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Epithelial and cellular innate immune responses of Anopheline mosquitoes to Plasmodium parasites

Pinto, Sofia B.

German Title: Epithelialen und Zellularen Angeboren Immunantworten von Anopheline Mucken zu Plasmodium Parasiten

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Abstract

Anopheles gambiae is the most prominent vector of human malaria in Africa. The causative agents of this disastrous disease are unicellular eukaryotic parasites of the genus Plasmodium which are transmitted to humans by infected female mosquitoes when they take a blood meal. During its development in the mosquito, Plasmodium undergoes massive losses suggesting that mosquitoes are able to mount an immune response that limits parasite infection. However, the molecular mechanisms underlying parasite invasion, immune evasion, its recognition and killing via the vector are not well understood. We have functionally analysed the orthologous SRPN6 genes from Anopheles stephensi and Anopheles gambiae and showed that they are specifically expressed in midgut cells invaded by Plasmodium ookinetes. Phenotypic analysis via RNAi knock down indicates that AsSRPN6 is involved in the parasite killing process, whereas AgSRPN6 acts on parasite clearance, by promoting parasite lysis. Furthermore, SRPN6 is also a parasite induced salivary gland epithelial marker located at the basal side of epithelial cells in proximity to invading sporozoites. Knockdown of SRPN6 had no effect on oocyst rupture but significantly increased the number of sporozoites present in salivary glands. Midgut invasion is vital for the parasite life cycle progression. We show that Δpplp5 ookinetes cannot invade midgut epithelial cells and are retained attached to the midgut, possibly, due to the fact that, these mutant parasites can not form pores in the plasma membrane. Haemocytes secrete immune factors such as opsonins, proteases and their negative regulators as well as antimicrobial peptides, all crucial for immune responses. We report the first genome wide molecular characterisation of Anopheles gambiae circulating haemocytes, presenting a list of 1587 genes we strongly suggest are expressed by these cells.

Translation of abstract (German)

Anopheles gambiae ist der wichtigste Überträger menschlicher Malaria in Afrika. Die Erreger dieser Krankheit sind einzellige eukaryotische Parasiten des Genus Plasmodium. Parasiten werden auf den Menschen übertragen, wenn infizierte weibliche Mücken eine Blutmahlzeit nehmen. Plasmodium Parasiten durchlaufen mehrere Lebensstadien in der Mücke, die erhebliche Verluste erleiden. Diese Verluste verdeutlichen, dass die Anopheles Mücken durchaus im Stande sind, Immunreaktionen gegen den Parasiten zu bilden, die deren Infektivität beschränkt. Die molekularen Mechanismen, die dieser Immunantwort sowie die der Parasiteninvasion und Immunevasion unterliegen, sind jedoch weitgehend ungeklärt. Diese Dissertation beschreibt die funktionelle Analyse der orthologen serpin (SRPN)-6 Gene von An. gambiae und einer nahe verwandten Species, An. stephensi. SRPN6 wird spezifisch in denjenigen epithelialen Zellen des Mitteldarms exprimiert, die vom Plasmodium Ookineten-Stadium invadiert werden. Phänotypische Analyse von funktionellen Knockdowns, erzielt mittels RNA-Interferenz, zeigt, dass AsSRPN6 an der Abtötung von Plasmodium Parasiten im Mitteldarm der Mücke maßgeblich beteiligt ist. AgSRPN6 hingegen, beeinflusst die spätere Lyse abgetöteter Parasiten. AgSRPN6 wirkt zusätzlich als Marker für die Parasiteninvasion des Speicheldrüsen-Epitheliums, und ist in diesen Zellen basal nahe der Sporozoiten lokalisiert. Der Knockdown von SRPN6 in der späten Phase der Parasitenentwicklung in der Mücke (13-21 Tage nach Infektion) hatte keinen Einfluss auf das Freisetzen von Sporozoiten aus den Oozysten im Mitteldarm, erhöhte jedoch signifikant die Anzahl dieser Parasiten in the Speicheldrüsen. Die Invasion des Mitteldarm-Epitheliums ist essentiell für die Entwicklung des Parasiten. Ookineten, denen das Gen pplp5 fehlt, können den Mitteldarms von Anopheles Mücken nicht infizieren. Die Ursache ist möglicherweise, dass diese Parasiten nicht fähig sind Poren in die Membranen der epithelialen Zellen zu bilden. Haemozyten sekretieren wichtige Immunefaktoren, wie zum Beispiel Opsonine, Proteasen und deren Inhibitoren, sowie antimikrobielle Peptide. Das letzte Kapitel dieser Dissertation beschreibt die erste vollständige genomische molekulare Charakterisierung der zirkulierenden Haemozyten von An. gambiae. Die Transkripte von 1587 Genen wurden in diesen Zellen detektiert. Das Kapitel beschreibt weiterhin, in welchem Maß die Transkriptome von Haemozyten verschiedener Diptera konserviert sind.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Kafatos, Prof Fotis C
Date of thesis defense: 3 May 2007
Date Deposited: 10 May 2007 15:25
Date: 2007
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Anopheles gambiae, Anopheles stephensi, Malaria, Immunreaktion
Uncontrolled Keywords: molecular biology , haemocyte , midgut invasion
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