. Thioredoxin-interacting protein (TXNIP) has been described as a negative regulator of the cellular redox equilibrium, which is attributed to functional inhibition of thioredoxin (Trx). TXNIP overexpression leads to an increased sensitivity towards oxidative damage. In humans, TXNIP was shown to be expressed in an age-dependent manner in various tissues including T cells, hepatocytes and hematopoietic stem cells. To elucidate the underlying mechanism of TXNIP-induced disturbance of the cellular redox equilibrium a Drosophila model was established. For this purpose, Schneider S2 cells were used as an in vitro model to overexpress the Drosophila TXNIP homologue vitamin D3-upregulated protein 1 (VDUP1). In this thesis, I show that VDUP1 overexpression leads to increased basal ROS levels and, thus, to a higher sensitivity towards oxidative stress. In addition, to investigate a potential effect of VDUP1 on aging in an in vivo model, VDUP1-overexpressing and VDUP1 knockdown flies were generated. High expression of VDUP1 in flies is correlated to a lower resistance to oxidative stress and to a shortened lifespan. Upon VDUP1 knockdown, female flies show a prolonged healthy lifespan in conjunction with an increased oxidative stress resistance. Taken together, experiments performed in this thesis characterize VDUP1 as an essential regulator in joining oxidative stress resistance to lifespan regulation in Drosophila.

Translation of abstract (German)

Der Alterungsprozess in höheren Organismen ist ein komplexer biologischer Vorgang, welcher durch eine progressive Verschlechterung zellulärer Funktionen sowie ein erhöhtes Sterberisiko gekennzeichnet ist. Diese fortwährende funktionelle Beeinträchtigung im Laufe des Lebens stellt einen Hauptrisikofaktor für verschiedene altersbedingte Erkrankungen dar. Der altersabhängige Funktionsverlust kann auf eine Schädigung von zellulären Makromolekülen, wie zum Beispiel DNA, Proteine und Lipide, zurückgeführt werden. In der so genannten „Theorie der freien Radikale“ formulierte Denham Harman, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) maßgeblich für die Akkumulation zellulärer Schäden, und damit auch für den Alterungsprozess selbst, verantwortlich sind. Die ROS entstehen hierbei als Nebenprodukte im Rahmen von physiologischen Stoffwechselprozessen. Das Protein Thioredoxin-interacting protein (TXNIP) wurde als ein negativer Regulator der zellulären Redoxbalance beschrieben. Diese Funktion basiert auf der funktionellen Hemmung von Thioredoxin (Trx), welches sich in einer erhöhten Anfälligkeit der Zelle gegenüber oxidativem Stress äußert. Bei Versuchen im humanen System konnte eine altersabhängige Expression von TXNIP in verschieden Zelltypen nachgewiesen werden. Um den Mechanismus der von TXNIP induzierten Beeinträchtigung der zellulären Redoxbalance zu untersuchen, wurde ein Drosophila-Modell etabliert. Hierzu wurden Schneider S2-Zellen als ein in vitro Modell verwendet, um eine Überexpression des TXNIP-Homologs VDUP1 zu generieren. Es konnte gezeigt werden, dass eine VDUP1-Überexpression zu einer erhöhten basalen Konzentration von reaktiven Sauerstoffspezies führt. Dies wiederum resultierte in einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber oxidativem Stress. Zusätzlich zu den in vitro-Versuchen wurden in vivo-Versuche durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen einer Expression von VDUP1 auf Alterungsprozesse klären sollen. Fliegen mit einer erhöhten Expression von VDUP1 waren hierbei durch eine geringere Resistenz gegenüber oxidativem Stress und einer reduzierten Lebensdauer gekennzeichnet. Eine verringerte VDUP1-Expression in weiblichen Fliegen führte hingegen zu einer Verlängerung der Lebensspanne in Verbindung mit einer erhöhten Resistenz gegenüber oxidativem Stress. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit dargelegt werden, dass VDUP1 in Drosophila einen zentralen Regulator darstellt, welcher eine verminderte Resistenz gegenüber oxidativem Stress mit einer reduzierten Lebensspanne verbindet.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Nickel, Prof. Dr. Walter
Date of thesis defense: 10 December 2015
Date Deposited: 01 Feb 2016 10:18
Date: 2016
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
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