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Development, Maintenance, and Role of Stem Cell Based Interferon Signaling Heterogeneity in the Hematopoietic System

Werner, Paula Sophie

German Title: Entwicklung, Erhaltung und Rolle von stammzellbasierter Interferon Signalheterogenität im hämatopoetischen System

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Abstract

Inflammation or infections have a great impact on an organism. In order to protect the hematopoietic system from exhaustion during pathogenic insult, heterogeneity in metabolic activity, gene expression patterns, differentiation capacity, and responsiveness to cytokines such as interferons (IFN) have been revealed. However, how this diversity in the system is generated and maintained remains poorly understood. In this thesis, I explored three aspects of IFN signaling heterogeneity in the hematopoietic system. First, I investigated the origin of IFN signaling heterogeneity during hematopoietic development (1.). Here, I was able to show that differences in baseline IFN signaling are already present at the onset of definitive hematopoiesis at embryonal day (E) 10.5 of development. In addition, I identified the placenta as an embryonic niche that provides definitive hematopoietic stem cells (HSCs) with stable high basal IFN signaling. Second, I investigated the function of IFN signaling heterogeneity both during embryonic development and in different cell populations of the adult system (2.). I uncovered a potential role for higher baseline IFN signaling in mediating protection against infections and pathogen invasion in hematopoietic cells during development. Furthermore, in the adult my data indicate that T cells with different levels of baseline IFN signaling display different activation efficiencies and expression of immune checkpoint molecules following in vitro stimulation. Thirdly, I investigated the mechanisms of IFN signaling heterogeneity (3.). Analysis of DNA methylation patterns of cells with different levels of basal IFN signaling revealed possible epigenetic differences both during development as well as in the adult hematopoietic system. Understanding the origin, function, and mechanism of IFN signaling heterogeneity during hematopoietic development and in the adult hematopoietic system will allow targeting of specific aspects of the pathway to improve response to infections, inhibit development of infectious diseases and possible hematological malignancies, improve existing treatments or develop new treatment approaches. In addition to the investigation of IFN signaling heterogeneity in the hematopoietic system, a fourth aim of my PhD thesis concentrated on the role of the extracellular matrix (ECM) in the stress-induced activation of HSCs (4.). Previous studies from our group (Uckelmann et al., 2016) could show that the ECM component Matrilin-4 (Matn4) plays an indispensable direct role in the activation of HSCs upon inflammatory stress. I investigated several other ECM components, but only found minor differences in the hematopoietic compartment of mice lacking these components during homeostasis and under inflammatory stress. However, the ECM is a complex and dynamic network of constantly interacting components and novel approaches will be necessary to understand the two-way communication between HSCs and the ECM under inflammatory stress.

Translation of abstract (German)

Entzündungen und Infektionen haben einen großen Einfluss auf einen Organismus. Um das hämatopoetische System vor Erschöpfung während eines Angriffs von Pathogenen zu schützen, konnte Heterogenität in metabolischer Aktivität, Genexpressionsmustern, Differenzierungskapazität und Reaktivität auf Zytokine wie Interferon (IFN) gezeigt werden. Wie diese Diversität im System gebildet wird, bleibt jedoch schlecht verstanden. In dieser These habe ich drei Aspekte der IFN Signalheterogenität im hämatopoetischen System untersucht. Zuerst habe ich den Ursprung der IFN Signalheterogenität während der hämatopoetischen Entwicklung erforscht (1.). Dabei konnte ich zeigen, dass Unterschiede in der basalen IFN Signalisierung bereits zum Start der definitiven Hämatopoese am embryonalen Entwicklungstag (E) 10.5 vorhanden sind. Außerdem konnte ich die Plazenta als embryonale Nische identifizieren, die den hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) stabil eine hohe IFN Signalisierung übermittelt. An zweiter Stelle habe ich die Funktion der IFN Signalheterogenität sowohl währen der embryonalen Entwicklung als auch in verschiedenen Zellpopulationen des erwachsenen Systems untersucht (2.). Hier konnte ich eine potentielle Rolle der IFN Signalheterogenität beim Schutz vor Infektionen und vom Eindringen von Pathogenen in hämatopoetische Zellen während der Entwicklung aufdecken. Zusätzlich zeigen meine Daten, dass T Zellen mit unterschiedlichen Leveln an basaler IFN Signalisierung nach in vitro Stimulierung verschieden effizient aktiviert werden und Immuncheckpoint Moleküle exprimieren. An dritter Stelle habe ich die Mechanismen der IFN Signalheterogenität untersucht (3.). Die Analyse von DNA Methylierungsmustern in Zellen mit verschiedenen Leveln an IFN Signalisierung zeigte mögliche epigenetische Unterschiede sowohl während der Entwicklung als auch im erwachsenen hämatopoetischen System. Das Verständnis des Ursprungs, der Funktion und der Mechanismen von IFN Signalheterogenität während der hämatopoetischen Entwicklung und im erwachsenen hämatopoetischen System wird es erlauben, spezifische Aspekte dieses Signalweges gezielt zu manipulieren, um die Antwort auf Infektionen zu verbessern, die Entwicklung von Infektionskrankheiten und möglicher hämatologischer Krankheiten zu hemmen, bestehende Behandlungen zu verbessern und neue Behandlungsansätze zu entwickeln. Zusätzlich zu der Untersuchung der IFN Signalheterogenität im hämatopoetischen System, habe ich mich als viertes Ziel meiner Dissertation auf die Rolle der extrazellulären Matrix (EZM) während der stressinduzierten Aktivierung von HSZ konzentriert (4.). Frühere Studien unserer Gruppe (Uckelmann et al., 2016) konnten zeigen, dass die EZM Komponente Matrilin-4 (Matn4) eine unverzichtbare und direkte Rolle in der Aktivierung von HSZ nach Entzündungsstress spielt. Ich habe in meiner These mehrere andere EZM Komponenten untersucht, habe jedoch nur minimale Unterschiede im hämatopoetischen System von Mäusen, denen diese EZM Komponenten fehlen, während Homöostase und Entzündungsstress gefunden. Die EZM ist ein komplexes und dynamisches Netzwerk aus andauernd miteinander interagierenden Komponenten und neue Ansätze sind notwendig, um die duale Kommunikation zwischen HSZ und EZM unter Entzündungsstress zu verstehen.

Document type: Dissertation
Supervisor: Trumpp, Prof. Dr. Andreas
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 2 October 2020
Date Deposited: 22 Oct 2020 12:57
Date: 2020
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
DDC-classification: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
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