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Impairment in proopiomelanocortin – mu opioid receptor antinociceptive pathway contributes to painful diabetic neuropathy

Deshpande, Divija

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Abstract

Periphere diabetische Neuropathie (PDN) ist eine belastende Komplikation, welche die Lebensqualität von diabetischen Patienten stark beeinflusst. Aktuelle Behandlungen für PDN wie opioide Analgetika sind ineffektiv, während andere namentlich Pregabalin, Duloxetin etc. negative Nebeneffekte haben. Daher wurde zur Erforschung der zugrundeliegenden Mechanismen der Anomalien bei der Schmerzwahrnehmung in PDN die Expression von endogenen Opioidpeptiden in STZ induzierten Mäusen mit DPN untersucht. Dazu wurden Immunzellpopulationen, welche als Quelle von Opioiden in verletzten Nerven identifiziert wurden, in diabetischen Ischiasnerven untersucht. Trotz eines signifikanten Anstiegs in der Anzahl der Leukozyten und Makrophagen exprimierte nur eine vernachlässigbare Anzahl dieser Zellen Opioidpeptide. Stattdessen wurden die nachweisbaren Opioide in Ischiasnerven von den neuronalen Zellen der lumbalen Hinterwurzelganglien (HWGs) exprimiert. Die neuronalen Zellen der HWG waren anfällig für STZ und zeigten nach der Behandlung mit STZ kurzzeitige Veränderungen in der Opioidexpression. 12 Wochen nach der Induktion klangen diese Effekte ab und die Opioidlevel normalisierten sich. Obwohl die Level von PENK und PDYN sich normalisierten, blieben die Level des POMC Peptides in HWGs, Ischiasnerven und Fußsohlen signifikant verringert. Außerdem waren ß-Endorphin und sein Rezeptor MOR in diabetischen Mäusen runter reguliert. Das verringerte Level von MOR scheint in dessen lysosomaler Degradation, induziert durch aktivierte PKC, begründet zu sein. Die geringeren POMC Level scheinen ihre Ursache teilweise in erhöhter Glukose und daraus resultierender Inhibierung des POMC Promoters durch NF-kB zu haben. Interessanterweise korrelieren die verringerten POMC-MOR Level mit gesteigerter thermaler und mechanischer Schmerzempfindlichkeit bei den mit STZ induzierten Mäusen. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die POMC-MOR Proteine an der Hyperalgesie bei peripherer diabetischer Neuropathie beteiligt sind und die Normalisierung des endogenen Levels eine mögliche therapeutische Strategie gegen schmerzhafte diabetische Neuropathie sein könnte.

Translation of abstract (English)

Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is a highly debilitating complication affecting the quality of life of diabetic patients severely. Current treatments for DPN such as opioid analgesics are ineffective while others namely; pregabalin, duloxetin etc. have adverse side effects. Thus, in search of mechanisms underlying pain sensation anomalies in DPN, expression of the endogenous opioid peptides in the PNS of STZ induced mice was studied. To this end, immune cell population, previously shown to be opioid source in injured nerves were studied in the diabetic sciatic nerves. Though there was a significant increase in the number of leukocytes and macrophages in the sciatic nerves, a negligible number of these immune cells expressed opioid peptides. Instead, the opioids present in the sciatic nerves were derived from the neuronal cells present in the lumbar DRG. The neuronal cells of DRG were susceptible to STZ and exhibited transient changes in the opioid expression following STZ induction. However, at 12 weeks post induction, effect of STZ had subsided and opioid levels were restored. At this time point, although the PENK and PDYN peptide level had returned to normal, POMC peptide level in the DRG, sciatic nerves and footpads remained significantly downregulated. A downregulation in ß-endorphin and its receptor MOR was also observed in the diabetic mice. While, downregulation of MOR seemed to be due to its lysosomal degradation induced by activated PKC, POMC promoter suppression seemed to be partly mediated by high glucose induced NF-kB. Interestingly, the downregulated POMC-MOR levels correlated with increased thermal and mechanical pain sensitivity of the STZ mice. Taken together, this data indicates that POMC-MOR proteins are involved in the hyperalgesia experienced during diabetic peripheral neuropathy and restoring their normal level may endogenous levels may prove to be a novel therapeutic strategy against painful diabetic neuropathy.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Martin-Villalba, Prof. Dr. Ana
Place of Publication: Heidelberg, Germany
Date of thesis defense: 26 September 2017
Date Deposited: 17 Nov 2017 07:42
Date: 2018
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: diabetes, pain, POMC
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