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Charakterisierung von Taps, einer neuen Aspartylprotease in der Differenzierung und Homöostase komplexer Epithelien

Rhiemeier, Verena Margrit

English Title: Characterization of Taps, a novel aspartic proteinase in the differentiation and homeostasis of complex epithelia

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PDF, German
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Abstract

Die Homöostase der Epidermis basiert auf einem exakt kontrollierten Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten und ist charakterisiert durch die spezifische Expression bestimmter Keratine, Zelladhäsionsmoleküle und Proteasen. Ziel der biomedizinischen Forschung ist die Identifizierung von Proteinen, die typisch für pathologische Veränderungen der Haut sind und als Biomarker in der Diagnostik oder Therapie eingesetzt werden können. In einem experimentellen Ansatz zur Identifizierung von Genen, deren Expression in der Rückenhaut der Maus durch den Tumorpromotor TPA und somit in entzündlicher und hyperplastischer Haut stark induziert wird, wurde eine neue Aspartylprotease (Taps = TPA-inducible aspartic proteinase-like gene in skin) entdeckt. In einer detaillierten Analyse von Mausgeweben konnte nachgewiesen werden, dass Taps ausschließlich in Epithelzellen exprimiert wird und dass die Expression mit der terminalen Differenzierung von mehrschichtigen Epithelien und Drüsenzellen korreliert. Die Regulation der Taps-Expression ist komplex und erfolgt auf der Ebene der TPA-induzierten Transkription über die AP-1-Untereinheiten c-Fos und JunB, der Proteinsynthese durch alternative Translationsstartstellen und posttranslational durch Autoproteolyse. Die Epidermis von Taps-überexprimierenden, transgenen Mäusen entwickelt nach chronischer TPA-Behandlung der Rückenhaut ein deutlich verdicktes Stratum granulosum. Dieser Hypergranulose-Phänotyp ist zellautonom für Keratinozyten und wird möglicherweise durch den Einfluss von Taps auf Zelladhäsionsproteine, wie z.B. E-cadherin, vermittelt. Die Analyse von murinen und humanen Hauttumoren sowie nicht-neoplastischen, hyperkeratotischen Hautläsionen macht deutlich, dass die Expression von Taps mit aberranter Differenzierung jedoch nicht mit neoplastischer Transformation assoziiert ist. Vielmehr zeichnen sich maligne Hauttumore durch die Abwesenheit von Taps-exprimierenden Zellen aus. Somit stellt Taps einen neuen potentiellen Biomarker für die klinische Differentialdiagnose pathologischer Veränderungen der Haut dar.

Translation of abstract (English)

The homeostasis of the epidermis is based on the tightly controlled balance between proliferation and differentiation of keratinocytes and is characterized by the specific expression pattern of certain keratins, adhesion molecules and proteases. A major aim of today's biomedical research is the identification of proteins typical for pathological changes in the skin that might be used for diagnostic or therapeutic purposes. A novel aspartic proteinase (Taps = TPA-inducible aspartic proteinase-like gene in skin) has been discovered in an experimental approach to identify genes, the expression of which is strongly induced in inflamed and hyperplastic back skin of mice upon treatment with the tumor promoter TPA. In a detailed analysis of murine tissues, the expression of Taps was found to be confined to epithelial cells and to correlate with terminal differentiation of stratified epithelia and glandular cells. The regulation of Taps expression is complex and occurs on the level of TPA-induced transcription by the AP-1 family members c-Fos and JunB, on the level of protein synthesis by use of alternative translation initiation sites and posttranslationally through autoproteolysis. After chronic TPA treatment the epidermis of Taps-overexpressing, transgenic mice develops a markedly thickened stratum granulosum. This hypergranulotic phenotype is cell autonomous for keratinocytes and might be based on the influence of Taps on cell adhesion molecules like E-cadherin. The analysis of murine and human skin tumors as well as non-neoplastic, hyperkeratotic skin lesions reveals that the expression of Taps is associated with aberrant differentiation rather than neoplastic transformation. Moreover, malignant skin tumors are characterized by the absence of Taps-expressing cells. Hence, Taps represents a novel potential marker for the differential diagnosis of pathological alterations in the skin.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Rhiemeier, Verena Margrit
Date of thesis defense: 15. November 2006
Date Deposited: 22. Nov 2006 10:39
Date: 2006
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Epidermis, Carcinogenese, Homöostase, Differenzierung
Uncontrolled Keywords: Aspartylproteaseepidermis , carcinogenesis , homeostasis , aspartic proteinase , differentiation
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