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Regulation of neuronal differentiation by activity-induced calcium influx in striatal neural precursors

Gakhar, Nidhi

German Title: Regulierung der neuronalen Differenzierung durch aktivitätsinduzierten Kalziumeinfluß in striatale neuronale Vorläufer

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Abstract

Neuronal activity induces Ca2+ influx that regulates neurogenesis and distinct aspects of neuronal differentiation in the embryonic and adult brain. This thesis focusses on the regulation of neuronal differentiation in striatal neural precursors (NPCs) by activity induced Ca2+ influx. Neurons arising from differentiating striatal NPCs show spontaneous Ca2+ transients, which are L type VGCC dependent. Neural activity increases the frequency of L type VGCC dependent Ca2+ transients. It also accelerates neuronal differentiation of striatal NPC derived neurons by promoting GABA expression and neurite outgrowth that are essential steps in establishing neuronal identity and enabling neurons to form functional connections. Although excitatory activity activates CREB, its effects on neuronal differentiation are transcription and translation independent. Furthermore, regulation of GABA expression and neurite outgrowth by neural activity involve distinct signaling pathways. Neurite outgrowth is regulated by NMDAR mediated localized Ca2+ influx that activates MAPK/CaMK and release of sAPP. On the other hand, GABA expression is regulated by PKA and PKC that are activated by VGCC induced global rise in Ca2+. Interestingly, a brief Ca2+ influx through VGCCs, induced by a short depolarizing stimuli, is sufficient to trigger an increase in GABA expression, whereas changes in neurite outgrowth require longer exposure to depolarization. Furthermore, neural activity accelerates GABA expression in neurons restricted to GABAergic fate, suggesting that these neurons express GABA synthesizing enzyme, GAD. Thus, it is conceivable that regulation of GABA expression by VGCC induced Ca2+ influx is achieved via phosphorylation/dephosphorylation of GAD by PKA and PKC. Thus, neural activity modulates NPC differentiation by inducing rapid responses that are transcription independent and that may be important in timely functional integration of newly generated neurons in the mammalian brain.

Translation of abstract (German)

Die Regulation von Neurogenese und verschiedener neuraler Differenzierungsvorgänge im embryonalen und adulten Gehirn erfolgt durch den Einstrom von Kalziumionen, welcher durch neuronale Aktivitäten induziert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Regulation der Differenzierung neuraler Vorläuferzellen (neural precursor cells, NPCs) des Striatums durch aktivitätsinduzierten Ca2+ Einstrom. NPCs des Striatums differenzieren zu Neuronen, welche spontane Ca2+ Signale aufzeigen. Diese Signale werden durch spannungsabhängige Kalziumkanäle (voltage gated calcium channels, VGCC) des L Typs vermittelt, wobei die Frequenz der Ca2+ Signale durch neurale Aktivität verstärkt wird. Diese verstärkt auch die neuronale Differenzierung durch Ausbildung von Neuriten und Expression von GABA, welche essentielle Schritte der Etablierung neuronaler Identität darstellen und Nervenzellen befähigen, funktionelle Verbindungen herzustellen. Obwohl durch ekzitatorische Aktivitäten CREB (cAMP response element binding protein) aktiviert wird, ist der Einfluss auf neurale Differenzierung transkriptions und translationsunabhängig. Darüber hinaus sind verschiedene Signaltransduktionskaskaden an der Regulation der Expression von GABA und der Ausbildung von Neuriten durch neurale Aktivität beteiligt. Dabei wird die Neuritenbildung durch NMDA vermittelten Ca2+ Einstrom reguliert, welcher MAPK/CaMK aktiviert und sAPP freisetzt. Die Expression von GABA wird durch PKA und PKC, welche durch einen VGCC induzierten allgemeinen Anstieg der Ca2+ Konzentration aktiviert werden, reguliert. Interessanterweise ist ein durch kurze Depolarisierungsstimuli induzierter Einstrom von Ca2+ durch VGCCs ausreichend, um einen Anstieg der Expressionsrate von GABA hervorzurufen. Im Gegensatz dazu bedürfen Veränderungen des Neuritenwachstums längerer Depolarisationen. Des Weiteren wird durch neurale Aktivitäten die Expression von GABA in GABAergen Neuronen verstärkt, was zu der Vermutung führt, das diese Neuronen das GABA synthetisierende Enzym GAD exprimieren. Daher ist es vorstellbar, dass die Expression von GABA durch VGCC vermittelten Ca2+ Einstrom durch eine Phosphorylierung/Dephosphorylierung von GAD durch PKA und PKC reguliert wird. Die Differenzierung von NPCs wird daher durch neurale Aktivitäten mittels Induktion schneller, transkriptionsunabhängiger Reaktionen gesteuert. Dieser Vorgang ist höchstwahrscheinlich entscheidend für die rechtzeitige Integration neuer Neuronen im Säugetiergehirn.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Ciccolini, Dr. Francesca
Date of thesis defense: 15. December 2006
Date Deposited: 16. Jan 2007 09:31
Date: 2007
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Stammzelle, Calcium
Uncontrolled Keywords: calcium signalling , neuronal differentiation
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