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Abstract

Radiomarkierte Fluoreszenzfarbstoffe erfahren aktuell eine stetig wachsende Nachfrage als Medikamente für die multimodale Bildgebung (z.B. PET/OI oder SPECT/OI) und Behandlung von Krebs. Sie versprechen somit ein hohes Potential für klinische Anwendungen. Die radiomarkierten Farbstoffe können zur präoperativen Planung (Prestaging) durch Zuhilfenahme der PET/SPECT-Bildgebung zur präzisen Differenzierung zwischen gesundem Gewebe und Tumorgewebe eingesetzt werden. Die anschließende Fluoreszenz-gestützte intraoperative Chirurgie ist eine äußerst effiziente Methode zur akkuraten R0-Tumorentfernung. In der vorliegenden Arbeit wurden neuartige Nahinfrarot(NIR) absorbierende und emittierende Farbstoffe hergestellt, welche für die bimodale PET/SPECT- und optische Bildgebung geeignet sind. Bisher wurden in der Literatur noch nicht über radiomarkierte Si-Rhodamine berichtet. Die nicht-radioaktiven Farbstoffe, welche zur Familie der Si-Rhodamine gehören, wurden über mehrere organische Syntheseschritte erhalten und anschließend vollständig charakterisiert. Außerdem wurden die photophysikalischen Eigenschaften der Si-Rhodamine in wässriger Lösung mit klinisch zugelassenen Farbstoffen (z.B. Indocyaningrün oder Protoporphyrin IX) verglichen, um die erforderlichen Voraussetzungen für die Fluoreszenz-gestützte Chirurgie zu gewährleisten. Dabei zeigen die nicht-radioaktiven Fluoreszenzfarbstoffe im wässrigen Medium Quantenausbeuten bis zu 10% und hohe Photostabilitäten nach Bestrahlung mit NIR-Licht. In radiochemischen Experimenten wurden die Si-Rhodamine mit den am häufigsten genutzten klinischen Radionukliden Technetium-99m und Iod-123 für die SPECT-Bildgebung und mit Fluor-18 als Positronenemitter für die PET-Bildgebung markiert. So zeigte die Radiomarkierung des Si-Rhodamin-Grundgerüsts mit Technetium-99m eine radiochemische Ausbeute von 59% mit einem Verteilungskoeffizienten von log DpH=7.4=1.11 des isolierten Komplexes 78. Die ausgezeichnete in vitro Stabilität des nicht-radioaktiven Rhenium-Komplexes 77 und des Technetium-Komplexes 78 in Dekomplexierungsexperimenten mit L-Histidin in phosphatgepufferter Salzlösung oder humanem Serum zeigen vielversprechende Resultate der Metallkomplexe für in vivo Experimente. Nach ausführlicher Optimierung der Radiomarkierungsexperimente am Si-Rhodamin mit Fluor-18 wurden radiochemische Ausbeuten von bis zu 54% erhalten. Zusätzlich zeigen die radiofluorierten Si-Rhodamine nach zwei Stunden Stabilitäten über 74% in humanem Serum. Außerdem weisen die kationischen und lipophilen nicht-radioaktiven Si-Rhodamine eine beachtliche Aufnahme in Mitochondrien von PC3-Zellen auf, sodass diese Farbstoffe als Perfusionsmarker für die PET- und optische Bildgebung geeignet wären. Ein wesentlicher Vorteil ist, dass der für die Radiofluorierung genutzte Vorläufer auch für die Radioiodierung mit Iod-123 genutzt werden kann. Somit konnte das radioiodierte Si-Rhodamin mit einer radiochemischen Ausbeute von 54% hergestellt werden und zeigt zudem den höchsten Wert der molaren Aktivität von 7.64 TBq/µmol für NIR-Farbstoffe. Des Weiteren wurde ein für die SPECT-Bildgebung kompatibles Si-Rhodamin exemplarisch an bekannte Tumorvektoren wie z.B. das PSMA-1007-Bindungsmotiv geknüpft. Anschließend wurde in vitro die Affinität des nicht-radioaktiven PSMA-1007-funktionalisierten Si-Rhodamins zu LNCaP-Tumorzellen untersucht. Zusätzlich wurde in vivo die Bioverteilung des Konjugats in Nacktmäusen mit Prostatatumor-Xenograft evaluiert. Die neuentwickelten Si-Rhodamine stellen eine neue Klasse radiomarkierter Fluoreszenzfarbstoffe dar, die vielversprechende Eigenschaften für die multimodale Bildgebung zeigen.