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Identifizierung eines Cathepsin B-vermittelten Todessignalwegs in Thymozyten mit Bedeutung für die negative Selektion

Becker, Mareike

English Title: Identification of a Cathepsin B-mediated cell death pathway in thymocytes with impact on negative selection

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PDF, German
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Abstract

Apoptose, programmierter Zelltod, tritt im Verlauf der normalen Entwicklung und als Reaktion auf verschiedene physiologische oder pathophysiologische Stimuli auf. Im Immunsystem nimmt Apoptose bei der Erhaltung der Zellhomöostase eine zentrale Stellung ein. Im Verlauf der T Zellentwicklung ist Apoptose ein wichtiger Mechanismus zur Beseitigung von selbstreaktiven T Zellen im Thymus. Dieser Prozess wird negative Selektion genannt und stellt die Selbsttoleranz der T Zellpopulation sicher. Fehler bei der Apotoseregulation verursachen eine abnormale Zellentwicklung und fördern die Entstehung von Krebs, Immundefizienzen und Autoimmunerkrankungen. Molekular ist Apoptose unter anderem durch die Aktivierung von spezifischen Proteasen, den Caspasen, gekennzeichnet. Allerdings zeigte sich in den letzten Jahren, dass der programmierte Zelltod auch ohne die Beteiligung von Caspasen auftritt und andere Proteasen die Exekution des Zelltodes übernehmen können. Da bislang unklar ist, inwieweit die negative Selektion im Thymus unter Beteiligung von Caspasen abläuft, wurde in dieser Arbeit der aktivierungsinduzierte Zelltod in Thymozyten auf dessen Caspaseabhängigkeit hin untersucht. Dazu wurde die thymischen Lymphomzelllinie D als Modell etabliert. Mit Hilfe dieser Zelllinie konnte gezeigt werden, dass Zelltod nach Stimulation des T-Zellrezeptor (TZR)-Signalweges in Abwesenheit von Caspaseaktivität durch die lysosomale Protease Cathepsin B vermittelt wird. Dieser aktivierungsinduzierte Caspase-unabhängige Zelltod wies charakteristische Kennzeichen der Apoptose auf. Im Verlauf des aktivierungsinduzierten Zelltodes wurden die frühe Permeabilisierung der Lysosomen und die Freisetzung von Cathepsin B ins Zytosol beobachtet. Eine physiologische Relevanz dieses Caspase-unabhängigen Zelltodes wurde in primären murinen Thymozyten gezeigt. Im Vergleich der verschiedenen thymischen T Zellpopulationen wurde eine deutliche Hochregulation der Cathepsin B-mRNA in doppelt-positiven CD4+CD8+-Thymoyzten nachgewiesen. Darüber hinaus war Cathepsin B am TZR induzierten Zelltod in DP-Thymozyten beteiligt. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zeigen einen alternativen, bis dahin unbekannten Todessignalweg in Thymozyten, der möglicherweise eine Bedeutung bei der negativen Selektion im Thymus hat. Diese Arbeit trägt zum molekularen Verständnis der negativen Selektion bei und kann helfen zu verstehen, wie Thymozyten zwischen „Selbst“ und „Nicht-Selbst“ unterscheiden.

Translation of abstract (English)

Apoptosis occurs as part of normal development and in response to a variety of physiological and pathophysiological stimuli. Especially in the immune system, apoptosis plays a central role in cell homeostasis and is an important mechanism for deletion of self-reactive T cells. This process in the thymus is called negative selection and ensures self-tolerance of the T cell repertoire. Deregulation of apoptosis promotes abnormal cell proliferation, development of autoimmune diseases and immune deficiencies as well as tumor growth. On the molecular level apoptosis is defined by activation of specific proteases, the caspases. However, recent findings of caspase-independent programmed cell death mechanisms have opened new perspectives on the biology of cell demise and suggested that other proteases are also pivotally involved. The caspase-dependency of negative selection is controversially discussed. Therefore this work focuses on the identification of caspase-independent cell death mechanisms in thymocytes. For this purpose the thymic lymphoma cell line D was used as a model for cell death of thymocytes. The data presented here show that activation-induced cell death in this cell line can use a caspase-independent pathway which is mediated by the lysosomal protease cathepsin B. This caspase-independent cell death shows hallmarks of apoptosis. Lysosomal membrane permeabilisation is observed early after stimulation and is accompanied by the release of cathepsin B into the cytosol. Furthermore, primary murine double-positive CD4+CD8+-thymocytes show the highest expression of cathepsin B mRNA compared to the other thymocytes subsets. Importantly, DP thymocytes die partially in a cathepsin B-dependent fashion after T cell receptor (TCR) stimulation. Thus, this work identifies a new cell death pathway in thymocytes which might have an essential functional relevance in negative thymic selection. This knowledge contributes to the molecular understanding of negative selection.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Beckhove, Dr. PD Philipp
Date of thesis defense: 31 March 2008
Date Deposited: 18 Nov 2008 14:13
Date: 2008
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Apoptosis, Lysosom, Caspasen, Kathepsine
Uncontrolled Keywords: Thymozytenapoptosis , lysosome , Caspases , Cathepsins , thymocytes
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