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HORMONAL-INFLAMMATORY INTERFERENCE IN THE CONTROL OF DE NOVO GLUCOSE PRODUCTION BY THE LIVER

Chichelnitskiy, Evgeny

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Abstract

Abstract In mammals the maintenance of an appropriate glucose level in the blood is a prerequisite of good health and survival. The blockade of stress compensatory de novo glucose production by the liver, gluconeogenesis, during acute inflammation is one of the major characteristics of the aberrant metabolic state and a reason of death in septic patients. Interference with hormone signaling and the subsequent suppression of key rate limiting gluconeogenic enzyme phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) through pro-inflammatory mediators importantly contribute to severe hypoglycemia in sepsis. However, the molecular mechanisms of aberrant PEPCK gene regulation under these conditions in vivo remain largely unknown. In the present study we report the generation of a liver-specific adenoviral reporter system for the identification of dysfunctional gene cis-regulatory promoter elements under pathological conditions in mice. By employing in vivo promoter reporter technology, the glucocorticoid response unit (GRU) and the cAMP-response element (CRE) of the PEPCK gene were identified as critical promoter target sites of pro-inflammatory signaling. The disruption of the synergistic function of these two promoter elements was found to mediate PEPCK gene inhibition under septic conditions. Furthermore, the expression of nuclear receptor co-factor PGC-1α, the molecular mediator of GRU/CRE synergism on the PEPCK promoter, was found to be specifically repressed in septic liver. The depletion of endogenous PGC-1α with RNAi blunts the inflammatory suppressive effect on the PEPCK gene in cytokine-exposed primary hepatocytes while PGC-1α over-expression restores PEPCK expression under the same conditions. These results provide an in vivo mechanism involved in the suppression of the key gluconeogenic gene PEPCK in septic mouse. The maintenance of PGC-1α activity might represent an attractive therapeutic defense for the rescue of gluconeogenic program repression and hypoglycemia in septic patients.

Translation of abstract (German)

Zusammenfassung Eine Voraussetzung für die Gesundheit und das Überleben von Säugetieren ist die Aufrechterhaltung des Blutglukosespiegels. Die Inhibition der stresskompensierenden de novo Glukoseproduktion in der Leber, Glukoneogenese, während akuter Entzündungprozesse ist eines der Hauptmerkmale eines veränderten Stoffwechsels und Haupttodesursache bei Sepsispatienten. Störung der hormonellen Signaltransduktion und die daraus resultierende Unterdrückung des Schlüsselenzyms der Glukoneogenese, der Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (PEPCK), durch pro-inflammatorische Mediatoren trägt wesentlich zur schweren Hypoglykämie während einer Sepsis bei. Die molekularen Mechanismen der veränderten PEPCK Genregulation unter diesen Bedingungen sind jedoch noch unklar. Diese Arbeit stellt ein System für die Herstellung eines leberspezifischen adenoviralen Reportersystems vor, das die Identifizierung von dysfunktionalen cis-regulatorischen DNA Promoterelementen unter pathologischen Bedingungen in Mäusen erlaubt. Durch die Nutzung dieser in vivo Promoterkartierung konnte die Glukokortikoid responsive Einheit (*GRU) und das cAMP-responsabel Element (CRE) des PEPCK Gens-Genpromoters als wichtige regulatorische Elementen für die pro-inflammatorische Signalübertragung identifiziert werden. Die Deregulation der synergistischen Funktion dieser zwei Promoterelemente trägt dabei zur Inhibition der PEPCK Genexpression unter septische Bedingungen bei. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Expression des Kernrezeptor Ko-Faktors PGC-1α, dem molekularem Vermittler des GRU/CRE-Zusammenspiels auf dem PEPCK-Promoter, spezifisch in der septischen Leber herunterreguliert ist. Die Verminderung der endogenen PGC-1α Expression verhinderte den durch Entzündungsmediatoren ausgelösten inhibitorischen Effekt auf die PEPCK Genexpression in primären Hepatozyten, während die Überexpression von PGC-1α die Expression von PEPCK unter den gleichen Bedingungen wiederherstellen konnte. Diese Ergebnisse identifizieren einen neuartigen in vivo -Mechanismus, der für die Suppression der glukoneogenetischen Genexpression in septischen Mäusen verantwortlich ist. Die Erhaltung der PGC-1α Aktivität könnte damit eine attraktive therapeutische Maßnahme zur Aktivierung der Glukoneogenese und zu Verhinderung von Hypoglykämie in septischen Patienten darstellen. *Glucocorticoid response unit (GRU)

Item Type: Dissertation
Supervisor: Mayer, Dr. PD Mathias
Date of thesis defense: 29. April 2009
Date Deposited: 20. May 2009 16:49
Date: 2009
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Metabolism, Inflammation, Interference, Gluconeogenesis
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