Quantitative imaging techniques like Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) are an essential part of the treatment planning based on dosimetry in targeted radiation therapy. Apart from Fluorine-18 (18F), the potential of various other radionuclides with respect to the development of new radiopharmaceuticals which can be used for both diagnostic and therapeutic applications are increasingly under investigation. Three such radionuclides that are attractive for further research are Gallium-68 (68Ga), Copper-64 (64Cu) and Zirconium-89 (89Zr). To determine the performance of a PET or a SPECT, the National Electrical Manufacturing Association (NEMA) has published a standard set of protocols. However, there are limitations with the NEMA method with respect to the determination of the spatial resolution. Firstly, it does not take into account the overall behavior of the point spread function (PSF). Secondly, it has a very limited scope for a validation or a quality check criterion and thus the error of the calculated full width at half maximum (FWHM) cannot be determined.
In the first part of this work, the aim was to quantitatively develop, evaluate and improve the performance characteristics of the PET and SPECT subsystem of the Albira II pre-clinical tri-modal system (Bruker BioSpin MRI GmbH, Ettlingen, Germany) for the radionuclides 18F, 68Ga, 64Cu and 89Zr (PET) and 99mT (SPECT). In this study, the sensitivity and spatial resolution characteristics of the systems based on a developed point source phantom were furthermore investigated for each of the radionuclides and compared with the NEMA protocol results based on measurements with a 22Na point source. In addition, a new set of protocols was developed for quantitative image reconstruction with the respective systems.
In the second part of this work, an alternative method to accurately determine the PSF of an imaging system was developed to improve quantification accuracy in dosimetry. The developed method is based on 3-dimensional Gaussian fit functions taking into account the correction for the pixel size and the source dimension. Additionally, the effect of inaccurate determination of the PSF on the partial volume correction and hence the quantification of small structures in a diagnostic image was investigated.
The ability of quantitative image reconstructions was determined based on the recovery coefficients that showed that upto 95% and 60% activity values could be recovered with the PET and SPECT systems, respectively. Overall the system performed satisfactory with respect to the linearity for the activity range (8-10) MBq generally used for pre-clinical imaging for all the investigated radionuclides.
With respect to the determination of the system PSF, the method includes fitting of 3-dimensional functions, validation of fitting quality and choosing the best fit function based on the Akaike information criterion (AIC). The proposed method has advantages that it can better take into account the 3D distribution of the data and additionally yields an estimate for the error of the FWHM calculated from the estimated PSF. Furthermore, the investigation demonstrated that the PSF determined using the NEMA or another inadequate fit function can lead to a relative deviation of more than 40% for the recovery correction of small structures. Thus, the general method developed here can be used for obtaining robust and better reproducible PSFs for performing recovery corrections in PET/SPECT quantification studies and thus is a prerequisite for optimal evaluation of biokinetics in small animal studies.
Purpose: Dynamic [18F]fluoro-ethyl-L-tyrosine positron emission tomography ([18F]FET-PET) is used to identify tumor lesions for radiotherapy treatment planning, to differentiate glioma recurrence from radiation necrosis and to classify gliomas grading. To segment different regions in the brain k-means cluster analysis can be used. The main disadvantage of k-means is that the number of clusters must be pre-defined. In this study, we therefore compared different cluster validity indices for automated and reproducible determination of the optimal number of clusters based on the dynamic PET data. Methods: The k-means algorithm was applied to dynamic [18F]FET-PET images of 8 patients. Akaike information criterion (AIC), WB, I, modified Dunn’s and Silhouette indices were compared on their ability to determine the optimal number of clusters based on requirements for an adequate cluster validity index. To check the reproducibility of k-means, the coefficients of variation CVs of the objective function values OFVs (sum of squared Euclidean distances within each cluster) were calculated using 100 random centroid initialization replications RCI100 for 2 to 50 clusters. k-means was performed independently on 3 neighboring slices containing tumor for each patient to investigate the stability of the optimal number of clusters within them. To check the independence of the validity indices on the number of voxels, cluster analysis was applied after duplication of a slice selected from each patient. CVs of index values were calculated at the optimal number of clusters using RCI100 to investigate the reproducibility of the validity indices. To check if the indices have a single extremum, visual inspection was performed on the replication with minimum OFV from RCI100. Results: The maximum CV of OFVs was 2.7×10-2 from all patients. The optimal number of clusters given by modified Dunn’s and Silhouette indices was 2 or 3 leading to a very poor segmentation. WB and I indices suggested in median 5, [range 4-6] and 4, [range 3-6] clusters, respectively. For WB, I, modified Dunn’s and Silhouette validity indices the suggested optimal number of clusters was not affected by the number of the voxels. The maximum coefficient of variation of WB, I, modified Dunn’s, and Silhouette validity indices were 3×10-2, 1, 2×10-1 and 3×10-3 respectively. WB-index showed a single global maximum, whereas the other indices showed also local extrema. Conclusion: From the investigated cluster validity indices, the WB-index is best suited for automated determination of the optimal number of clusters for [18F]FET-PET brain images for the investigated image reconstruction algorithm and the used scanner: it yields meaningful results allowing better differentiation of tissues with higher number of clusters, it is simple, reproducible and has an unique global minimum.
Bei der Strahlentherapie ist die Bestrahlungsdosis limitiert durch Nebenwirkungen im Normalgewebe, v. a. in Zellen des hematopoetischen und gastrointestinalen Systems. Eine Steigerung des Therapieerfolgs könnte durch Tumorsensibilisierung und/oder Radioprotektion von gesundem Gewebe erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit wurden die Studien des Labors für zelluläre und molekulare Radioonkologie der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universitätsmedizin Mannheim zum radioprotektiven Effekt der Überexpression von CAV1 oder MDR1 im TK6-Zellmodell, einer lymphoblastoiden Zelllinie, fortgesetzt, indem untersucht wurde, ob die gleichzeitige Überexpression von CAV1 und MDR1 in der in dieser Arbeit neu etablierten Zelllinie TK6-CAV1-MDR1 im Vergleich zur jeweiligen einzelnen Überexpression eine Verbesserung des Zellüberlebens nach Bestrahlung bewirkt. Zusätzlich wurde die Lokalisation von CAV1 und MDR1 ohne und mit Bestrahlung untersucht und die Bedeutung der Tyr14-Phosphorylierungsstelle von CAV1 im Hinblick auf bestrahlungsinduziertes Zellüberleben analysiert. Für die vergleichenden Untersuchungen wurden TK6-CAV1 erfolgreich mit MDR1 lentiviral transduziert und selektiert. Die Proliferation nach Bestrahlung wurde mittels Langzeit-Assay (10 Tage, 2 Gy bis 4 Gy) und Kurzzeit-Assay (1 Gy bis 6 Gy) untersucht. Im Langzeit-Assay wiesen TK6-MDR1 im Vergleich zu TK6wt, TK6-CAV1 und TK6-CAV1-MDR1 das höchste Überleben auf, während TK6-CAV1 deutlich unter TK6-MDR1 lagen (2 Gy: 16 % niedriger, 4 Gy: 27 % niedriger; p < 0,001). Weder TK6-CAV1 noch TK6-CAV1-MDR1 wiesen eine höhere Proliferation als TK6wt bzw. TK6-MDR1 auf. In Übereinstimmung dazu wurde im Kurzzeit-Assay in TK6-MDR1 ein leichter, nicht signifikanter Proliferationsvorteil im Vergleich zu TK6wt beobachtet, während TK6-CAV1 niedriger lagen (24 h: p < 0,04). Die Kombinationszelllinie TK6-CAV1-MDR1 wies nach 48 h und 72 h die niedrigste Proliferationsrate auf. Die anhand fragmentierter Zellkerne bestimmte Apoptoserate (3- bis 8-fach erhöht, p > 0,35) und die Koloniebildung waren bei den untersuchten Zelllinien vergleichbar. Die Spaltung von Caspase 8 in das Spaltfragment p41/43 als Mechanismus der bestrahlungsinduzierten Apoptose wurde mittels Western Blot untersucht und ergab die höchste Spaltungsrate in TK6-CAV1, gefolgt von TK6-CAV1-MDR1, TK6wt und TK6-MDR1. Interessant war, dass in TK6-CAV1 bereits nach 36 h mehr als 60 % der maximal erreichten Caspase 8 Spaltung erreicht war, während es bei den anderen Zelllinien nur 50 % nach 48 h waren. Insgesamt konnte die radioprotektive Wirkung von MDR1 im Sinne eines Proliferationsvorteils bestätigt werden, die jedoch ohne Auswirkung auf die Apoptoserate und klonogenes Überleben blieb. Entgegen der Erwartung aus Vorarbeiten wurde eine schwache, doch konsistente pro-apoptotische Funktion von CAV1 beobachtet, sodass keine synergistische oder additive Wirkung zur Steigerung der Radioprotektion von CAV1 in Verbindung mit MDR1 gefunden wurde. Veränderte Konditionen (z. B. Zellkulturmedium) oder methodische Ursachen (z. B. schwankungsbehaftete Testmethoden) könnten als Ursache in Frage kommen; die Ergründung der Variabilität bezüglich der Strahlenwirkung auf CAV1-überexprimierende Zellen ist der erforderliche nächste Schritt zur Bewertung der Radioprotektion durch CAV1. Die in der Literatur diskutierte Co-Lokalisation von CAV1 und MDR1 könnte die Grundlage einer direkten Interaktion sein, die u. a. die Transporteraktivität von MDR1 beeinflussen kann. Konfokalmikroskopische Studien bis 24 h nach Bestrahlung (2 Gy) zeigten eine Abnahme der Co-Lokalisationsparameter R (Pearson) um ca. 22 % (p < 0,05) und tM1/tM2 (Manders) um ca. 9 % (nur 1 h: ptM2 < 0,03), während anhand des Intensitätskorrelationskoeffizienten (Li) keine Änderung der Co-Lokalisation ermittelt wurde. Die Verwendung größerer Zellen, eine Kompartiment-spezifische Auswertung und ein objektbasierter Auswerteansatz wären geeignete Maßnahmen zur Präzisierung der Lokalisation von CAV1 und MDR1 nach Bestrahlung. Die Bedeutung der bestrahlungsinduzierten Phosphorylierung von CAV1 an Tyr14 wurde mit der neu etablierten Zelllinie TK6-CAV1Y14F untersucht. Die Phosphorylierung nach oxidativem Stress (H2O2) bzw. Bestrahlung von CAV1 wurde durch Inhibition der Signalkinasen p38 und JNK um ca. 55 % (H2O2) bzw. ca. 25 % gemindert (p ≤ 0,01), während Kinasen der SRC-Familie nur für die durch H2O2 induzierte Phosphorylierung relevant waren (Abnahme: ca. 70 %, p = 0,001). Die Phosphorylierung von CAV1 stieg ca. 5-fach nach 2 Gy bis 4 Gy bzw. nach 1 mM bis 5 mM H2O2 (p < 0,03). Sowohl bis 10 Tage nach Bestrahlung mit 2 Gy (p < 0,005) und bis 72 h nach Bestrahlung mit 1 Gy bis 6 Gy (p < 0,01) war die Proliferationsrate in TK6-CAV1 niedriger als in TK6-CAV1Y14F. Hinsichtlich Kernfragmentierungsrate und Koloniebildung ergaben sich jedoch keine Unterschiede im Zelllinienvergleich. Wahrscheinlich sind unterschiedliche Zellsignalwege relevant für den H2O2- bzw. bestrahlungsinduzierten Zelltod, und möglicherweise werden unterschiedliche Zelltodmechanismen aktiviert, sodass eine multimodale Rolle von CAV1 und der Phosphorylierung an Tyr14 ausgeht.
Um mögliche Fehlbestrahlungen in der intensitätsmodulierten Radiotherapie zu minimieren, werden meist vorklinische Verifikationsmessungen ohne Anwesenheit des Patienten in speziell dafür entwi-ckelten Phantomen durchgeführt. Mögliche Bestrahlungsfehler, die während der Patientenbestrah-lung auftreten könnten, werden mit der vorklinischen Methode jedoch nicht erkannt. Um die Sicher-heitslücke zu schließen, wird mit dieser Arbeit eine neue Online-Verifikationsmethodik entwickelt und evaluiert. Die neue Methodik soll ein erhöhtes Maß an Patientensicherheit während der Bestrahlung gewährleisten und zur Optimierung der Bestrahlungsqualität beitragen. Darüber hinaus kann diese Methodik in der volladaptiven Radiotherapie eingesetzt werden, bei der eine vorklinische Planverifi-kation nicht mehr möglich sein wird. Die unabhängige Methodik basiert auf Transmissionsmessun-gen, welche während der Patientenbestrahlung durchgeführt werden. Für die Umsetzung des Ge-samtkonzepts wird das Dolphin Online Treatment Monitoring System der Firma IBA Dosimetry ver-wendet. Das Gesamtkonzept dieser Arbeit lässt sich in drei große Bereiche gliedern. Im ersten Teil wurde der Einfluss des Transmissionsdetektors auf die Charakteristik des Therapiestrahls unter-sucht. Unter diesem Gesichtspunkt ist bei einem klinischen Einsatz des Transmissionsdetektors zur permanenten Online-Planverifikation eine Absorption von circa 10 % und der detektorbedingte An-stieg der Oberflächendosis von bis zu 11,3 %p (Prozentpunkte) zu berücksichtigen. Da der Trans-missionsdetektor als zusätzlicher Streukörper fungiert und somit einen Einfluss auf laterale Profile mit einem Anstieg in der Peripheriedosis nimmt, ist es empfehlenswert, den Detektor in den Basisda-ten für die Bestrahlungsplanung einzubeziehen. Im zweiten Teil wurde die Frage beantwortet, mit welcher Genauigkeit und Reproduzierbarkeit das System zur ortsaufgelösten Dosisverifikation ein-gesetzt werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass die Eigenschaften bezüglich der Stabilität, Linea-rität und Dosisleistungsabhängigkeit des neuen Detektors vergleichbar mit herkömmlichen Syste-men sind, welche bereits zur Verifikation von Bestrahlungsplänen zum Einsatz kommen. Lediglich Differenzen in den Outputfaktoren für kleine Bestrahlungsfelder müssen in der Dosisrekonstruktion berücksichtigt werden. Die Evaluation der 2D und der 3D Dosisverteilung zeigte für 18 klinische IMRT-Bestrahlungspläne eine sehr hohe Übereinstimmung. Im Vergleich zu einer vorklinischen 2D Verifikationsmethodik erfüllten alle Pläne das Gamma-Index Kriterium ((98,1±1,6) % für γ(2%,2mm)). Gegenüber der Dosisberechnung in 3D stimmte die auf Transmissionsmessungen basierende Dosis-rekonstruktion mit einem mittleren Gamma-Index von 0,29 ± 0,07 im Vergleich zur Solldosisvertei-lung gut überein. Allerdings konnten Abweichungen bedingt durch den Einfluss des Detektors auf die Strahlcharakteristik mit einer leichten Dosisunterschätzung im Zielvolumen und einem Anstieg der Peripheriedosis nachgewiesen werden. Da diese Abweichungen innerhalb der klinischen Toleranzen lagen und relevante Fehler in der Strahlapplikation (MLC-Positionierungsungenauigkeiten von (1-2) mm sowie Abweichungen in der Absolutdosis ab -2 % beziehungsweise +3 %) detektiert werden konnten, ist die Genauigkeit der neuen Verifikationsmethodik für den klinischen Einsatz ausreichend. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde durch eine Modifikation der Cone-beam CT-Daten in der Bildre-gistrierungsplattform Velocity (Varian Medical Systems) und der Integration dieser Daten in der Ana-lyseplattform COMPASS ein Weg zur Dosisrekonstruktion unter Berücksichtigung der tagesaktuel-len Patientenanatomie beschrieben. Im Rahmen einer Offline-Studie wurde der Therapieverlauf einer Prostatabehandlung mit der neuen bildgestützten Verifikationsmethodik quantitativ untersucht. Ab-weichungen von bis zu 12 % im Vergleich zur Solldosisverteilung konnten für stark bewegliche Or-gane (Blase, Rektum) nachgewiesen werden, während die Dosis im Zielvolumen für alle Fraktionen eine sehr hohe Übereinstimmung (0,5 ± 0,4) % aufwies.
Multimodal treatment approaches have substantially improved the outcome of breast cancer patients in the last decades. Radiotherapy is an integral component of multimodal treatment concepts used in curative and palliative intention in numerous clinical situations from precursor lesions such as ductal carcinoma in situ (DCIS) to advanced breast cancer. This review addresses current controversial topics in radiotherapy with special consideration of DCIS, accelerated partial breast irradiation (APBI) and regional nodal irradiation (RNI) and provides an update on the clinical practice guidelines of the Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO).
Intraoperative radiotherapy differs from conventional, fractionated radiotherapy in several aspects that may influence its biological effect. The radiation quality influences the relative biologic effectiveness (RBE), and the role of the five R’s of radiotherapy (reassortment, repair, reoxygenation, repopulation, radiosensitivity) is different. Furthermore, putative special biological effects and the small volume receiving a high single dose may be important. The present review focuses on RBE, repair, and repopulation, and gives an overview of the other factors that potentially contribute to the efficacy. The increased RBE should be taken into account for low-energy X-rays while evidence of RBE < 1 for high-energy electrons at higher doses is presented. Various evidence supports a hypothesis that saturation of the primary DNA double-strand break (DSB) repair mechanisms leads to increasing use of an error-prone backup repair system leading to genomic instability that may contribute to inactivate tumour cells at high single doses. Furthermore, the elimination of repopulation of residual tumour cells in the tumour bed implies that some patients are likely to have very few residual tumour cells which may be cured even by low doses to the tumour bed. The highly localised dose distribution of IORT has the potential to inactivate tumour cells while sparing normal tissue by minimising the volume exposed to high doses. Whether special effects of high single doses also contribute to the efficacy will require further experimental and clinical studies.
Combined ultrafast 90°+90° kV-MV cone-beam computed tomography (CBCT) within breath-hold of 15s is a promising approach to accelerate imaging for patients with lung tumors treated with deep inspiration breath-hold (DIBH). To judge clinical feasibility of kV-MV CBCT, two main properties have to be fulfilled: (1) image quality has to be sufficient for registration within 1mm accuracy, and (2) dose exposure has to be small compared to the prescribed dose.
The aim of this thesis was to develop concepts to test these properties of kV-MV CBCT based on a comparison study to clinically established CBCT methods. In particular, the main aspects were accomplished as follows:
Dosimetric properties: For a reliable measurement of the absorbed dose in the imaging process, accurate dose calibration was performed for kV and MV energy. Extensive research was done to determine beam quality for both energy ranges. For direct comparison of MV and kV dose output, the relative biological effectiveness was considered. To simulate the patient situation, measurements in various representative locations of an inhomogeneous thorax phantom were performed. Furthermore, the CT dose index (CTDI) was determined for future quality assurance purposes. A measured dose of 20.5mGE in the target region was comparable to the widely-used clinical imaging technique, whereas kV-MV spared healthy tissue and reduced dose to 6.6mGE (30%). These results show that from the dosimetric point of view, kV-MV CBCT is suitable for hypofractionated DIBH.
Registration accuracy: A detailed phantom registration study was performed with different tumor-mimicking tumor-shapes in an inhomogeneous thorax phantom. 10 random pre-selected isocenter shifts were applied using optical tracking with high accuracy of 0.05mm. Registration was performed with three methods: (1) manual, (2) automatic software provided by manufacturer, and (3) self-developed automatic registration framework. An objective evaluation was achieved with the self-developed registration method by automatic determination of identical region of interest around the tumor-shapes for all imaging techniques. Registration accuracy was in average maintained below 1mm, with maximum outliers still below 1.5mm.
In summary, the comparison studies conceptualized and accomplished in this thesis demonstrated that kV-MV CBCT is feasible for imminent clinical implementation.