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Efficient Dendritic Cell Maturation and Initiation a Strong T Cell Immune Response Requires B7-H1-Mediated Dendritic Cell ‘Conditioning’ During Interaction with T Cells

Talay, Oezcan

German Title: Effiziente dendritische Zell-Maturation und Einleitung einer starken T-Zellen Immunabwehr braucht eine 'Conditioning' von dendritischen Zellen durch B7-H1

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Abstract

One of the prominent features of the adaptive immune system is the extensive interactions between T cells and dendritic cells (DCs). The T cell-DC interactions are essential for T cell development, homeostasis, and activation, and require two signals, known as ‘The two signal model’. The first signal is initiated by T cell receptor (TCR) upon recognition of antigen in the form of peptides presented by the major histocompatibility complex (MHC) molecules. The second signal is mediated by engagement of co-regulatory molecules on naive T cells with its counterpart expressed by mature DCs. Depending on the nature of the regulatory signal both, DCs and T cells are affected. In this PhD work, we demonstrate the dual characteristics of the co-regulatory B7-H1 (PD-L1) molecules. B7-H1 expression in peripheral tissues such as the lung, during the peak of infection, negatively influenced antigen-specific T cell response and induced T cell apoptosis, most likely by binding to the inhibitory PD-1 receptor on T cells. This result suggests that inhibitory B7-H1:PD-1 interaction provides a mechanism to limit the excessive accumulation of effector T cells in the lung after the virus is cleared. More importantly, this study shows a novel stimulatory function of the B7-H1 molecules that are expressed on T cells in regulation of DC development and maturation. Flow cytometric analysis revealed that following WSN-SIY influenza infection, dendritic cell maturation in B7-H1-/- mice is defective and consequently CD8 T cell response is diminished. The adoptive transfer of B7-H1-expressing T cells however completely restored DC maturation in the draining lymphnode and enhanced CD8 T cell response, such as activation and proliferation. Moreover, maturation-defective DCs in T and B cell-deficient RAG-1 knock-out mice after influenza infection were also rescued by B7-H1+ T cells. Further analyses demonstrated the rescue of T cell response in B7-H1-/- mice by transfer of immature DCs from either B7-H1+/+ wild type mice or RAG-1-/- mice that had previously received B7-H1+ T cells. These findings illustrate the molecular requirement for T cell-dependent DC maturation and describe the cellular interactions that promote efficient T cell responses to microbial infection. It is essential that DCs acquire a B7-H1-mediated conditioned state during interaction with T cells before efficient DC maturation upon antigen-stimulation is enabled.

Translation of abstract (German)

Einer der bedeutenden Eigenschaften des adaptiven Immunsystems ist das ausgiebige Zusammenspiel von T-Zellen und Dendritischen Zellen (DZ). Die T-Zell-DZ Interaktion ist für die Entwicklung, die Homöostase und Aktiverung von T-Zellen grundlegend und benötigt zwei Signale, auch bekannt als das „Zwei-Signale Modell“. Das erste Signal wird durch das T-Zell Rezeptor eingeleitet nachdem es das Antigen in Form eines Peptides durch das Major-Histo-Kompatibilitäts-Komplex erkennt. Das zweite Signal wird durch die Bindung von Kostimulatoren auf T-Zellen und DZ ausgelöst. Abhängig davon welche Moleküle interagieren, wirkt sich das Signal auf DZ oder T-Zellen aus. In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass das koregulatorische B7-H1 (PD-L1) Molekül eine duale Funktion besitzt. Expression von B7-H1 in peripheren Organen, wie z.B. in der Lunge während infektionaler Höchstbelastung, beeinflusste die Antigen-spezifische T-Zellantwort negativ, höchstwahrscheinlich durch die Bindung an das PD-1 Rezeptor auf T-Zellen. Diese Ergebniss weist darauf hin, dass inhibitorische T-Zellen:PD-1 Interaktion eine Möglichkeit darstellt um das exzessive Anhäufung von Effektor T Zellen in der Lunge zu vermeiden. Noch wichtiger war die Entdeckung einer neuen positiven Funktion von B7-H1 Molekülen das auf T-Zellen exprimiert wird und Einfluss auf DZ Entwicklung und Maturation hat. Analysen haben gezeigt dass nach einer WSN-SIY Influenza Infektion in B7-H1-/- Mäusen DZ defekt sind und daraus resultierend die T-Zellantwort geschwächt ist. Jedoch konnten DZ Maturation und T-Zellantwort, insbesondere Aktivierung und Proliferation, duch den Transfer von B7-H1-exprimierenden T-Zellen wieder hergestellt werden. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass DZ Maturation, dass in RAG-1-/- Mäusen ursprünglich defekt ist, auch durch Transfer von B7-H1+ T-Zellen hergestellt wurde. Weitere Analysen demonstrierten die Wiederherstellung von T Zellantwort in B7-H1-/- Mäusen durch den Transfer von DZ aus B7-H1+/+ Wildtyp oder aus RAG-1-/- Mäusen, die zuvor mit B7-H1+ T-Zellen transferiert worden waren. Diese Ergebnisse zeigen die molekularen Voraussetzungen fuer eine T-Zellabhängige DZ Maturation und beschreiben die Zellulären Wechselwirkungen das eine effiziente T-Zellantwort gegenüber mikrobielle Infektionen begünstigen. Es ist bedeutend dass DZ, eingeleitet durch B7-H1, während Interaktion mit T-Zellen in einen konditionierten Zustand gebracht wird um effiziente DZ Maturation und eine anschliessende zu ermöglichen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Schirrmacher, Volker
Date of thesis defense: 4. December 2008
Date Deposited: 12. Dec 2008 15:08
Date: 2008
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Tumorimmunologie, Sensibilisierung <Immunologie>, Immunsystem, Immunreaktion
Uncontrolled Keywords: T-Zellen , Dendritische Zellen , Ko-Stimulator , Immunabwehr
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