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Synthese saccharidhaltiger Substanzbibliotheken zur Darstellung neuartiger, wasserlöslicher Therapeutika

Wolf, Sonja

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PDF, German
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Abstract

Es wurde eine saccharidhaltige Substanzbibliothek von 37 Verbindungen hergestellt und deren Wirkung auf Krebszellen mit unterschiedlichem p53 Status untersucht. Bekannt ist, dass niedermolekulare Moleküle in der Lage sind an mutiertes p53 zu binden und dessen Funktion wiederherzustellen [ Bykov et al., 2002a; Foster et al., 1999]. Des weiteren ist bekannt, dass durch die erhöhte biologische Aktivität in Tumorzellen glycosilierte Tumortherapeutika eine selektive Anreicherung der Cytostatika in Tumorzellen ermöglichen [Veyl et al., 1998; Brock et al., 2000]. Ziel der Arbeit war es durch den Einsatz von Parallelsynthese eine saccharidhaltige Substanzbibliothek herzustellen. Die Wirkung dieser Substanzen auf verschiedene Tumorzelllinien mit unterschiedlichem p53 Status sollte untersucht werden. Idealerweise sollten Subtanzen identifiziert werden, die Apoptose in Zelllinien mit mutiertem p53 einleiten. Alle Substanzen der Bibliothek wurden mittels der Diels-Alder Reaktion hergestellt. Als Diene wurden verschiedene, glycolisierte Furane synthetisiert und eingesetzt. Die Dienophile wurden ausgehend vom Maleinimid als Grundsubstanz hergestellt. Durch Kombination dieser Edukte wurde eine Substanzbibliothek dargestellt, die in einem Cytotoxizitätassay an Tumorzelllinien mit unterschiedlichen p53 Status getestet wurden. Dabei wurde gefunden, dass die Diels-Alder Addukte selbst nur wenig zytotoxisch sind. Es zeigte sich jedoch, dass die Maleinimide, abhängig von ihrer N-Substitution, Zytotoxizität zeigen und im Falle von N-(4-(Bis-(2-chloro-ethyl)-amino)-phenyl)-maleinimid (63) bei Saos-2 Zellen auch Apoptose einleiten können. Dieses Ergebnis ist unerwartet, da Maleinimide normalerweise (z.B. MIRA1 [Bykov et al. 2002-b]) die spezifische DNA Bindung von p53 wiederherstellen können. Da die Saos-2 Zelllinie kein p53 expremiert, kann die Apoptoseaktivität von (63) nicht auf die Regulation von mutiertem p53 zurückgeführt werden. Vermutet wird daher, dass die Zytotoxizität der Maleinimide durch einen anderen Wirkmechanismus bedingt ist. Spekuliert werden kann, dass die Apoptoseaktivität der Verbindung (63) über die N-lost Funktionalität, die eine Interkalation der Verbindung in DNA bewirken kann, eingeleitet wird.

Translation of abstract (English)

A saccharide based library containing 37 new substances was synthesized. The bioactivity of those compounds was tested on three tumour cell lines with different p53 status. It is known that small, low molecular weight compounds can bind to p53, which is mutated, and restore its functionality [Bykov et al., 2002a, Foster et al., 1999] It is also known that tumour cells selectively accumulate glycosilated antitumour agents, due to their higher biological activity [Veyl et al., 1998, Brock et al., 2000]. The purpose of this project was to generate a saccharide based library by employing the principle of parallel synthesis. The bioactivity of those compounds was assed on tumour cell lines with different p53 status. In an ideal case substances that initiate apoptosis in cell lines with mutated p53, should have been identified. All compounds of the library were obtained via the Diels-Alder reaction. Various glycosilated furans were used as diens. The dienophiles were synthesized using maleinimide as starting material. By combining the various diens with the dienophiles the library was generated. The products were tested on three cell lines with different p53 status. The Diels-Alder products did not show any significant cyto-toxicity. It was found though that the maleinimdes, depending upon their N-substitution, were cyto-toxic, and in the case of N-(4-(Bis-(2-chloro-ethyl)-amino)-phenyl)-maleinimide (63) did initiate apoptosis in Saos-2 cells. This result was unexpected since maleinimdes (i.e. MIRA 1 [Bykov et al, 2002b]) can restore the specific DNA-binding properties of p53. Since Saos-2 cells do not express any p53, the induction of apoptosis by (63) can not be attributed to the regulation of mutated p53. It is assumed that the cyto-toxicity of the maleinimides is based on a different mode of action. It can be speculated that the induction of apoptosis by (63) is triggered by the N-lost functionality. The N-lost function can intercalate into DNA and induce Apoptosis over this mode of action, or interact with another target in the cell.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Wießler, Prof. Dr. Manfred
Date of thesis defense: 16 February 2006
Date Deposited: 27 Feb 2006 08:59
Date: 2006
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Protein p53, Diels-Alder-Reaktion, Kombinatorische Synthese, Apoptosis, Maleinimidderivate, Furanderivate, Cytotoxizität
Uncontrolled Keywords: saccharidhaltig
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