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Differential Effect of DLX2 in Neural Precursors Derived from the Anterior and Hippocampal Subventricular zone

Suh, Yongjoon

German Title: Differenzialer Effekt von DLX2 in den Neural precursors aus der Anterior und Hippocampal Subventricular Zone

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Abstract

Im postnatalen Mäusegehirn befinden sich neurale Stammzellen (NCSs) in der anterioren subventrikulären Zone (aSVZ). NSCs teilen sich nur selten und generieren bei ihrer Zellteilung schnell proliferierende Vorläuferzellen (transit-amplifying precursors; TAPs). TAPs exprimieren den Homeobox-Transkriptionsfaktor Distalles-2 (DLX2) und weisen eine starke Expression des Rezeptors des Epidermalen Wachstumsfaktors (EGFRhigh Zellen) auf. Nach Stimulation mit exogenem EGF in vitro bilden TAPs, wie auch NSCs der SVZ, Klone. Auch einige Zellen des Hippocampus zeigen ein hohes Expressionsniveau des EGFR. Ob diese Zellen NSCs repräsentieren und eine ähnliche Abfolge an Vorläuferzellen bilden wie NSCs der aSVZ ist jedoch noch ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurden aus dem Gehirn pre- und postnataler Mäuse EGFRhigh Vorläuferzellen des Striatums (ganglionic eminence, GE) beziehungsweise der aSVZ und des Hippocampus mit Hilfe eines Durchlußzytometers isoliert. Dabei konnte gezeigt werden, dass Nkx2.1, ein Marker für Zellen der medialen GE (MGE), auch in EGFRhigh Zellen des Hippocampus exprimiert wird. Dies deutet daraufhin, dass zumindest eine Subpopulation der hippocampalen EGFRhigh Vorläuferzellen während der Embryonalentwicklung von der MGE abstammen. Separate Analysen von EGFRhigh Zellen der hippocampalen SVZ and des Gyrus Dentatus (dentate gyrus; DG) hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Klone zu generieren, zeigte, dass solche klonbildende Zellen vorwiegend in der hippocampalen SVZ und nicht im DG lokalisiert sind. Diese hippocampalen EGFRhigh Zellen exprimieren die mRNA des Egfr und des Transkriptionsfaktors Dlx2 auf einem niedrigerem Niveau als EGFRhigh Zellen der GE. Dieses Ergebnis spiegelt sich auch in dem verminderten Potenzial dieser Zellen zur Selbsterneuerung und zur Proliferation im Vergleich zu EGFRhigh Vorläuferzellen der aSVZ wieder. Überexpresion von DLX2 verstärkt hingegen das proliferative und neurogene Potenzial klonbildender Vorläuferzellen der aSVZ durch Förderung der Neuroblastenbildung. Des Weiteren beschleunigt die Überexpression von DLX2 den Übergang von NSCs zu TAPs und somit die Fähigkeit von Stammzellen der aSVZ in Gegenwart von EGF Klone zu bilden. Die Überexpression von DLX2 in hippocampalen Vorläuferzellen zeigt zudem ähnliche Effekte auf die Neurogenese, aber nicht auf die Bildung von TAPs aus NSCs. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass klonbildende EGFRhigh Zellen in der hippocampalen SVZ von der GE abstammen, aber intrinsische Unterschiede bezüglich ihrer Stammzelleigenschaften von anterioren SVZ Stamm- und Vorläuferzellen aufweisen.

Translation of abstract (English)

In the anterior subventricular zone (aSVZ) of the postnatal murine brain, quiescent neural stem cells (NSCs) divide rarely to generate transit-amplifying precursors (TAPs) expressing high levels of epidermal growth factor receptor (EGFR) and distalles homeobox (DLX)-2 transcription factor. Both NSCs and TAPs form clones upon EGF stimulation. Similar cells expressing high levels of EGFR (EGFRhigh) are also present in the hippocampus. However, it is not clear whether they represent NSCs and whether they undergo a lineage progression similar to aSVZ precursors. In this study, clonogenic EGFRhigh cells were isolated from the postnatal (or prenatal) mouse aSVZ (or GE) and hippocampus by flow cytometry. I found that Nkx2.1, a regional marker of medial ganglionic eminence (MGE), is also expressed in hippocampal EGFRhigh cells as well as GE precursors, indicating that at least a subset of hippocampal clonogenic EGFRhigh precursors originates from the MGE during embryonic development. Microdissection of the hippocampus following FACS and clonal analysis revealed those clonogenic cells are localized to the hippocampal SVZ (hSVZ), rather than the dentage gyrus (DG), neurogenic region in the hippocampus. However, hippocampal EGFRhigh cells expressed less Egfr and Dlx2 mRNA, than GE EGFRhigh cells. Reflecting the differential pattern of gene expression, clonal analysis revealed hippocampal EGFRhigh cells are less self-renewing and proliferative than EGFRhigh cells derived from the aSVZ. Forced expression of DLX2 increased the proliferative and neurogenic capacity of aSVZ clone-forming precursors by promoting neuroblast generation. DLX2 over-expression also increased the ability of aSVZ stem cells to form clones in response to EGF by promoting a lineage transition from NSCs to TAPs. Finally, over-expression of DLX2 in hippocampal precursors had a similar effect on neurogenesis but not on NSC lineage progression. Taken together, these observations suggest that clonogenic EGFRhigh cells in the hSVZ originate from the GE; however, they are intrinsically different from aSVZ precursors with respect to their stem cell properties.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Bading, Prof. Dr. Hilmar
Date of thesis defense: 12 February 2009
Date Deposited: 23 Feb 2009 07:52
Date: 2009
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Neural stem cell , DLX2 , neurogenesis , lentiviral vector
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