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Control of non-autonomous cell survival and overgrowth and autonomous apoptosis by members of the ESCRT-II complex

Herz, Hans-Martin

German Title: Nichtautonome Kontrolle apoptotischer Resistenz und Proliferation und autonome Kontrolle von Apoptose durch Komponenten des ESCRT-II-Komplexes

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Abstract

Die Aufrechterhaltung der Integrität für die Signalübertragung zwischen Zellen ist eine notwendige Voraussetzung für die Homöostase im Organismus. Die Sortierung von Proteinen als Rezeptoren am frühen Endosom spielt dabei eine wichtige Rolle sowohl für die Übertragung des Signals als auch die Inaktivierung des Rezeptors. Regulatorische Veränderungen in diesem Prozess können unter anderem zur Entstehung von Krankheiten wie unter anderem auch der Krebsentwicklung beitragen. In einem genetischen Screen für Suppressoren des proapoptotischen Gens hid in Drosophila haben wir zwei Allele von vps25 identifiziert. Vps25 ist eine Komponente der ESCRT Maschinerie, die für die Sortierung von Proteinen am frühen Endosom benötigt wird. Paradoxerweise wurden vps25 Mosaike als Suppressoren von hid-induzierter Apoptose identifiziert obwohl Zellen, die mutant für vps25 sind, sterben. Wir zeigen jedoch, daß die nichtautonome Erhöhung von Diap1 Protein, einem Apoptoseinhibitor, für die Suppression von hid verantwortlich ist. Darüberhinaus lösen Klone die mutant fuer vps25 sind nichtautonome Proliferation durch eine Störung im Abbau des Notch Rezeptors aus, dessen ektopische Aktivierung zur Stimulation des mitogenen JAK/STAT Signalweges führt. Der apoptotische Phänotyp von mutantem vps25 Gewebe ist das Resultat autonomer Aktivierung von mindestens zwei Zelltod Signalwegen. Sowohl Hid als auch JNK tragen zur Apoptose von vps25 mutanten Zellen bei. Eine Inhibition von Zelltod in vps25 Klonen verursacht starke Überwachstumsphänotypen. Desweiteren ist die Signalübertragung durch den Hippo Signalweg in vps25 Klonen erhöht und hippo Mutanten blockieren Apoptose vollständig in vps25 Klonen. Wir führen auch eine Analyse der anderen ESCRT-II Komponenten vps22 und vps36 durch. Wie im Fall von vps25 zeichnen sich vps22 und vps36 Mutanten durch endosomale Defekte aus, die in erhöhter Notch und JAK/STAT Signalübertragung und automomem Zelltod resultieren. Überraschenderweise haben vps22 Mutanten keine Auswirkung auf nichtautonome apoptotische Resistenz, verursachen aber starkes nichtautonomes Überwachstum. vps36 Mutanten weisen hingegen einen reziproken Phänotyp auf, der sich durch eine Erhöhung der apoptotischen Resistenz auszeichnet, aber kaum nichtautonome Proliferation beeinflusst. Obwohl also vps22, vps25 und vps36 eine innige physikalische Verwandtschaft als ESCRT-II Komponenten teilen, haben sie verschiedenartige genetische Eigenschaften. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die phänotypische Analyse von vps22, vps25 und vps36 Mutanten die Notwendigkeit der Regulation von Rezeptoren durch Sortierung von Proteinen am frühen Endosom hervorhebt, um eine adaequate Gewebshomöostase zu gewährleisten und ein Modell zu einem besseren Verständnis der Mechanismen bereitstellt, die zur Krebsentstehung im Menschen beitragen.

Translation of abstract (English)

Appropriate cell-cell signaling is critical for proper tissue homeostasis. Protein sorting of cell surface receptors at the early endosome is important for both the delivery of the signal and the inactivation of the receptor, and its alteration can cause malignancies including cancer. In a genetic screen for suppressors of the pro-apoptotic gene hid in Drosophila, we identified two alleles of vps25, a component of the ESCRT machinery required for protein sorting at the early endosome. Paradoxically, although vps25 mosaics were identified as suppressors of hid-induced apoptosis, vps25 mutant cells die. However, we provide evidence that non-autonomous increase of Diap1 protein levels, an inhibitor of apoptosis, accounts for suppression of hid. Furthermore, before they die, vps25 mutant clones trigger non-autonomous proliferation through a failure to down-regulate Notch signaling which activates the mitogenic JAK/STAT pathway. The apoptotic phenotype of vps25 mutant tissue is the result of autonomous activation of at least two cell death pathways. Both Hid and JNK contribute to apoptosis of vps25 mutant cells. Inhibition of cell death in vps25 clones causes dramatic overgrowth phenotypes. In addition, Hippo signaling is increased in vps25 clones, and hippo mutants completely block apoptosis in vps25 clones. Furthermore, we genetically analyze the remaining ESCRT-II components vps22 and vps36. Like vps25, mutants in vps22 and vps36 display endosomal defects causing increased Notch and JAK/STAT signaling and autonomous cell death. However, while vps22 mutants cause strong non-autonomous overgrowth, they do not affect non-autonomous apoptotic resistance. vps36 mutants display the reciprocal phenotype and increase the apoptotic resistance, but have little effect on non-autonomous proliferation. Therefore, despite their intimate physical relationship, the ESCRT-II components vps22, vps25 and vps36 display distinct genetic properties. In summary, the phenotypic analysis of vps22, vps25 and vps36 mutants highlights the importance of receptor down-regulation by endosomal protein sorting for appropriate tissue homeostasis, and may serve as a model for a better understanding of the mechanisms causing tumorigenesis in humans.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Großhans, Dr. Jörg
Date of thesis defense: 29. August 2008
Date Deposited: 17. Sep 2008 10:23
Date: 2008
Faculties / Institutes: Service facilities > Center for Molecular Biology Heidelberg
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Drosophila, Apoptosis, Proliferation
Uncontrolled Keywords: endosomal trafficking , ESCRT complex , tumor formation
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