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Abstract

Angeborene Störungen der Glykosylierung (CDG) sind eine heterogene Familie von Krankheiten, die eine fehlerhafte co- und posttranslationale Anheftung von Zuckerstrukturen auf Proteine und Lipide verursachen. Therapiemöglichkeiten im CDG-Feld sind rar und zumeist auf diätetische Behandlungen beschränkt. Erfolge ließen sich dabei z.B. mit Mannose (MPI-CDG), Fucose (SLC35C1-CDG) oder Galactose (PGM1-CDG, SLC35A2-CDG) bei einzelnen Patienten erzielen. Die hier vorgestellte Patientin zeigte einige CDG-typische Charakteristika, die u.a. grobe Gesichtszüge, eine Abneigung gegen das Füttern, rezidivierendes Erbrechen bei Sondenernährung und ein stockendes Wachstum beinhalteten. Zudem wies sie globale Entwicklungsverzögerungen mit einhergehender signifikant beeinträchtigter Sprachentwicklung auf. Eine Exomsequenzierung zeigte biallelische Varianten in GFUS, das für die GDP-L-Fucosesynthase kodiert. GFUS katalysiert die Umwandlung von GDP-D-Mannose zu GDP-L-Fucose. GDP-L-Fucose ist für die Fucosylierung von N-Glykanen sowie für die O-Fucosylierung von Glykoproteinen erforderlich. Die stark reduzierte GFUS-Aktivität führte zu einer allgemeinen Hypofucosylierung von Proteinen im Serum und in Fibroblasten der Patientin. Mittels biochemischer Methoden wie N-Glykananalysen, Lektinblots, Western Blots, Immunfluoreszenzstudien, Metabolitmessungen, in silico Analysen sowie einer detaillierten genetischen Beschreibung der Mutation wurde der neue Defekt charakterisiert. Basierend auf den ermutigenden Ergebnissen aus der Zellkultur wurde in Zusammenarbeit mit der Kinderklinik in Salzburg eine orale Supplementation der Patientin mit L-Fucose eingeleitet, die innerhalb von vier Wochen zu einer Normalisierung der Fucosylierung von Glykoproteinen im Patientenserum führte. In der anschließenden Beobachtungszeit von 19 Monaten zeigte sich eine moderate Verbesserung der anthropometrischen Daten. Anhand des Kaufmann-ABCs konnte hingegen eine deutliche Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten detektiert werden, so dass die Patientin den Sprachgebrauch erlernt hat. GFUS-CDG stellt einen neuen Glykosylierungsdefekt im Bereich der Proteinfucosylierung dar, für den eine orale L-Fucose-Supplementierung einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz darstellt.

Translation of abstract (English)

Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a heterogeneous family of diseases involving the co- and post-translational modification of proteins or the incorrect attachment of sugar structures to lipids. Therapeutic options in the CDG field are rare and mostly limited to dietary treatments. Successes could be achieved with e.g., mannose (MPI-CDG), fucose (SLC35C1-CDG) or galactose (among others PGM1-CDG, SLC35A2-CDG) in individual patients. The patient presented here showed some CDG-typical characteristics, which included coarse facial features, aversion to feeding, recurrent vomiting on tube feeding, and stunted growth. She also exhibited global developmental delays with associated significantly impaired language development. Exome sequencing revealed biallelic variants in GFUS, which encodes GDP-L-fucose synthase. GFUS catalyzes the conversion of GDP-D-mannose to GDP-L-fucose. GDP-L-fucose is required for fucosylation of N-glycans as well as for O-fucosylation of glycoproteins. The severely reduced GFUS activity resulted in a general hypofucosylation of proteins in the patient's serum and fibroblasts. Biochemical methods such as N-glycan analyses, lectin blots, Western blots, immunofluorescence studies, metabolite measurements, in silico analyses, and a detailed genetic description of the mutation were used to characterize the new defect. Based on the encouraging results from cell culture, an oral supplementation of the patient with L-fucose was initiated in collaboration with the Children's Hospital in Salzburg, which resulted in a normalization of fucosylation of glycoproteins in the patient's serum within four weeks. The subsequent observation period of 19 months showed a moderate improvement in anthropometric data. However, using the Kaufmann ABC, a significant improvement in cognitive abilities was detected, such that the patient learned the use of language. GFUS-CDG represents a novel glycosylation defect in protein fucosylation for which oral L-fucose supplementation is a promising therapeutic approach.