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T-Zell Gedächtnis und Zytokinmilieu bei Kopf-Hals-Tumoren

Ziouta, Yvonne

English Title: T-cell memory and cytokine milieu in head and neck cancer

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PDF, German
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Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Präsenz spontan generierter, tumorreaktiver Gedächtnis T-Zellen bei Kopf-Hals-Tumorpatienten gezeigt. Mit Hilfe autologer dendritischer Zellen, die zuvor mit autologem Tumorlysat beladen worden waren, wurden tumorspezifische, inflammatorische Gedächtnis T-Zellen nachgewiesen. 25% der Patienten wiesen eine spontane Tumorimmunität auf. CD4 T-Zellen waren zu 16% tumorreaktiv, CD8 T-Zellen zu 28%. Die Frequenz tumorspezifischer Gedächtnis T-Zellen war in der CD4 Subpopulation signifikant erhöht. CD8 T-Zellen demonstrierten ein polyvalentes T-Zellrepertoire. Die Mehrheit der Tumorpatienten ohne detektierbares Anti-Tumorgedächtnis waren im fortgeschrittenen Spätstadium (Stadium IV). Umfangreichere Analysen der zellulären Tumorimmunität ergaben, dass diese zu 50% Th2 polarisiert war, während 25% der Patientenlymphozyten Th1 Polarisierung aufwiesen. Tumorspezifische, inflammatorische Gedächtnis T-Zellen wurden im peripheren Blut und tumordrainierenden, nicht metastasierten Lymphknoten in ähnlicher Frequenz detektiert. Tumor-Immunreaktivität war im lymphatischen Organ auffällig öfter nachweisbar: 19% Immunreaktivität der Lymphknoten T-Zellen und 5% der Blutlymphozyten. Im Lymphknoten waren CD4 und CD8 T-Zellantworten gleich vertreten. Im Blut war Tumor-Immunreaktivität tendenziell öfter in der CD8 Subpopulation detektierbar. Lymphatische Gedächtnis T-Zellen waren doppelt so oft Th1 polarisiert als entsprechende Lymphozyten im Blut. Die Th2 Polarisierung war in beiden Zellkompartimenten gleich. In Tumorgeweben und Blutplasmata von Kopf-Hals-Tumorpatienten wurden immunsuppressive und -stimulatorische Zytokine detektiert. Im Vergleich zu gesunden Donoren waren erstere in der Regel erhöht, letztere erniedrigt. Eine signifikant inverse Korrelation bestand zwischen erhöhtem TGF-β1 Vorkommen von Tumorgeweben und IFN-α Nachweis in solchen, sowie Induktion von Th1 Tumor-Immunreaktivität. Kopf-Hals-Tumorpatienten mit 3-Jahres-Rezidivmanifestation zeigten signifikant erhöhte TGF-β1 Konzentrationen im Tumorgewebe. Malignome von Kopf-Hals-Tumorpatienten ohne Th1 Tumorreaktivität wurden tendenziell von mehr naiven T-Zellen im Vergleich zu reaktiven Patienten infiltriert. In Tumore von nicht Th1 tumorreaktiven Patienten wanderten signifikant mehr CD4 T-Zellen ein. Dieser Befund korrelierte signifikant mit einer erhöhten Stadium IV Zuordnung der Patienten und mit einem erhöhten TGF-β1 Nachweis im Tumorgewebe. Erhöhtes Vorkommen von tumorinfiltrierenden CD4 T-Zellen und/oder viel TGF-β1 beeinflussten die Tumorgröße signifikant. In Anwesenheit von Th1 tumorreaktiven Gedächtnis T-Zellen im Blut wurden die Malignome von signifikant mehr CD8 als CD4 T-Zellen infiltriert. Die CD8 T-Zellen konzentrierten sich peritumoral und drangen nicht tiefer ins Tumorinnere ein. Die Tumore wurden bei einer Th1 Tumorreaktivität von Lymphknoten T-Zellen gleichmäßig von CD4 und CD8 T-Zellen infiltriert. Letztere waren sowohl peri- als auch intratumoral nachweisbar. Die hiesigen Analysen liefern einen wichtigen Beitrag zum Verständnis von Tumor-Immuninteraktionen bei Kopf-Hals-Tumorpatienten.

Translation of abstract (English)

The present study documents T-cell mediated antitumor immune in patients with head and neck cancer. Upon restimulation with autologous tumor antigen presenting dendritic cells, tumor-specific, inflammatory memory T-cells were detected. 25% of tumor patients exhibited spontaneous anti-tumor immunity. Patients’ responses consisted of 16% CD4 T-cell-mediated reactivity and 28% CD8 T-cell reactivity. The frequency of anti-tumor memory T cells was significantly higher in the CD4 subpopulation. CD8 T-cells showed a polyvalent T-cell repertoire. The majority of tumor patients with no detectable antitumor immunity were late stage disease patients (stage IV). More complex analyses of cellular tumor immunity showed Th2 polarisation of anti-tumor memory T-cells in 50% of patients in comparison to Th1 polarised responses in 25% of cases. Anti-Tumor, inflammatory memory T-lymphocytes were detectable in the peripheral blood and in tumor-draining, non-metastasised lymph nodes with similar frequencies. The reactivity of the memory cell pool was noticeably higher in lymph node cells (19%) compared to blood cells (5%). While CD4 and CD8 T-cells were equally included in lymph node T-cell responses, blood immune reactivity tended to be more frequently CD8 T-cell mediated. Th2 polarisation was similar in both compartments. Lymph node cells included twice as much Th1 polarisation compared to blood cells. Both immunosuppressive and -stimulatory cytokines were detectable in tumor tissues and in blood plasma of head and neck cancer patients. The former were generally increased, the later were decreased, in comparison to healthy donors. Elevated levels of TGF-β1 in tumor tissue correlated inversely with the IFN-α content of tumors and with Th1 tumor immune reactivity. Patients with relapse during the first three years of tumor disease revealed significantly higher levels of TGF-β1 in their tumors. Tumor tissues of Th1 non-responding head and neck cancer patients were often infiltrated by naïve T-cells and CD4 T-cells were significantly more frequent in those patients compared to responders. This finding correlated significantly with late stage disease and higher TGF-β1 levels in tumor tissues. Tumor size was significantly influenced by high numbers of tumor infiltrating CD4 T-cells with or without elevated TGF-β1 concentration. Patients with Th1 tumor-reactive memory T-cells in the blood had tumor tissues mainly infiltrated with CD8 T-cells. The cells were mainly located peritumorally. Tumor tissues of patients with lymph node tumor-reactive T-cells were equally infiltrated by CD4 and CD8 T-lymphocytes. These cells were uniformly localised in the tumor tissue. These data provide important information for understanding tumor-immune interactions in head and neck cancer patients.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Schirrmacher, Prof. Dr. Volker
Date of thesis defense: 15 December 2006
Date Deposited: 01 Feb 2007 08:18
Date: 2006
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: T-Lymphozyt, Gedächtniszelle, Cytokine, Transforming Growth Factor beta 1, Hals-Nasen-Ohren-Tumor, Lymphknoten
Uncontrolled Keywords: Zytokinmilieumemory t cell
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