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Inhibition der Interaktion von humanpathogenen Papillomaviren (HPV) und Zellen : Untersuchung von HPV11-kapsidspezifischen Peptiden

Glastetter, Esther

English Title: Inhibition of the interaction between human papillomaviruses (HPV) and cells : investigation of HPV11-capsidspecific peptides

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Abstract

Ziel war die Identifizierung von Peptiden, die eine Bindung von HPV11-Virionen an Wirtzellen verhindern. Solche Peptide können im Gegensatz zu Antikörpern als Strukturvorlage für die Entwicklung eines kostengünstigen Therapeutikums dienen. Im Rahmen des Projekts wurde unter anderem eine zyklische, vom Bakteriophagen M13 präsentierte Peptidbibliothek auf Sequenzen selektioniert, die spezifisch mit HPV11 virus-ähnlichen Partikeln interagieren. Achtzehn verschiedene HPV11-spezifische Peptidsequenzen wurden identifiziert und zunächst im Kontext der rekombinanten Phagen genauer charakterisiert. Einige Phagenklone kreuzreagierten mit VLPs anderer Papillomavirus-Typen. Die meisten HPV11-spezifischen Peptidsequenzen reagierten mit dem nahe verwandten HPV-Typ 6b. Eine der Peptidsequenzen (PD11) vermittelt die Bindung an die Typen HPV16, HPV18 und BPV1, aber nicht an HPV6b. Es ist möglich, dass ein konserviertes Rezeptor-Erkennungsmotiv auf Papillomavirus-Kapsiden existiert, da Virionen verschiedener PV-Typen um zellpräsentierte Rezeptoren konkurrieren. Sofern also ein solches konserviertes Motiv existiert, bindet dort keine der identifizierten Peptidsequenzen direkt. Von achtzehn rekombinanten Phagenklonen mit unterschiedlicher Peptidsequenz konnten acht die Bindung von HPV11-VLPs an CV1-Zellen inhibieren. Dabei waren vor allem solche Phagenklone inhibitorisch aktiv, die eine vergleichsweise hohe Affinität zu HPV11-VLPs aufwiesen. Anschließend wurden die synthetischen Peptide untersucht. Keine der im Phagenkontext aktiven Peptidsequenzen hatte hierbei einen inhibitorischen Einfluss auf die Bindung von HPV11-VLPs an Zellen. Ein schwacher aber signifikanter Rückgang der Bindung von HPV11-VLPs wurde nur mit dem Peptid PD6 erzielt. Für die Entwicklung eines inhibitorischen Therapeutikums ist eine Optimierung dieser Peptidsequenz erforderlich, da die Bindung von HPV11-VLPs an Zellen bisher nur um 23 reduziert wird.

Translation of abstract (English)

The aim of this thesis was the identification of peptides able to inhibit the interaction of HPV11-virions with their host cells. Compared to antibodies, such peptides represent low-cost lead substances for the development of a therapeutic. A bacteriophage M13-displayed peptide library was used for selection of peptides, which are able to interact specifically with virus-like particles of HPV11. Eighteen different HPV11-specific peptides were identified and first analysed in the context of the recombinant phage clones. Several clones were able to cross-react with other HPV-types, in most instances with the close HPV11-relative type 6b. One clone interacts with HPV16, 18 and BPV1 but not with HPV6b. Since different papillomavirus types probably present a common receptor-recognition motif, this result indicates that most likely none of the identified HPV11-specific peptides binds directly to the receptor-recognition motif. From 18 recombinant phage clones each presenting an individual peptide, eight were shown to inhibit the interaction of HPV11-VLPs with CV1 cells in a solid phase cell binding assay. Finally, the chemically synthesized peptides were investigated for their ability to inhibit the interaction between HPV11-VLPs and cells. None of the sequences, which proved to be active within the context of the corresponding bacteriophages, showed a significant inhibitory activity upon VLP-cell binding. In contrast, the synthetic peptide PD6 was able to reduce VLP interaction with cells although the corresponding bacteriophage was negative. Since the achieved inhibition is only 23, this activity has to be improved regarding the development of an inhibitory drug, possibly by modification of the size and/or sequence composition.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Gissmann, Prof. Dr. Lutz
Date of thesis defense: 17 April 2002
Date Deposited: 30 Aug 2002 00:00
Date: 2002
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Rezeptor, Inhibition, Therapie, Phagen-Display-Bibliothek
Uncontrolled Keywords: Humanes Papillomavirus Typ 11 (HPV11) , kapsidspezifische Peptide , Virus-Wirtzell-Interaktionphage-displayed peptide library , recurrent papillomatosis , HPV11 , virus-hostcell-interaction , inhibition
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