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Characterization of estrogen receptor alpha in mouse osteoblasts

Manu, Dominique

German Title: Charakterisierung des Östrogen Rezeptor Alpha in Osteoblasten der Maus

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Abstract

Although they are mostly involved in coordinating the reproductive function estrogens also affect the physiology of non-reproductive tissues such as bone. As a result they impact on the function of the two cell types operating bone homeostasis, osteoblasts and osteoclasts. Estrogens effects are entirely mediated by two nuclear receptors, Estrogen Receptor (ER) alpha and ER beta. ERs are ligand induced transcription factors, which upon estrogen binding activate the transcription target genes, thereby affecting cell fate. Osteoblasts express ER alpha and are believed to be the direct target of estrogens, mediating most of the effects estrogens have on bone. We therefore sought to characterize ER alpha in osteoblasts. Using mouse primary osteoblasts and mesenchymal cell lines we found that ER alpha is expressed in osteoblasts and that it can mediate transcriptional activation. The expression level of ER alpha is however very low as compared to reproductive tissues. Surprisingly, ER alpha in oteoblasts has a high residual transcriptional activity. This basal activity rather than being genuinely ligand-independent was found to depend on residual estrogens found in the growth medium. ER alpha expression increases during differentiation of mouse osteoblasts. This was thought to reflect the specificity of ER alpha expression in osteoblasts. However we also show that ER alpha expression is not specific to osteoblasts as differentiation of a mesenchymal cell line into myoblasts also increases the levels of ER alpha expression. Finally, Estrogens signalling was found not to influence osteoblast differentiation. Although they confirm the presence of a functional ER in osteoblasts, these results challenge the view that osteoblasts can act as direct mediators of estrogen actions on bone.

Translation of abstract (German)

Östrogene sind für die Koordinierung der reproduktiven Organe verantwortlich. Zusätzlich beeinflussen sie nichtreproduktive Organe wie Knochen durch die Regulierung von Osteoblasten und Osteoklasten, die die Knochenhomöostasis kontrollieren. Östrogene können zwei nukleäre Rezeptoren aktivieren, Östrogen Rezeptor (ER) alpha und ER beta. Nach Östrogenbindung aktivieren ERs direkt die Transkription von Zielgenen, welche das Zellschicksal bestimmen. Osteoblasten exprimieren ER alpha und wurden als direktes Target und Haupteffektor von Östrogen vorgeschlagen. Um die Osteoblastenregulation besser verstehen zu können, wurden in dieser Studie die Funktion von ER alpha in primär kultivierten Mausosteoblasten und mesenchymalen Zellinien charakterisiert. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass ER alpha in Osteoblasten exprimiert wird und dass transkriptionelle Aktivierung durch ER alpha stattfinden kann. Allerdings waren die Expressionslevels sehr viel niedriger als in reproduktiven Geweben. Zu unserer Überraschung hatte ER alpha in Osteoblasten eine hohe transkriptionelle Aktivität, was allerdings von niedrigen Konzentrationen von Östrogen im Wachstumsmedium abhing. ER alpha Expression erhöht sich wärend der Zelldifferenzierung. In früheren Studien wurde vermutet, dass dies die Spezifität von ER alpha Expression in Osteoblasten widerspiegelt. Unsere Ergebnisse zeigen allerdings, dass ER alpha Expression auch in anderen Zelltypen wärend der Differenzierung induziert wird. Ausserdem konnte kein Einfluss von Östrogen auf die Osteoblastendifferenzierung festgestellt werden. Zusammengefasst bestätigt diese Studie, dass funktionelle ER in Osteoblasten exprimiert werden. Allerdings stellen unsere Ergebnisse die Hypothese in Frage, dass Osteoblasten als direkte Mediatoren für Östrogen in der Regulation der Knochenhomöostasis agieren.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Gannon, Prof Frank
Date of thesis defense: 3 December 2004
Date Deposited: 16 Dec 2004 10:44
Date: 2004
Faculties / Institutes: Service facilities > European Molecular Biology Laboratory (EMBL)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Östrogenrezeptor, Knochenbildung, Hormon, Steroidhormonrezeptor
Uncontrolled Keywords: Osteoblasten
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