German Title: Genetische Netzwerke Inferenz mit rekurrente time-delayed neuronale Netzwerke und Parameter-Clustering Techniken

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Abstract

In the iterative process of experimentally probing biological networks and computationally inferring models for the networks, fast, accurate and flexible computational frameworks are needed for modeling and reverse engineering biological networks. In this dissertation, I propose a novel model to simulate gene regulatory networks using a specific type of time delayed recurrent neural networks. Also, I introduce a parameter clustering method to select groups of parameter sets from the simulations representing biologically reasonable networks. Additionally, a general purpose adaptive function is used here to decrease and study the connectivity of small gene regulatory networks modules. In this dissertation, the performance of this novel model is shown to simulate the dynamics and to infer the topology of gene regulatory networks derived from synthetic and experimental time series gene expression data. Here, I assess the quality of the inferred networks by the use of graph edit distance measurements in comparison to the synthetic and experimental benchmarks. Additionally, I compare between edition costs of the inferred networks obtained with the time delay recurrent networks and other previously described reverse engineering methods based on continuous time recurrent neural and dynamic Bayesian networks. Furthermore, I address questions of network connectivity and correlation between data fitting and inference power by simulating common experimental limitations of the reverse engineering process as incomplete and highly noisy data. The novel specific type of time delay recurrent neural networks model in combination with parameter clustering substantially improves the inference power of reverse engineered networks. Additionally, some suggestions for future improvements are discussed, particularly under the data driven perspective as the solution for modeling complex biological systems.

Translation of abstract (German)

Für den iterativen Prozess der experimentellen Erforschung biologischer Netzwerke und der computergenerierten Ableitung von Modellen für diese Netzwerke werden schnelle, fehlerfreie und flexible Programmiergerüste benötigt, um biologische Netzwerke zu modellieren und um sie zu rekonstruieren. In dieser Arbeit stelle ich ein neuartiges Modell vor, das genregulierte Netzwerke darstellt, indem zeitverzögerte, rekurrente, neuronale Netzwerke benutzt werden. Zudem führe ich eine Methode des Parameter-Clusterings ein, die Parameter-Set-Gruppen, die biologisch sinnvolle Lösungen darstellen, aus den Simulationen auswählt. Zusätzlich wird hier eine generelle, lernfähige Funktion eingesetzt, um die Konnektivität kleiner genregulierter Netzwerke zu verringern und um diese zu untersuchen. In dieser Dissertation wird die Leistungsfähigkeit dieses neuartigen Modells, die Dynamik genregulierter Netzwerke aus synthetischen und experimentellen Datensätzen von Zeitreihen der Gen-Expression zu simulieren und deren Topologie abzuleiten, aufgezeigt. Die Qualität der abgeleiteten Netzwerke bestimme ich mit Hilfe von Graph-Edit-Messungen im Vergleich zu den synthetischen und experimentellen Bezugswerten. Außerdem vergleiche ich den Arbeitsaufwand der von den zeitverzögerten rekurrenten Netzwerken abgeleiteten Netzwerke und anderer bereits beschriebener Rekonstruktionsmethoden, die auf zeitkontinuierlichenrekurrenten und dynamischen-bayesischen Netzwerken basieren. Darüber hinaus befasse ich mich mit Fragen der Netzwerk-Konnektivität und der Korrelation zwischen der Datenanpassung und der statistischen Power der Inferenz, indem ich bekannte experimentelle Einschränkungen des Rekonstruktionsprozesses, wie unvollständige oder höchst rauschbehaftete Datensätze, simuliere. Dieses neuartige und spezielle, zeitverzögerte, rekurrente, neuronale Netzwerk verbessert zusammen mit dem Parameter-Clustering wesentlich die Ableitungskraft der rekonstruierten Netzwerke. Zudem werden einige Anregungen für zukünftige Verbesserungen erörtert, insbesondere aus der datengestützen Perspektive als der Lösungsstrategie für die Modellierung komplexer biologischer Systeme.