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Palladium und Kupfer-katalysierte Domino- und Multikomponentenreaktionen auf Basis der Kupplungs-Isomerisierungs-Reaktion

D'Souza, Daniel M.

English Title: Palladium and Copper-catalyzed Domino- and Multi-Component Reactions Based Upon A Coupling Isomerization Reaction

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PDF, German
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Abstract

Die Kupplungs-Isomerisierungs-Reaktion (KIR), eine schnelle Sonogashira-Alkinylierung von elektronenziehenden Halogeniden und Propargylalkoholen gefolgt von einer basenkatalysierten Carbinol-Allenol-Enon-Isomerisierung, stellt einen milden und effizienten Zugang zu Chalkonen dar. Innerhalb der vorliegenden Arbeit konnten neue Dominoreaktionen entwickelt werden, die methodische Erweiterungen der KIR darstellen. Es ist gelungen die zwingend notwendige Akzeptorfunktionalität in situ mittels einer intramolekularen Carbopalladierungsreaktion zu erzeugen. Terminale Acetylene reagieren mit N-Iodphenylalkinylamiden in einer Carbopalladierungs-Sonogashira-Alkinylierungs-Dominosequenz zu Inylidendihydroindolonen; der Alkinsäureiodphenylester konnte mit 4 Anisylpropargylalkohol in einer Insertions-Kupplungs-Isomerisierungs-Reaktion zum Oxobutenylidenbenzofuranon umgesetzt werden. Entgegen dem Postulat, dass intramolekulare 5-exo-dig-Cyclisierungsreaktionen streng syn-stereospezifisch verlaufen, wurden die Inylidendihydroindolone als E/Z-Doppelbindungsisomere und das Oxobutenylidenbenzofuranon anti-stereoselektiv als Z Isomer erhalten. Neben der Einbindung eines metallorganischen Insertionsereignisses konnte zudem die irreversible Allenol-Enon-Tautomerie durch die Inkorporation von Propargylethern anstelle der entsprechenden Alkohole erfolgreich unterbunden werden. Das bislang elusive, hoch reaktive Allenintermediat kann jetzt in einer kinetisch und thermodynamisch kontrollierten intramolekularen Abfangreaktion adressiert werden. Die Insertions-KI-Diels-Alder-Dominoreaktion der Akzeptoren bzw. mit Propargylallylethern liefert die bislang unbekannte, stark fluoreszierende Substanzklasse der Spirobenzofuranone und Spiroindolone in moderaten bis guten Ausbeuten. DFT- und MP2-Rechnungen der konkurrierenden produktbildenden Schritte  der intramolekularen Diels-Alder-Reaktion vs. der Claisen-Umlagerung des Vinylallenylallyletherintermediats  zeigen sowohl eine kinetische als auch thermodynamische Präferenz der [4+2]-Cycloaddition. Mit der Erkenntnis dieser Molecular-Modeling Studien konnten die elektronische Natur und die sterischen Eigenschaften der Akzeptor- und Alkinkomponente so modifiziert werden, dass nun eine Claisen-Umlagerung als Folgereaktion das Intermediat adressiert. Die Kupplungs-Isomerisierungs-Claisen-Dominoreaktion von elektronenarmen Arylhalogeniden bzw. aromatischen Säurechloriden mit Propargyltritylethern zeigt eine bemerkenswerte Dichotomie im finalen Schritt und resultiert, als Folge selbst kleinster elektronisch diverser Substituenteneffekte, in der Bildung von Tricyclooctenen, Chalkone, 1H-Iso¬chro¬menen und Indanen. Die Sonogashira-Reaktion von terminalen Phenylacetylenen mit N-Iodphenylalkinylamiden bzw. Alkinsäureiodphenylestern liefert in einer Carbopalladierungs-Alkinylierungs-Reaktion die entsprechenden internen vinylogen Alkinoylderivate. Erfolgt die Umsetzung der in situ generierten Alkinoylester bzw. -amide mit primären oder sekundären Aminen im Sinne einer Aza-Michael-Addition, ist ein eleganter Zugang zu vinylogen Enaminocarbonsäureestern und -amiden geschaffen. Unter Verwendung der hier vorgestellten Insertions-Sonogashira-Aminovinylierungs-Dreikomponentenreaktion können im Ein-Topf-Verfahren maßgeschneiderte orangefarben bis rot fluoreszierende Push-Pull-Chromophore und in guten bis exzellenten Ausbeuten erhalten werden.

Translation of abstract (English)

A mild and efficient access to enones is represented by the coupling–isomerisation reaction (CIR) of electron-deficient aryl halides and arylpropargyl alcohols, followed by a base-catalysed carbinol-allenol-enone isomerisation. Within this thesis novel domino reactions representing methodological extension of the CIR have been developed. The in situ installation of the electron-withdrawing functionality required for the isomerisation step by means of a carbopalladation reaction was realised. The reaction of terminal alkynes with alkynoyl ortho-iodo amides by means of a carbopalladation-Sonogashira-alkynylation domino sequence gives rise to inylidene dihydro indolones; the alkynoyl ortho-iodo ester reacts with the 4-anisyl propargyl alcohol to form the oxobutenyliden benzofuranone. In contrast to the postulate intramolecular insertion reactions proceed in a syn stereospecific fashion, the inylidene dihydro indolones were isolated as E/Z-double bond isomeres, oxobutenylidene benzofuranone anti-stereoselectively as the Z isomere. In addition to the installation of an organometallic elementary step, by incorporation of propargyl allyl ethers instead of the corresponding alcohols the irreversible allenol-enone tautomerism was successfully suppressed. Thus, the formally elusive and very reactive allene intermediate now participates in subsequent intramolecular kinetically and thermodynamically favoured allene specific trapping reactions. The insertion-CI-Diels-Alder-domino reaction of alkynoyl ortho-iodo amides or esters and propargyl allyl ethers gives rise to the hitherto unknown highly fluorescent class of spiro[benzofuranon-tetrahydroisobenzofurans] and spiro[dihydroindolone-tetrahydroisobenzofurans] in moderate to excellent yields. Quantum chemical calculations on the competitive product forming steps of the enallenyl allyl ether intermediate, intramolecular Diels-Alder reaction vs. Claisen rearrangement, on the DFT und MP2 level of theory reveal both a kinetic and a thermodynamic preference for the [4+2]-cycloaddition pathway. Based upon the realisations of performed molecular modelling studies, selective manipulations of the electronic nature of both acceptor and terminal alkyne facilitate an access to sigmatropic rearrangements pathways addressing the allenyl ether intermediate. The coupling-isomerisation-Claisen domino reaction of electron-deficient halides and acid chlorides, respectively, with propargyl trityl ethers dichotomises in the concluding steps of the sequence and gives rise to tricyclooctenes, enones, 1H-isochromenes, or indanes as consequence of minute differences of substituent effects. Subjecting of terminal phenyl acetylenes with alkynoyl ortho-iodo amides or esters to Sonogashira coupling furnishes internal vinylogous alkynones than can now undergo Michael addition with suitable primary or secondary amines yielding enamino lactones and enamino lactames. This insertion-Sonogashira-aminovinylation-three-component reaction can be performed in a one-pot fashion providing a straightforward access to taylor-made orange to red fluorescent push-pull chromophors and in good to excellent yields.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Müller, Dr. , Thomas J. J.
Date of thesis defense: 27 April 2007
Date Deposited: 30 May 2007 09:28
Date: 2007
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Organic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Dominoreaktionen, C-C-Kupplungen, Cycloadditionen, Isomerisierungen, Fluoreszenz
Uncontrolled Keywords: domino reactions , C-C-coupling , cycloadditions, isomerization , fluorescence
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