In recent years, the public and the private spheres have been blended in interesting ways. The mass media make the most private aspects of the lives of celebrities public and also the lives of ordinary people regularly feature in their publications. Letters to the editor (and more recently online commentaries) have always been a format for ordinary people to make their private voices heard in public. However, on the basis of data from The Times published in 1985 and from the Times Online published in 2008, we argue that in the development from the letters to the editor to the online discussion forums new configurations of public and private are discernible. This development affects the communicative situation, the content and the linguistic realization of the texts in different, albeit not independent ways. For the purpose of this argument it is necessary to develop a new communicative model that clearly distinguishes between the relevant dimensions of public and private. Koch and Oesterreicher (e.g. in Koch and Oesterreicher 1985) developed a model of communication that relates the communicative situation to strategies of linguistic realization and distinguishes consistently between the phonic and graphic realization of language on the one hand, and between the language of immediacy and the language of distance on the other. This model will serve as the backdrop for our own model. We propose that their dimension of immediacy versus distance needs to be separated into three different dimensions. We, therefore, distinguish systematically between the communicative situation (the scale of public accessibility), the content (the scale of privacy) and the linguistic realization (the scale of linguistic immediacy). On the basis of this model it is possible to describe the traditional letters to the editor as being characterized by non-private contents and the language of distance while the discussion sections of recent online newspapers are characterized by private contents and the language of immediacy.
Die Religionswissenschaft kann sich nicht auf einen gemeinsamen Gegenstand einigen. Bei genauerem Hinsehen zeigt sich jedoch, dass in der bisherigen Diskussion ein konsensfähiges zeitgenössisches Alltagsverständnis von „Religion“ vorausgesetzt wird, das aber unerklärt und unreflektiert blieb. Im Rahmen eines kulturwissenschaftlichen Ansatzes ist es möglich, dieses Alltagsverständnis so zu konzeptualisieren, dass es als historischer Gegenstand der Religionswissenschaft etabliert werden kann. Dazu wird insbesondere auf die theoretischen Ansätze von Ernesto Laclau, Judith Butler und Michel Foucault zurückgegriffen. Die vorgestellten Überlegungen sind unmittelbar anschlussfähig an die postkolonialen Debatten und ermöglichen dadurch zugleich, das Konzept eines „europäischen Religionsbegriffs“ zugunsten eines globalen Verständnisses zu überwinden.
Zusammenfassung: Im Zentrum des Artikels stehen Formen der Ritualdynamik unter besonderer Berücksichtigung des Aspekts der Rekursivität. Anhand des Fallbeispiels der Ritualpraxis der Goddess People of Avalon, einer jungen religiösen Gemeinschaft in Südengland, werden die analytischen Kategorien Ritualtransfer, -rezeption, -invention und -design geschärft und weiterentwikkelt. Definierten sich die Goddess People zunächst als Reaktualisierung prähistorischer und „ursprünglicher“ Formen der Verehrung der Großen Göttin, so ist in den letzten Jahren eine Veränderung in ihrem Selbstverständnis und ihren Legitimierungsstrategien zu beobachten: Heute verstehen sie sich als eine neue religiöse Tradition und erfinden (selbst)bewusst und auf kreative Weise ihre eigenen Rituale. Im Artikel wird dafür plädiert, diesen und ähnliche Fälle als Ritualdesign zu bezeichnen. In Abgrenzung zu bisherigen Bestimmungen des Analyserahmens soll damit die Perspektive von einer wissenschaftlichen Beurteilung des Originalitätsgrades von Ritualen zu einer Untersuchung der Legitimierungsstrategien der Akteure verschoben werden.
The article lists the occurrences of the Egyptian word HDr, which so far has remained an enigmatic term for some kind of animal. Mainly on the basis of the analogies with other words, it is argued here that this animal is not an aardwolf but rather a pig or a wild boar. In support of this, a number of examples are cited from various Semitic languages of the Ancient Near East.
The “rediscovery” of landscapes in the 14 th Century marks one of the great innovations in western European painting. For centuries the theme of landscape was of little interest. Of course landscapes existed as scenic or narrative elements, but painters never aspired to a mimetic description of a particular landscape. However motifs of landscape do appear as signs embedded in a long formal and also literary tradition. For example, a single mountain or a single tree can function iconically by representing as an entire forest or landscape tout court. Often a single mountain merely signifies the locus of a narrative action, but the appearance in the picture of a mountain landscape opens a wider field of meanings. Mountains are – in Greek mythology as well as in the biblical tradition – places of the appearance of God, they are places of inspiration, of passion and of asceticism. Indeed, in some pictures a close relationship unfolds between actor and mountain. Nature gains vivid emotions and assumes an active role, which often surpasses that of humans. In these cases the mountain may suffer with the hero, may augment the sense of pride associated with victory, or may even vicariously outperform him. These different meanings of the mountain are explored through exemplars drawn mainly from medieval illuminated manuscripts.
Der vorliegende Beitrag befasst sich mit dem Widerruf eines Vertragsangebotes, das gegenüber einem Minderjährigen bei Kenntnis von dessen Minderjährigkeit abgegeben wurde. In einem ersten Schritt wird dargestellt, dass sich dabei nach der vorherrschenden Dogmatik ein mit Erwägungen des Minderjährigenschutzes nicht mehr begründbares Ergebnis einstellt. In einem zweiten Schritt untersucht der Beitrag verschiedene Möglichkeiten, um die Problematik mit Hilfe einer normativen Korrektur einer sachgerechten Lösung zuzuführen. Im Zuge dessen wird insbesondere die ausbildungsrelevante Thematik rechtlich vorteilhafter und neutraler Willenserklärungen näher beleuchtet.
Over 2 million people are affected by intracerebral haemorrhage (ICH) worldwide every year, one third of them dying within 1 month, and many survivors being left with permanent disability. Unlike most other stroke types, the incidence, morbidity and mortality of ICH have not declined over time. No standardised diagnostic workup for the detection of the various underlying causes of ICH currently exists, and the evidence for medical or surgical therapeutic interventions remains limited. A dedicated European research programme for ICH is needed to identify ways to reduce the burden of ICH-related death and disability. The European Research Network on Intracerebral Haemorrhage EURONICH is a multidisciplinary academic research collaboration that has been established to define current research priorities and to conduct large clinical studies on all aspects of ICH.
Introduction: Previous studies have demonstrated that common breast cancer susceptibility alleles are differentially associated with breast cancer risk for BRCA1 and/or BRCA2 mutation carriers. It is currently unknown how these alleles are associated with different breast cancer subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers defined by estrogen (ER) or progesterone receptor (PR) status of the tumour. Methods: We used genotype data on up to 11,421 BRCA1 and 7,080 BRCA2 carriers, of whom 4,310 had been affected with breast cancer and had information on either ER or PR status of the tumour, to assess the associations of 12 loci with breast cancer tumour characteristics. Associations were evaluated using a retrospective cohort approach. Results: The results suggested stronger associations with ER-positive breast cancer than ER-negative for 11 loci in both BRCA1 and BRCA2 carriers. Among BRCA1 carriers, single nucleotide polymorphism (SNP) rs2981582 (FGFR2) exhibited the biggest difference based on ER status (per-allele hazard ratio (HR) for ER-positive = 1.35, 95% CI: 1.17 to 1.56 vs HR = 0.91, 95% CI: 0.85 to 0.98 for ER-negative, P-heterogeneity = 6.5 × 10-6). In contrast, SNP rs2046210 at 6q25.1 near ESR1 was primarily associated with ER-negative breast cancer risk for both BRCA1 and BRCA2 carriers. In BRCA2 carriers, SNPs in FGFR2, TOX3, LSP1, SLC4A7/NEK10, 5p12, 2q35, and 1p11.2 were significantly associated with ER-positive but not ER-negative disease. Similar results were observed when differentiating breast cancer cases by PR status. Conclusions: The associations of the 12 SNPs with risk for BRCA1 and BRCA2 carriers differ by ER-positive or ER-negative breast cancer status. The apparent differences in SNP associations between BRCA1 and BRCA2 carriers, and non-carriers, may be explicable by differences in the prevalence of tumour subtypes. As more risk modifying variants are identified, incorporating these associations into breast cancer subtype-specific risk models may improve clinical management for mutation carriers.
Introduction: Vitamin D has been postulated to be involved in cancer prognosis. Thus far, only two studies reported on its association with recurrence and survival after breast cancer diagnosis yielding inconsistent results. Therefore, the aim of our study was to assess the effect of post-diagnostic serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentrations on overall survival and distant disease-free survival. Methods: We conducted a prospective cohort study in Germany including 1,295 incident postmenopausal breast cancer patients aged 50-74 years. Patients were diagnosed between 2002 and 2005 and median follow-up was 5.8 years. Cox proportional hazards models were stratified by age at diagnosis and season of blood collection and adjusted for other prognostic factors. Fractional polynomials were used to assess the true dose-response relation for 25(OH)D. Results: Lower concentrations of 25(OH)D were linearly associated with higher risk of death (hazard ratio (HR) = 1.08 per 10 nmol/L decrement; 95% confidence interval (CI), 1.00 to 1.17) and significantly higher risk of distant recurrence (HR = 1.14 per 10 nmol/L decrement; 95%CI, 1.05 to 1.24). Compared with the highest tertile (≥ 55 nmol/L), patients within the lowest tertile (< 35 nmol/L) of 25(OH)D had a HR for overall survival of 1.55 (95%CI, 1.00 to 2.39) and a HR for distant disease-free survival of 2.09 (95%CI, 1.29 to 3.41). In addition, the association with overall survival was found to be statistically significant only for 25(OH)D levels of blood samples collected before start of chemotherapy but not for those of samples taken after start of chemotherapy (P for interaction = 0.06). Conclusions: In conclusion, lower serum 25(OH)D concentrations may be associated with poorer overall survival and distant disease-free survival in postmenopausal breast cancer patients.
Background: The β-amyloid precursor protein (APP) and the related β-amyloid precursor-like proteins (APLPs) undergo complex proteolytic processing giving rise to several fragments. Whereas it is well established that Aβ accumulation is a central trigger for Alzheimer's disease, the physiological role of APP family members and their diverse proteolytic products is still largely unknown. The secreted APPsα ectodomain has been shown to be involved in neuroprotection and synaptic plasticity. The γ-secretase-generated APP intracellular domain (AICD) functions as a transcriptional regulator in heterologous reporter assays although its role for endogenous gene regulation has remained controversial. Results: To gain further insight into the molecular changes associated with knockout phenotypes and to elucidate the physiological functions of APP family members including their proposed role as transcriptional regulators, we performed DNA microarray transcriptome profiling of prefrontal cortex of adult wild-type (WT), APP knockout (APP-/-), APLP2 knockout (APLP2-/-) and APPsα knockin mice (APPα/α) expressing solely the secreted APPsα ectodomain. Biological pathways affected by the lack of APP family members included neurogenesis, transcription, and kinase activity. Comparative analysis of transcriptome changes between mutant and wild-type mice, followed by qPCR validation, identified co-regulated gene sets. Interestingly, these included heat shock proteins and plasticity-related genes that were both down-regulated in knockout cortices. In contrast, we failed to detect significant differences in expression of previously proposed AICD target genes including Bace1, Kai1, Gsk3b, p53, Tip60, and Vglut2. Only Egfr was slightly up-regulated in APLP2-/- mice. Comparison of APP-/- and APPα/α with wild-type mice revealed a high proportion of co-regulated genes indicating an important role of the C-terminus for cellular signaling. Finally, comparison of APLP2-/- on different genetic backgrounds revealed that background-related transcriptome changes may dominate over changes due to the knockout of a single gene. Conclusion: Shared transcriptome profiles corroborated closely related physiological functions of APP family members in the adult central nervous system. As expression of proposed AICD target genes was not altered in adult cortex, this may indicate that these genes are not affected by lack of APP under resting conditions or only in a small subset of cells.
Background: Mannoproteins construct the outer cover of the fungal cell wall. The covalently linked cell wall protein Ccw12p is an abundant mannoprotein. It is considered as crucial structural cell wall component since in baker's yeast the lack of CCW12 results in severe cell wall damage and reduced mating efficiency. Results: In order to explore the function of CCW12, we performed a Synthetic Genetic Analysis (SGA) and identified genes that are essential in the absence of CCW12. The resulting interaction network identified 21 genes involved in cell wall integrity, chitin synthesis, cell polarity, vesicular transport and endocytosis. Among those are PFD1, WHI3, SRN2, PAC10, FEN1 and YDR417C, which have not been related to cell wall integrity before. We correlated our results with genetic interaction networks of genes involved in glucan and chitin synthesis. A core of genes essential to maintain cell integrity in response to cell wall stress was identified. In addition, we performed a large-scale transcriptional analysis and compared the transcriptional changes observed in mutant ccw12 Δ with transcriptomes from studies investigating responses to constitutive or acute cell wall damage. We identified a set of genes that are highly induced in the majority of the mutants/conditions and are directly related to the cell wall integrity pathway and cell wall compensatory responses. Among those are BCK1, CHS3, EDE1, PFD1, SLT2 and SLA1 that were also identified in the SGA. In contrast, a specific feature of mutant ccw12 Δ is the transcriptional repression of genes involved in mating. Physiological experiments substantiate this finding. Further, we demonstrate that Ccw12p is present at the cell periphery and highly concentrated at the presumptive budding site, around the bud, at the septum and at the tip of the mating projection. Conclusions: The combination of high throughput screenings, phenotypic analyses and localization studies provides new insight into the function of Ccw12p. A compensatory response, culminating in cell wall remodelling and transport/recycling pathways is required to buffer the loss of CCW12. Moreover, the enrichment of Ccw12p in bud, septum and mating projection is consistent with a role of Ccw12p in preserving cell wall integrity at sites of active growth. The microarray data produced in this analysis have been submitted to NCBI GEO database and GSE22649 record was assigned.
M. Cantor berichtet über die Entwicklung von Geometrie, Mechanik, Cyclometrie, Trigonometrie, Rechenkunst und Algebra im Zeitraum von 1550 bis 1600.
Background: In view of the long term discussion on the appropriateness of the dengue classification into dengue fever (DF), dengue haemorrhagic fever (DHF) and dengue shock syndrome (DSS), the World Health Organization (WHO) has outlined in its new global dengue guidelines a revised classification into levels of severity: dengue fever with an intermediary group of "dengue fever with warning sings", and severe dengue. The objective of this paper was to compare the two classification systems regarding applicability in clinical practice and surveillance, as well as user-friendliness and acceptance by health staff. Methods: A mix of quantitative (prospective and retrospective review of medical charts by expert reviewers, formal staff interviews), semi-quantitative (open questions in staff interviews) and qualitative methods (focus group discussions) were used in 18 countries. Quality control of data collected was undertaken by external monitors. Results: The applicability of the DF/DHF/DSS classification was limited, even when strict DHF criteria were not applied (13.7% of dengue cases could not be classified using the DF/DHF/DSS classification by experienced reviewers, compared to only 1.6% with the revised classification). The fact that some severe dengue cases could not be classified in the DF/DHF/DSS system was of particular concern. Both acceptance and perceived user-friendliness of the revised system were high, particularly in relation to triage and case management. The applicability of the revised classification to retrospective data sets (of importance for dengue surveillance) was also favourable. However, the need for training, dissemination and further research on the warning signs was highlighted. Conclusions: The revised dengue classification has a high potential for facilitating dengue case management and surveillance.
Background: Mutations in the bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2) gene can lead to idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH). This study prospectively screened for BMPR2 mutations in a large cohort of PAH-patients and compared clinical features between BMPR2 mutation carriers and non-carriers. Methods: Patients have been assessed by right heart catheterization and genetic testing. In all patients a detailed family history and pedigree analysis have been obtained. We compared age at diagnosis and hemodynamic parameters between carriers and non-carriers of BMPR2 mutations. In non-carriers with familial aggregation of PAH further genes/gene regions as the BMPR2 promoter region, the ACVRL1, Endoglin, and SMAD8 genes have been analysed. Results: Of the 231 index patients 22 revealed a confirmed familial aggregation of the disease (HPAH), 209 patients had sporadic IPAH. In 49 patients (86.3% of patients with familial aggregation and 14.3% of sporadic IPAH) mutations of the BMPR2 gene have been identified. Twelve BMPR2 mutations and 3 unclassified sequence variants have not yet been described before. Mutation carriers were significantly younger at diagnosis than non-carriers (38.53 ± 12.38 vs. 45.78 ± 11.32 years, p < 0.001) and had a more severe hemodynamic compromise. No gene defects have been detected in 3 patients with HPAH. Conclusion: This study identified in a large prospectively assessed cohort of PAH- patients new BMPR2 mutations, which have not been described before and confirmed previous findings that mutation carriers are younger at diagnosis with a more severe hemodynamic compromise. Thus, screening for BMPR2 mutations may be clinically useful.
Background: The increasing use of computational simulation experiments to inform modern biological research creates new challenges to annotate, archive, share and reproduce such experiments. The recently published Minimum Information About a Simulation Experiment (MIASE) proposes a minimal set of information that should be provided to allow the reproduction of simulation experiments among users and software tools. Results: In this article, we present the Simulation Experiment Description Markup Language (SED-ML). SED-ML encodes in a computer-readable exchange format the information required by MIASE to enable reproduction of simulation experiments. It has been developed as a community project and it is defined in a detailed technical specification and additionally provides an XML schema. The version of SED-ML described in this publication is Level 1 Version 1. It covers the description of the most frequent type of simulation experiments in the area, namely time course simulations. SED-ML documents specify which models to use in an experiment, modifications to apply on the models before using them, which simulation procedures to run on each model, what analysis results to output, and how the results should be presented. These descriptions are independent of the underlying model implementation. SED-ML is a software-independent format for encoding the description of simulation experiments; it is not specific to particular simulation tools. Here, we demonstrate that with the growing software support for SED-ML we can effectively exchange executable simulation descriptions. Conclusions: With SED-ML, software can exchange simulation experiment descriptions, enabling the validation and reuse of simulation experiments in different tools. Authors of papers reporting simulation experiments can make their simulation protocols available for other scientists to reproduce the results. Because SED-ML is agnostic about exact modeling language(s) used, experiments covering models from different fields of research can be accurately described and combined.
Background: The chemotaxis pathway in the bacterium Escherichia coli allows cells to detect changes in external ligand concentration (e.g. nutrients). The pathway regulates the flagellated rotary motors and hence the cells' swimming behaviour, steering them towards more favourable environments. While the molecular components are well characterised, the motor behaviour measured by tethered cell experiments has been difficult to interpret. Results: We study the effects of sensing and signalling noise on the motor behaviour. Specifically, we consider fluctuations stemming from ligand concentration, receptor switching between their signalling states, adaptation, modification of proteins by phosphorylation, and motor switching between its two rotational states. We develop a model which includes all signalling steps in the pathway, and discuss a simplified version, which captures the essential features of the full model. We find that the noise characteristics of the motor contain signatures from all these processes, albeit with varying magnitudes. Conclusions: Our analysis allows us to address how cell-to-cell variation affects motor behaviour and the question of optimal pathway design. A similar comprehensive analysis can be applied to other two-component signalling pathways.
Introduction: The presence of oocytes in the ovarian surface epithelium has already been confirmed in the fetal ovaries. We report the presence of SSEA-4, SOX-2, VASA and ZP2-positive primitive oocyte-like cells in the adult ovarian surface epithelium of a patient with serous papillary adenocarcinoma. Case presentation: Ovarian tissue was surgically retrieved from a 67-year old patient. Histological analysis revealed serous papillary adenocarcinoma. A proportion of ovarian cortex sections was deparaffinized and immunohistochemically stained for the expression of markers of pluripotency SSEA-4 and SOX-2 and oocyte-specific markers VASA and ZP2. The analysis confirmed the presence of round, SSEA-4, SOX-2, VASA and ZP2-positive primitive oocyte-like cells in the ovarian surface epithelium. These cells were possibly related to the necrotic malignant tissue. Conclusion: Primitive oocyte-like cells present in the adult ovarian surface epithelium persisting probably from the fetal period of life or developed from putative stem cells are a pathological condition which is not observed in healthy adult ovaries, and might be related to serous papillary adenocarcinoma manifestation in the adult ovarian surface epithelium. This observation needs attention to be further investigated.
Background: We aimed to investigate the influences of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) on response evaluation, as reflected by the postimperative negative variation (PINV), a slow event-related potential. Methods: We investigated PINV as an indicator of performance uncertainty in an audio-visual contingent negative variation (CNV) paradigm with an interstimulus interval of 3 seconds. A constant, unilateral, quick motor reaction with either the right or the left thumb was required after an auditory forewarned (S1) visual imperative stimulus (S2). We examined 18 ADHD patients (combined or hyperactive-impulsive subtype) aged between 8 and 14 years and an age-, sex and IQ-matched control group of 19 healthy subjects using 64-channel high-density EEG. A first run was recorded drug-free, a second one under methylphenidate (MPH) medication in the ADHD group. Results: We found a significantly increased negativity of the PINV-component over the ventrolateral prefrontal cortex in ADHD children compared to the healthy control group. PINV amplitude was influenced by movement side, most likely due to the slightly more difficult task when left hand responses were required. After the intake of MPH, PINV amplitudes of ADHD children normalized. Conclusions: We conclude that children with ADHD are likely to be more uncertain about the correctness of their performance and interpret the increased PINV as a hint towards compensatory mechanisms for a deficit in the evaluation of contingencies. Further studies are needed to assess the exact extent to which remainders of eye-movement related potentials contribute to PINV amplitude despite the correction for eye-artifacts.
Background: Chronic suppurative otitis media (CSOM) is frequently associated with symptoms of inflammation like discharge from the ear or pain. In many cases, patients suffer from hearing loss causing communication problems and social withdrawal. The objective of this work was to collect prospective audiological data and data on general and disease-specific quality of life with validated quality of life measurement instruments to assess the impact of the disease on health-related quality of life (HR-QOL). Methods: 121 patients were included in the study. Patients were clinically examined in the hospital before and 6 months after surgery including audiological testing. They filled in the quality of life questionnaires SF-36 and Chronic Otitis Media Outcome Test 15 (COMOT-15) pre-operatively and 6 and 12 months post-operatively, respectively. Results: Complete data records from 90 patients were available for statistical analysis. Disease-specific HR-QOL in patients with CSOM improved after tympanoplasty in all the scales of the COMOT-15. There was no difference in HR-QOL assessment between patients with mesotympanic respectively epitympanic CSOM. However, we did find the outcome to be worse in patients who received revision surgery compared with those receiving primary surgery. Audiometric findings correlated very well with the subscale hearing function from the COMOT-15 questionnaire. General HR-QOL measured with the SF-36 was not significantly changed by tympanoplasty. Conclusions: Tympanoplasty did lead to a significant improvement of disease-specific HR-QOL in patients with CSOM while general HR-QOL did not change. Very well correlations were found between the subscale hearing function from the COMOT-15 questionnaire and audiological findings. Revision surgery seems to be a predictor for a worse outcome.
This research investigated contents of actor and abstainer prototypes with regard to young adults’ social drinking combining quantitative and qualitative approaches (adjective ratings, N = 300; open answers, N = 90). Exploratory and confirmatory factor analyses yielded two factors (sociability/hedonism, responsibility) in both prototypes, confirmed by qualitative data. Given the importance for intention and willingness to drink alcohol, interventions should focus on the factor ‘sociability/hedonism’ of the actor and the abstainer prototype to reduce heavy drinking; addressing ‘responsibility’ may be ineffective. Participants’ evaluations appeared to be less prone to mean tendencies subsequent to open answers compared with adjective scales.
This study examined instrumental (masculine stereotyped) and expressive (feminine stereotyped) personality traits and alcohol use among men from Germany and Spain. Participants were 161 male university students (76 German, M-age=23 years; 77 Spanish, M-age=22 years), who completed either a daytime or a nighttime drinking questionnaire, each including a Short Form of the Bem Sex Role Inventory. Poisson regression analyses with latent predictors were conducted. The trait factors and their interactions with nationality predicted daytime and nighttime alcohol use. The results add support to the assumption that alcohol use is associated with the construction of masculinity and that internalization of traditionally female attributes protects against health-risk behaviors such as alcohol consumption.
This study applied an extended theory of planned behavior to test whether psychological variables mediate sex differences in alcohol consumption in social contexts. Questionnaires of 300 young adults (urban, mean age 25 years, 49% female) were collected in 2007 prior to a sociable drinking occasion; consumption data were obtained through telephone interviews thereafter. The multiple-path mediation model was analyzed using structural equation modeling. Sex differences in alcohol consumption, which were considerable, were partly mediated by the significant specific indirect effects of subjective norms through intention and of self-efficacy through both intention and willingness. Body weight was not a significant mediator. Limitations are noted and implications for future research are discussed.
To many nineteenth-century observers it seemed that the telegraph would eventually accomplish what the advent of railways and steamships earlier in the century had begun: the so-called annihilation of space and time. Through the telegraph, both these factors would soon have no longer impact on human communication. This article focuses on one half of this contemporary notion: It examines the relation between telegraphy and time in detail and shows how ever smaller differences in time became more and more important in communication processes; how this in turn rendered precise time measurements and the standardization of time necessary; and how being telegraphically connected could affect contemporary perceptions of time.
Aus Briefen und unveröffentlichten Dokumenten können wir die langen und schwierigen Verhandlungen rekonstruieren, die zu Helmholtz' Berufung an die Universität Heidelberg und später zu seiner Berufung nach Berlin führten.
Bereits 1851 hoffte Helmholtz auf eine Heidelberger Berufung. Jedoch wurde aus diesen Plänen nichts, als sein Fürsprecher J. Henle 1852 Heidelberg verließ. Erst 1857 nahm die Regierung des Großherzogs von Baden wieder Berufungsverhandlungen mit Helmholtz auf. Es war hauptsächlich R. W. Bunsen, der Chemiker und Freund Helmholtz', dessen private und amtliche Fürbitte für die Ernennung von Helmholtz entscheidend war. Es folgten ermüdende taktische Manöver von Helmholtz und der preußischen Regierung. Helmholtz wollte Bonn (Preußen) verlassen, Prinz Wilhelm und Königs Friedrich Wilhelm IV. von Preußen wollten ihn behalten. Im September 1858 war Helmholtz endlich in der Lage den neu eingerichteten Lehrstuhl für Physiologie in Heidelberg zu ungewöhnlich günstigen Bedingungen zu übernehmen: er erhielt ein großzügiges Gehalt, ein neu erbautes Institut ("Friedrichsbau") und eine beträchtliche Summe für dessen Ausstattung/Unterhalt.
Nach wiederholten Versuchen der preußischen Regierung und auf ausdrücklichen Wunsch des Deutschen Kaisers Wilhelm I., verließ Helmholtz im Jahr 1871 Heidelberg und übernahm zu besonders günstigen Bedingungen den Lehrstuhl für Physik in Berlin.
Zur Erfassung der wahrgenommenen emotionalen sozialen Unterstützung bei kardialen Patienten wird das ESSI-D (ENRICHD Social Support Inventory – Deutsch), eine deutsche Adaptation des englischen ESSI, vorgestellt. Mit einer Stichprobe von N = 1597 Patienten (22.7% Frauen), die sich einer Bypass-Operation unterzogen, wurden die psychometrischen Eigenschaften des ESSI-D überprüft. Cronbachs Alpha der Gesamtskala lag bei α = .89. Eine konfirmatorische Faktorenanalyse bestätigte die einfaktorielle Struktur der Skala. Korrelationen mit unterschiedlichen Kriteriumsvariablen wie Partnerstatus, soziale Funktionsfähigkeit, körperliche Funktion und Depressivität lieferten Hinweise für eine zufriedenstellende Konstruktvalidität. Das ESSI-D erweist sich für diese Patientengruppe als ein ökonomisches Instrument zur Erfassung der emotionalen sozialen Unterstützung mit guten psychometrischen Eigenschaften.
After a time of theoretical condemnation common sense as well as academic curiosity have rediscovered again the all-permeating powers of narration. Narrativity and culture are, this is a conviction grounding this essay, closely interwoven. But from this doesn't follow that narration has to be seen as a guardian of general order. On the contrary, if we contemplate the appearance of narratives in everyday life and in literature we may detect differences but also affinities in subverting common beliefs. Yet, literary narrations tend to work in their own way through what in philosophical discourse is reduced to conceptualizing. The topics dealt with in this essay include Schiller's substantiation of aesthetic awareness and Goethe's narrative response; the great masternarratives of the 20th century: Proust, Joyce and Beckett; and the question, what an advanced art of narration can contribute to an experience which is yearning to break open the iron cage of traditions in thought as well as in literary invention.
Background: We wanted to explore to what extent environmental exposure to immune stimulants, which is expected to be more present in rural than in urban settings, influences T cell activation and maturation in healthy and in HIV-1-infected individuals in Burkina Faso in west Africa. Methods: The proportion of circulating naïve T cells and the expression of the T cell activation markers, CD95 and CD38, were analyzed by immunophenotyping and three-colour flow cytometry in 63 healthy individuals and 137 treatment-naïve HIV-1-infected subjects from Ouagadougou (urban setting) and 26 healthy adults and 61 treatment-naïve patients from Nouna (rural). Results: A slightly higher activation level of CD4+ and CD8+ peripheral blood T cells was seen in healthy adults living in Nouna than in those living in Ouagadougou. The percentages of naïve CD45RAbright CCR7+ T cells were not significantly different between both study sites. Taking into consideration that relatively more HIV-1-infected patients in Nouna were in an advanced disease stage, no relevant differences were seen in T cell activation and maturation between patients at both study sites. As expected, the percentage of CD95+ CD4+ and CD38+ CD8+ T cells and the respective antigen density on these cells was significantly higher in patients than in controls in both settings. The percentage of naïve CD8+ T cells was lower in HIV-1-infected subjects than in healthy controls irrespective of the study site, while a lower proportion of naïve CD4+ T cells in patients compared with controls was seen only in Nouna. Conclusions: Environmentally triggered immune activation may contribute to the increased expression of the activation markers CD95 and CD38 on peripheral blood T cells from healthy adults living in rural versus urban settings in Burkina Faso. T cell activation is further increased in HIV-1-infected individuals due to T cell loss and high plasma viral load levels. The observed variations in T cell activation levels or the proportion of naïve T cells in our study patients, however, are not explained by differences in CD4+ T cell counts or HIV-1 plasma viral load levels alone.
Background: Roll Back Malaria (RBM) interventions such as insecticide-treated mosquito nets (ITN) and artemisinin-based combination therapy (ACT) have become implemented with different velocities in the endemic countries of sub-Saharan Africa (SSA) in recent years. There is conflicting evidence on how much can be achieved under real life conditions with the current interventions in the highly endemic savannah areas of SSA. Methods: The study took place in a rural area of north-western Burkina Faso, which was defined as holoendemic in 1999. Clinical and parasitological data were compared in two cohorts of young children of the same age range from eight villages. Surveys took place in June and December of the year 1999 and 2009 respectively. Results: Prevalence of mosquito net use increased from 22% in 1999 to 73% in 2009, with the majority of nets being ITNs in 2009. In 2009, P. falciparum prevalence was significantly lower compared to 1999 (overall reduction of 22.8%). Conclusions: The reduction in malaria prevalence in young children observed between 1999 and 2009 in a rural and formerly malaria holoendemic area of Burkina Faso is likely attributable to the increase in ITN availability and utilization over time.
Background: Chloroquine (CQ) is utilized as both cure and prophylaxis to Plasmodium infection. In animal studies, CQ administration to experimental animals is via intraperitoneal (i.p.) injection of a single dose that varies from daily to several times per week. Such daily administration can be distressing to the animals and provoke aggressive behaviors that may affect the immune responses of the animal and interfere with data read-outs. Findings: We describe a novel, viable and efficacious prophylactic and curative administration route whereby chloroquine is continuously supplied in the drinking water to experimental animals. The prophylactic effect is robust and the curative effect against patent blood stage infection comparable to the traditional route of i.p. administration. Continuous drinking water administration may decrease animal stress responses and thus improve the reliability of experimental data.
Abstract: Introduction Acute compartment syndrome of the lower limb is a rare but severe intra- and post-partum complication. Prompt diagnosis is essential to avoid permanent functional restriction or even the loss of the affected limb. Clinical signs and symptoms might be nonspecific, especially in the early stages; therefore, knowledge of predisposing risk factors can be helpful. Case presentation We present the case of a 32-year-old Caucasian woman with acute post-partum compartment syndrome. Conclusion: Acute compartment syndrome is an important differential diagnosis for the sudden onset of intra- or post-partum lower-limb pain. Predisposing factors for the manifestation of acute compartment syndrome in an obstetric environment are augmented intra-partum blood loss, prolonged hypotensive episodes and the use of oxytocin to support or induce labor because of its vasoconstrictive properties. Treatment is prompt surgical decompression by performing fasciotomy in any affected muscular compartments.
Das Nutzerhandbuch ist Wegweiser in der Landschaft der quantitativ-statistisch verfahrenden Zivilgesellschafts- und Engagementforschung in Deutschland. 50 ausgewählte Datenquellen zum Thema Zivilgesellschaft werden portraitiert. Die Zusammenstellung gibt einen Überblick über statistische Informationsquellen zu den Themenbereichen Zivilgesellschaft, Dritter Sektor und bürgerschaftliches Engagement.
Die Proteste gegen das Groß-Bauprojekt „Stuttgart 21“ haben gezeigt, dass es neben dem von der Politik geförderten Engagement im sozialen und karitativen Bereich, in der Bildung und Kultur Formen zivilgesellschaftlicher Beteiligung gibt, die uns nach den Grenzen des Engagements bzw. nach Folgewirkungen für andere gesellschaftliche Bereiche fragen lassen. Im Falle politischen Protests geht es hierbei vor allem um die Akzeptanz des demokratischen Systems und seine Verfahren. Wie die Autoren darlegen, gilt es grundsätzlich aber auch das Verhältnis von Engagement, Familienleben und Arbeitsmarkt - insbesondere vor dem Hintergrund sozialer Ungleichheiten und gestiegener Engagementvoraussetzungen - zu überprüfen, wenn Freiwilligkeit kein Selbstzweck sein soll.
In this paper I offer an appraisal of James Bogen and James Woodward’s distinction between data and phenomena which pursues two objectives. First, I aim to clarify the notion of a scientific phenomenon. Such a clarification is required because despite its intuitive plausibility it is not exactly clear how Bogen and Woodward’s distinction has to be understood. I reject one common interpretation of the distinction, endorsed for example by James McAllister and Bruce Glymour, which identifies phenomena with patterns in data sets. Furthermore, I point out that other interpretations of Bogen and Woodward’s distinction do not specify the relationship between phenomena and theories in a satisfying manner. In order to avoid this problem I propose a contextual understanding of scientific phenomena according to which phenomena are states of affairs which play specific roles in scientific practice and to which we adopt a special epistemic attitude. Second, I evaluate the epistemological significance of Bogen and Woodward’s distinction with respect to the debate between scientific realists and constructive empiricists. Contrary to what Bogen and Woodward claim, I argue that the distinction does not provide a convincing argument against constructive empiricism.
Within the scope of a comprehensive investigation about the historical development of the term "reduction", this paper specially takes the genesis of that development into consideration. The present study analyses and explicates the pre-conceptual use of the phenomenological reduction according to the early manuscript fragment F I 6/129, referring to the Seefelder Manuskripte as well as to the five lectures Die Idee der Phänomenologie. This analysis challenges the traditional date given for the first use of "reduction" as a phenomenological method by understanding the motivation behind its genesis more precisely and outlining the focus on the historical development from the first methodological approach to the concept of reduction within Husserl's early epistemological phenomenology.
Das Thema 'NS-Zwangsarbeit' war lange Zeit ein von der Forschung vernachlässigtes Thema. Erst als unter der Rot-Grünen Bundesregierung seit 1999 eine gesetzliche Vorbereitung zur "Entschädigung" erarbeitet wurde und Kommunen wie Unternehmen einer wissenschaftlichen Grundlage bedurften, erhielt das Thema eine große Forschungskonjunktur. In diesem weiten Kontext ist auch die vorgelegte Lokalstudie zu sehen. Sie behandelt exemplarisch den Ort Baden-Baden in Bezug auf die dort eingesetzten ZwangsarbeiterInnen, schildert Charakteristika der Zwangsarbeit in einer traditionell vom Tourismus und von ausländischem Publikum geprägten, grenznahen Stadt. Die Arbeit liefert Anknüpfungspunkte und stellt Fragen an eine Strukturgeschichte Badens zur Zeit des Zweiten Weltkrieges. Insofern ist sie als erster Schritt zum Thema, das viele 'blinde' Flecken besitzt, zu sehen.
Interkontinentale Schiffsreisen waren Ende des 19. Jahrhunderts dauerten trotz technischen Fortschritts immer noch mehrere Wochen. Langeweile war ein verbreitetes Phänomen, weshalb das Herausgeben einer Schiffszeitung durch die Passagiere ein beliebtes Mittel war, die Zeit im Transit zu verbringen. Anhand zweier solcher Zeitungen, der Massilia Gazzette und der Sutlej Gazzette, die zwischen Großbritannien und Indien bzw. Australien verkehrten, wird untersucht, wie solche Schiffszeitungen aussahen. Mit diesen Zeitungen versuchten die Passagiere in der Übergangszeit zwischen Abreise und Ankunft Orientierung und Sicherheit zu gewinnen.
Complex cognition addresses research on (a) high-level cognitive processes – mainly problem solving, reasoning, and decision making – and their interaction with more basic processes such as perception, learning, motivation and emotion and (b) cognitive processes which take place in a complex, typically dynamic, environment. Our focus is on AI systems and cognitive models dealing with complexity and on psychological findings which can inspire or challenge cognitive systems research. In this overview we first motivate why we have to go beyond models for rather simple cognitive processes and reductionist experiments. Afterwards, we give a characterization of complexity from our perspective. We introduce the triad of cognitive science methods – analytical, empirical, and engineering methods – which in our opinion have all to be utilized to tackle complex cognition. Afterwards we highlight three aspects of complex cognition – complex problem solving, dynamic decision making, and learning of concepts, skills and strategies. We conclude with some reflections about and challenges for future research.
This paper presents a comparison analysis among strategic planning and forecasting with considering the nexus in tourism industry. The relationship of modern planning approaches which have recently been evaluated in different dimensions, were analyzed through the use of qualitative research methods. The aim of this article is to examine how planning process influences decision makers, decision practitioners and tourism manager professionals in the tourism industry. Basically, the argument of this article is: the Hybrid Model which means public actors and private actors are equally participating, has an effective role at creating strategies, determining plans and forecasting models. In this context, the analyses illustrate that bilateral interactions cause legitimacy issue in the tourism industry. Albania was used to examine the contribution among state’s objectives and strategic plans and private actors in order to achieve common interests and advantages. Published secondary data and online resources were used in order to reinforce the hypothesis. Keywords: tourism planning, forecasting, strategic planning, hybrid model
Background: The purpose of this study was to assess whether planning and problem-solving training is more effective in improving functional capacity in patients with schizophrenia than a training program addressing basic cognitive functions. Methods: Eighty-nine patients with schizophrenia were randomly assigned either to a computer assisted training of planning and problem-solving or a training of basic cognition. Outcome variables included planning and problem-solving ability as well as functional capacity, which represents a proxy measure for functional outcome. Results: Planning and problem-solving training improved one measure of planning and problem-solving more strongly than basic cognition training, while two other measures of planning did not show a differential effect. Participants in both groups improved over time in functional capacity. There was no differential effect of the interventions on functional capacity. Conclusion: A differential effect of targeting specific cognitive functions on functional capacity could not be established. Small differences on cognitive outcome variables indicate a potential for differential effects. This will have to be addressed in further research including longer treatment programs and other settings.
Deficits in executive functioning are closely related to the level of everyday functioning in patients with schizophrenia. However, many existing neuropsychological measures are limited in their ability to predict functional outcome. To contribute towards closing this gap, we developed a computer-based test of planning ability (‘‘Plan-a-Day’’) that requires participants to create daily activity schedules in a simulated work setting. Eighty patients diagnosed with schizophrenia were tested with Plan-a-Day and a battery of cognitive ability tests. Plan-a-Day showed satisfactory psychometric properties in terms of consistency, reliability, and construct validity. Compared to other neuropsychological tests used in this study, it also demonstrated incremental validity with regard to the Global Assessment of Functioning. The Plan-a-Day approach, therefore, seems to represent a valid alternative for measuring planning ability in patients with executive function deficits, occupying a middle ground between traditional neuropsychological tests and real-life assessments.
The present study investigated cognitive performance measures beyond IQ. In particular, we investigated the psychometric properties of dynamic decision making variables and implicit learning variables and their relation with general intelligence and professional success. N = 173 employees from different companies and occupational groups completed two standard intelligence tests, two dynamic decision making tasks, and two implicit learning tasks at two measurement occasions each. We used structural equation models to test latent state-trait measurement models and the relation between constructs. The results suggest that dynamic decision making and implicit learning are substantially related with general intelligence. Furthermore, general intelligence is the best predictor for income, social status, and educational attainment. Dynamic decision making can predict supervisor ratings even beyond general intelligence.
The Tailorshop simulation is a computer-based dynamic decision-making task in which participants lead a fictional company for 12 simulated months. The present study investigated whether the performance measure in the Tailorshop simulation is reliable and valid. The participants were 158 employees from different companies. Structural equation models were used to test τ-equivalent measurement models. The results indicate that the trends of the company value between the second and the twelfth month are reliable variables. Furthermore, this measure predicted real-life job performance ratings by supervisors and was associated with the performance in another dynamic decision-making task. Thus, the trend of the company value provides a reliable and valid performance indicator for the Tailorshop simulation.
In what way do Damien Hirst’s artworks reflect (consumer) society? His Pharmaceutical Spot Paintings recall, Damien Hirst is often called a “brand”. Spot Paintings are one of his “product lines” and a logo at the same time. Hirst reflects this with a form of over identification (Slavoj Žižek). Since their transfer from wall to canvas in 1991 each Spot Painting hints at its status as a consumer object in positive, negative and ironic ways. They reflect belief in medicine, advertising and belief systems in general and show various influences of mass production, industrial art and craft, the art market, art history and sociocultural developments since 1980.
„I try to say something and deny it at the same time.“ Damien Hirst
The “Brand” Damien Hirst reflects and inspires with his “product line” series Pharmaceutical Spot Paintings our (consumer) society in various ways - color charts, logos, Smarties™, pool billiard, Go!-Airline or Kidscompany adverts, and evoke reminiscences of pharmaceutical design and packaging. Hirst’s Spots look like ecstasy or sleeping pills, medical and illegal drugs. Both kinds of pills and their package promise a two sided “solution” to problems. As I will argue, with his Spot Paintings Hirst quotes, embraces, reinforces and criticizes (with a form of over identification) consumer society at the same time, without taking position. His walking on the razor’s edge between artist and businessman makes it impossible to talk about Hirst’s art independent from his persona.
Grenzenlos scheinen die Karrieren von Managern und anderen Führungskräften in Zeiten der Globalisierung. Die Medien berichten von einem sich verschärfenden internationalen Wettbewerb um die „besten Köpfe“; die Politik fürchtet, dass Hochqualifizierte Deutschland verlassen und dauerhaft ins Ausland abwandern könnten. Heidelberger Soziologen sind den Karrierewegen der Führungskräfte rund um den Globus gefolgt und haben dabei festgestellt, dass sie mitnichten in der Welt zuhause sind. Zwar hat die internationale Mobilität zugenommen, der berufliche Aufstieg aber folgt nach wie vor eher nationalen Mustern: Auslandsaufenthalte gehören „zum guten Ton“ - die Karrieren aber werden zu Hause gemacht.
Leben und Werk des Mathematikers William Threlfall (1888 - 1949), der von 1946 bis 1949 Dozent der Heidelberger Universität war. Manuskript für ,,Badische Biographien, Neue Folge, Bd. 6''.
Leben und Werk des Heidelberger Mathematikers Heinrich Liebmann (1874-1939). Manuskript für ,,Badische Biographien, Neue Folge, Bd. 6''.
Leben und Werk des Heidelberger Mathematikhistorikers Karl Bopp (1877-1934). Manuskript für ,,Badische Biographien, Neue Folge, Bd. 6''.
Der Autor schildert drei Phasen der Mathematikentwicklung an der Heidelberger Universität im 19. Jahrhundert: 1. Die Phase der Stagnation (1827-1856), 2. Die Phase des Aufschwungs (1856-1884) und 3. Die Phase der Konsolidierung (1884-1914). Des weiteren würdigt er im Einzelnen die 15 Mathematikhabilitanden aus dem behandelten Zeitraum. Er beschließt die Arbeit mit einem Vergleich der Universitäten Heidelberg, Gießen und Berlin.
The analysis of hidden power constellations in any translation process between cultures–in this special case between Asia and Europe–is an emerging feature in (trans-)cultural studies. However, with a strong focus on texts and images, techniques of direct material translation–such as plaster casts–are rarely discussed. And even if the cultural-historical value of this form of physical copying in European museum collections was rediscovered in the last decade, the analysis of their relevance in colonial translation politics has yet to be assessed.This paper focuses on the cultural-political history of French plaster casts. It is particularly interested in those made of the Cambodian temple of Angkor Vat during early French explorative missions, museum displays, and universal/colonial exhibitions (from the 1860s to 1930s). It explores the hypothesis that plaster casts were a powerful ‘translation tool’ to appropriate local, built heritage in the Indochinese colonies for global representation.
Lifestyle and consumer trends are part of people’s everyday lives everywhere. Trends in media and politics, though perhaps less frequently acknowledged as trends, shape the way societies are perceived and the way humans interact. Moreover, although we may think of trends as a recent phenomenon of post-war globalization, trends have been crucial in societies across the globe for much longer. In short, trends matter. Yet, despite their crucial role worldwide, trends have been subject to fairly little research beyond the quantitative social sciences. This is especially true for transcultural trends. This essay prefaces a series of upcoming articles in this journal all of which discuss case studies of trends that travelled from Europe to Asia or from Asia to Europe since the late 19th century to our current times. Why trends travel, who proliferates or obstructs trends, and how trends become popular are questions that are collectively addressed in all upcoming articles. This introductory essay discusses a series of analytical concepts that are all central to gaining a fuller understanding of the complex processes that underlie the transcultural travels of trends.
Exhibitions have always been at the heart of the modern art world. They are contested sites, where the joint forces of the art objects, their social agents, and institutional spaces temporarily intersect and provide a visual arrangement to specific audiences, whose interpretations feed back into the discourse on art. From this perspective, “contemporary Chinese art,” both as phenomenon and discursive category referring to specific dimensions of artistic production in China post-1979, was mediated through various exhibitions that took place in the People’s Republic of China. After 1989, exhibitions of artworks from the PRC in European and North American museums significantly contributed to the broadening of Western knowledge about this artistic production. Since then, the two strains of exhibition activities grew while becoming increasingly entangled and the discursive category of “contemporary Chinese art” has gone global. This paper reviews the beginnings of this complex process by investigating the conditions that configured the first large group exhibition of contemporary Chinese art from the PRC in Europe after 1979: the travelling group show China Avantgarde, which opened in Berlin in early 1993. The first part of the paper explores the wider historical conditions that impacted on the exhibition by contextualizing the event in relation to two important, if very different forerunners: the 1989 shows Zhongguo xiandai yishu zhan. China/Avantgarde in Beijing and Magiciens de la terre in Paris.Yet the important entanglements between the respective curatorial concepts, affiliated art discourses, and the agents involved are also analysed. Constituting a specific network of mediators, mediating factors, and mediating institutions, these forerunners influenced the making of China Avantgarde in Berlin three years later. The second part of the paper discusses the Berlin exhibition in detail. It argues that the title reflects the contested use of the discursive categories “avant-garde” and “modern art” in Beijing and Berlin at the time, which helped translate and thereby shape a certain image of contemporary Chinese art beyond the actual artworks on display. Of paricular interes are the concerns of the European curators, who had to overcome various political, logistic, as well as conceptual challenges when selecting artists and artworks. Examining the catalogue as an instance where diverging strategies of how to present artworks from thePRC become visible, the paper argues that China Avantgarde was not so much a clear-cut, singular, and–by now–canonical event, but formed as well as informed a complex canonizing process that is still relevant today.
In the early 1960s, West German intellectuals began to discuss the role and importance of Mao Zedong. Recognition of Mao as a political icon soon spread into subcultural left-wing networks and publics. Driven by a desire to change the social and political conditions of West German society, artists and members of the growing student movement adopted the idea of Mao’s Cultural Revolution and reconfigured it for the West German context. At the same time, iconic images of Mao also entered popular culture. After the decline of the student movement, left-wing intellectuals’ accounts of Mao became trendsetting texts for a broad subcultural milieu. During the 1970s, an estimated 100,000-150,000 extra-parliamentary activists turned into adherents of Maoist cadre parties. Living directly at the European frontline of the Cold War, the appeal of Maoist ideology for West German activists derived from its promise to open up a “third way” beyond US capitalism and Soviet communism. The Chinese example inspired hopes for social liberalization, fundamental political change, and, for some, even national reunification. This paper traces how Mao acquired his iconic status among different West German networks and publics throughout the 1960s and 1970s and attempts to identify key agents in this process as well as their acts of trendsetting and gatekeeping.
This essay deals with the history of the perception of Tibet in the consciousness of Korea’s intellectuals from the seventh to nineteenth centuries. Since Tibet was peripheral from the viewpoint of Koreans, and direct contact between the two lands was sporadic at best, little continuity in the perceptions of Tibet can be traced. By the eighteenth century, much of the earlier contacts with Tibet, which had centred on Buddhism, were simply forgotten because, from the fifteenth century onward, Buddhism no longer enjoyed the status of the royally protected religio . For eighteenth- and nineteenth century Korean intellectuals, Tibet was first and foremost a part (albeit rather heterogeneous) of the China-centred political space and known mostly from Chinese sources. It is noteworthy, however, that in eigteenth century Korea, such faraway outskirts of the Sinitic oikoumene as Tibet increasingly drew attention. It points to an important epistemological shift that saw the “periphery” gaining in importance vis-à-vis the “centre”.
This paper addresses the ways in which animation has become a medium for the formation of transcultural fan communities. It focuses in particular on the trend for anime, which has generated asymmetrical, tension-filled and yet productive interactions among fans in East Asia and the West. Drawing on the ideas of “recentered” media industries, imagination, and collaboration formulated by Koichi Iwabuchi, Arjun Appadurai, and Anna Tsing, it provides a comparative analysis of three animated texts from three different eras and countries: the 1935 Betty Boop cartoon “A Language All My Own,” the 1998 Japanese television series Cowboy Bebop, and the 2003-08 Korean web-cartoon “There she is!!“ These texts and the fan communities that have formed around them illustrate the shifting flows and frictions of the global media environment, from its historical context in the early film era to its digital manifestations in the twenty-first century.
A popular, 1999 Taiwanese novel published for the Chinese book market set off a twofold transcultural trend: one in real life and one in literature. To explore this phenomenon, this paper considers the rising popularity of coffee culture and of “Western” food culture, as well as the increasingly important role that consumption and brand names play in popular literature on the Chinese mainland. I argue that desire, the power of imagination, and the transcultural qualities of the products in question constitute the crucial links between the two trends. Like other cultural products, such as lifestyle magazines, guidebooks, and movies, literary texts (especially successful ones) not only explain to consumers how to integrate new objects of consumption into their daily lives. They also provide ways of bestowing meaning on new forms of consumption and experience. Cultural products call upon consumers to fulfil their desires through imagination. The products concerned all have a global dimension, but are also firmly rooted in the Chinese reality. This gives them a certain vagueness and, at the same time, distinct meanings that render them particularly convenient for meeting the desires of a well-off, fashionable, cosmopolitan, and lifestyle-oriented part of the urban Chinese population: the xiaozi (petty bourgeois).
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This study of the reception of Dante’s Divine Comedy in contemporary Irish poetry gives an overview of the variety of poets influenced by and borrowing from Dante, and includes close readings of relevant poems. The poets discussed are Fergus Allen, Eavan Boland, Ciaran Carson, Harry Clifton, Michael Donaghy, Leontia Flynn, Seán Haldane, Seamus Heaney, Thomas Kinsella, Tom Matthews, Alan Jude Moore, Paul Muldoon, Gerry Murphy, and Bernard O’Donoghue. Thematically following Dante’s epic from Hell through Purgatory to Paradise, the study takes mutually complementary theories of influence and intertextuality into account, with particular focus on Gérard Genette’s Palimpsests and Harold Bloom’s The Anxiety of Influence. The overarching thesis is that the contemporary Irish Dante reception, while generally characterised by an identification with Dante in terms of politics, religion, language, or exile, is shaped by the way Dante is read and reworked by prominent literary figure and Nobel Prize winner Seamus Heaney. Similarities to or corrective movements regarding Heaney’s use of Dante, or the avoidance of Dante altogether, offer an insight into the dynamics of contemporary Irish poetry.
go for it
Langzeitarchivierung
Ein neu eingeführtes System hat immer seine Tücken.
Die Dissertation ist eine literaturwissenschaftliche Untersuchung der Lyrik der beiden Dichter Stefan George (1868 – 1933) und William Butler Yeats (1865 – 1939). Sie versteht sich als einen komparatistischen Beitrag und beschäftigt sich mit den oft als schwer verständlich charakterisierten Gedichten von George und Yeats. Ihr Hauptgegenstand sind die hermetisierenden Textstrategien, die eine einfache Zugänglichkeit der Gedichte verhindern. Dabei streift sie die beiden Positionen der Hermeneutik und der Dekonstruktion, um dann mit der Wirkungsästhetik ein brauchbares Werkzeug zum Umgang mit hermetisierten Texten zu etablieren. Der Dreh- und Angelpunkt hierbei ist die Leserwahrnehmung und die Frage danach, in welcher Weise sie gelenkt wird. Die Arbeit geht auf verschiedene Abstufungen hermetisierenden Dichtens ein. Zusätzlich wird die Praxeologie Pierre Bourdieus herangezogen, um die von den Autoren intendierte Ritualisierung der Lyrik zu untersuchen. Kreis- und Gruppenbildung sowie der Begriff der Elite sind hier wichtige Stichworte. Im weiteren Verlauf geht die Arbeit auf Yeats‘ und Georges utopische Vorstellungen ein, und damit einhergehend auf die Art und Weise, wie sie ihre Lyrik dafür einzuspannen versuchten.
Diffusion weighted imaging (DWI) derived parameters like the apparent diffusion coefficient (ADC) are known to correlate inversely to tumour-proliferation in brain tumours. In high grade gliomas, the heterogeneity makes it difficult to delineate high and low proliferative areas. Furthermore, this separation is impeded by partial volume effects and blurred borders. In addition to that, necrosis and cerebrospinal fluid increase the uncertainty of a proper delineation. A second parameter derived by diffusion weighted imaging is the perfusion fraction f and can be used to differentiate pancreatic diseases like pancreatic carcinoma from healthy tissue and pancreatitis from pancreatic carcinoma, thanks to the hypoperfused nature of pancreatic carcinoma versus pancreatitis and healthy pancreatic tissue, respectively. In this thesis, we present algorithms and approaches for these two cases to objectively determine the derived parameters. In the glioma case, an approach is presented to automatically delineate the mentioned heterogeneous regions and to probabilistically quantify the tissue inhomogeneity. Two methods were tested to achieve this aim. Firstly, a Gaussian mixture model, solely consisting of Gaussians and a partial volume aware technique using an additional class. Next, an Expectation Maximization algorithm has been applied onto these two models to separate these regions. In the pancreatic case, we used linear rigid image registration, to spatially align the so called b value stack, representing the diffusion raw data, and tried to improve the reproducibility of the derived parameters and the plausibility of the anatomical structure. The results of the first study indicate that the Gaussian model excels the partial volume model in terms of reproducibility by using a systematic initialization routine automatically drawn onto the low and high-proliferative areas. In the second study, we could show that linear image registration significantly improves the plausibility of the spatially alignment of the b value stack and furthermore the reproducibility of the IVIM derived parameters such as f. In conclusion, we can say that the first study yields an automatic, rapid, reproducible and objective determination of regions of signal inhomogeneity in high grade gliomas by an automatic initialization whereas the second study results in a reduction of residual motion and artifacts ending up in a degradation of the standard deviation of the perfusion fraction f to better delineate between the pancreatic entities. This leads to a development of a pancreatic screening tool which could be eventually expanded onto the usage of other organs.
Thematisch erfährt die neusachliche Aktmalerei, die in der kunsthistorischen Untersuchung bisher hinter Betrachtungen der Landschaftsmalerei sowie der Stadt- und Menschenbilder stand, nun gesonderte Beachtung. Jedoch beziehen sich diese Untersuchungen meist auf die Epoche der Weimarer Zeit und setzten eine Zäsur mit dem Jahr 1933. Des Weiteren erschließen diese Betrachtungen den Akt als ein deutschlandweit auftretendes Phänomen. Das Forschungsinteresse setzt erst wieder um 1937 ein, da ab diesem Zeitpunkt viele Aktdarstellungen als (didaktisches) Bestandselement auf der „Großen Deutschen Kunstausstellung“ in München verwendet werden. Was aber geschieht mit dem (neusachlichen) Akt in dieser Übergangsphase? Gerade für die Kunststadt Karlsruhe, eines der wichtigen Zentren der sogenannten „Neuen Sachlichkeit“, ist diese Fragestellung von eminenter Bedeutung. Zum einen malten an der Badischen Landeskunstschule Künstler wie Karl Hubbuch und Georg Scholz, die als Protagonisten der (veristischen) „Neuen Sachlichkeit“ gelten, in den Meisterklassen ihre Akte. Zeitgleich zeugen Aktdarstellungen wie die der Künstlerin Hanna Nagel – Studentinnen wurden erstmals ab 1919 in der Akademie offiziell zugelassen – von der künstlerischen Auseinandersetzung der Frau mit dem Motiv des nackten Körpers. Aber auch unbekanntere Künstler wie Otto Lais oder Wilhelm Hempfing schufen dort aussagekräftige Darstellungen des nackten Körpers. Dabei erlangte der Stilpluralismus der Aktdarstellungen teilweise einen Grad an Radikalität, Schärfe und Klarheit, der sich mit den Darstellungen veristisch-neusachlicher Künstler in Berlin vergleichen lässt. Zum anderen kam es bereits Mitte der 1920er Jahre zu einem verstärkten Vorgehen der NSDAP auf politischer und kultureller Ebene. 1933 kam es dann mit der Ausstellung „Regierungskunst 1918–1933“ sowie mit Entlassungen der Akademieprofessoren Scholz, Hubbuch u.a. zu ersten Höhepunkten dieser Politik. Bereits zu diesem Zeitpunkt wurden die Akte der neusachlichen Künstler als „schlimmste Nuditäten“ bezeichnet. Mit der „Machtübernahme“ der Nationalsozialisten 1933 nimmt die Forschung für die Akte der neusachlichen Künstler eine Transformation oder gar deren Verschwinden an; der Akt der 1920er Jahre geht demnach in anderen Gattungen wie der Landschafts- oder Portraitmalerei auf. Diese Annahme steht jedoch im Gegensatz zu der hohen Anzahl an Aktdarstellungen Karlsruher Künstler, die sich heute in privaten Nachlässen und Sammlungen befinden. Die Dissertation beschäftigte sich daher mit der Fragestellung, ob für die Stilidiome Karlsruher Aktmalerei der 1920er Jahre im Hinblick auf die nationalsozialistische Kulturpolitik nur (Ab-) Brüche angenommen werden können oder ob sich nicht auch Kontinuitäten oder Transformationen des Akts Karlsruher Künstler nach 1933 ergeben. Für das Verständnis dieser Fragestellung war es wichtig zuerst die kunstpolitische Entwicklung der Akademie und der Stadt Karlsruhe in den Jahren von 1900 bis 1933 sowie den komplexen Begriff des Akts näher zu beleuchten und dann mit den tatsächlichen Abläufen des Aktzeichenunterrichts an der Kunstakademie Karlsruhe im Zeitraum von 1900 bis 1940 zu belegen. Im Mittelpunkt der Arbeit stand dann die Analyse der Aktmalerei von sieben Karlsruher Künstlern sowie deren unterschiedliche und geschlechtsspezifische Auffassungen zur Thematik des Akts, wobei bei der Analyse der Aktmalerei des jeweiligen Künstlers zwischen 1910 und 1940 an erster Stelle die Frage nach dem Umgang des Künstlers mit der Zäsur von 1933 stand. Aus den unterschiedlichen künstlerischen Reaktionen konnten verschiedene Wertebenen des Aktbegriffs der Jahre um 1933 abgeleitet werden, die maßgeblich durch die Beziehung zwischen Rezipient, Maler und Modell geprägt waren. Die anschließende Frage nach den Konditionen und der Akzeptanz von Sexualität und Nacktheit in den politischen Systemen der Weimarer Republik und des Nationalsozialismus machte Intentionen und Reaktionen auf den Akt deutlich. Durch einen Ausblick wurde abschließend die generelle Bedeutung und Funktion einer Aktdarstellung in unserer Gesellschaft erläutert.
Die vorliegende Arbeit hat zur Aufgabe, eine Prosopographie aller Personen zu erstellen, die von der hellenistischen Zeit bis zum Ende der Kaiserzeit (3.Jh. v.Chr. – 3. Jh. n.Chr.) entweder in der kleinasiatischen Stadt Aphrodisias gelebt haben oder aus Aphrodisias stammten. Die Grundlage hierfür bilden die erhaltenen schriftlichen Quellen, also die literarischen Texte und vor allem das epigraphische Material. Die Arbeit beinhaltet zum einen ein Personenlexikon, das in alphabetischer Reihenfolge ca. 3480 Personen bzw. 714 Personennamen umfasst: zu den erfassten Personen sind jeweils sämtliche in den Quellen der Zeit vorhandenen Informationen gesammelt und zusammengestellt. Die Auswertung ermöglicht die Rekonstruktion von Familienstammbäumen und somit die Untersuchung von größeren Personenverbänden. Die prosopographische Studie enthält nicht nur Informationen über die „üblichen“ bekannten Personen – Angehörige der Spitze der „gesellschaftlichen Pyramide“ –, sondern bietet darüber hinaus die Möglichkeit, zu Aussagen über die Gesellschaft und ihre Strukturen (soziale Gegensätze, Berufsleben, Teilnahme am politischen Leben), über die politischen Entwicklungen in Aphrodisias auf einer diachronen Ebene (Verbreitung der makedonischen Namen in der hellenistischen Zeit; Verbreitung der römischen Namen und der civitas Romana unter der Bevölkerung in der Kaiserzeit) und über den Auswertungsgehalt der Onomastik zu kommen. Alle diese Diskussionen, die in dem zweiten Teil dieser Arbeit zusammengestellt sind, werden durch ausführliche Indices ergänzt. Dadurch bietet die Prosopographie von Aphrodisias eine Forschungsgrundlage an, die weitere Analysen zur Geschichte und Gesellschaft dieser Stadt ermöglicht.
This thesis presents a comprehensive analysis of the relationship between the star forma- tion rate (SFR) and atomic (HI) and molecular (H2) gas surface densities — known as the 'Star Formation Law'. The investigation capitalizes on the HERACLES survey which mapped molecular gas emission with unprecedented resolution and sensitivity across the star-forming disks of 48 nearby spiral and dwarf galaxies. This data is complemented by recent very high quality radio, infrared, and ultraviolet data to form an unmatched multi-wavelength database. We develop a novel method to average spectral data to derive the most sensitive measurements of CO emission to date. In spiral galaxies, we trace >90% of CO which is located in an exponential disk similar to that of young and old stars. In dwarf galaxies, we derive the first sensitive constraints on the total CO luminosity. With these data we explore the limits of the SF Law in three different regimes: (1) In spiral galaxies, SFR is linearly related with H2, even in regions that are dominated by the atomic gas phase. The highly non-linear relation between SFR and total gas (HI+H2) is thus sensitively controlled by the HI–H2 phase transition. (2) The ratio SFR/CO is approx- imately constant for massive galaxies but increases strongly in low-mass, low-metallicity dwarf galaxies which suggests a significant (factor 10−100) change in the CO-to-H2 conversion factor. (3) The SF Law shows considerable scatter on small (~100 pc) scales, corresponding to the spatial scale of individual star-forming regions and is indicative of their evolution.
Economic theory grounds on the assumption of the homo oeconomicus, the rational decision-maker who is only maximizing his own utility. Economic experiments have shown many di fferent, large, and persistent deviations form the ideal of the homo oeconomicus. Experimental economics has shown that many subjects care about fairness and the payoff or well-being of others, that they behave reciprocal, i.e. that they reward cooperation and punish defection, even if this involves costs to them. Departing from pure-self interest, behavioral economists try to fi nd new models and assumptions and fi nd themselves in the tension between rational decision-making and emotional or motivational factors guiding human behavior. This dissertation presents four essays on behavioral and experimental economics.
Intermediality is rarely a one-way street: Throughout his career, Samuel Beckett employed a variety of modes of expression and media in his works, and – vice versa – it is partly owing to the strong role played by music in his works that Samuel Beckett's works figure so prominently in compositional history from 1930 to the present day. In fact, with more than 250 Beckett-based compositions of different genres and styles and from various countries responding to virtually the entire Beckettian œuvre, Beckett's poems, plays and prose have exerted an influence on composers unequalled by those of any other 20th-century author. This study shows that Beckett's double-coded language, sounds and images have served as a blueprint for crossing medial and social gaps in favor of a de-hierarchization of both the author-audience relationship and the intermedial interplay. As a result of this paradigm shift toward more participatory artistic modes and toward a postmodern "radical pluralization" (Wolfgang Welsch) of meaning and expressive vehicles, Beckett regarded music as an equal interlocutor of language and, vice versa, composers have become more receptive to entirely new modes of text-setting. "Nec tecum nec sine te," a Latin phrase by Ovid cited by Beckett to describe the double-edged relationship between Hamm and Clov from Endgame – interdependent yet noncommittal – equally applies to the text-music interplays portrayed in the present work.
This thesis examines whether China, as an emerging autocratic power, is a force of autocratic stability in the world. By combining expertise accumulated in the field of area studies with a comparative research design that is common in the field of international politics, this thesis contributes to two scientific debates: First, it adds to the discussion on the external factors of regime type. Second, it explores the effects and attempts to quantify the impact of China's rise on other governments. Against the background of a political economy argument, I argue that autocratic powers should prefer other states to become autocratic too. Reliant on the distribution of private goods to bind domestic supporters, autocratic leaders benefit from other similar small winning coalition governments, because it is easier to extract resources from other small winning coalitions. These resources can then be distributed at home. Given these considerations, I suppose that cooperation between autocrats is a cause of autocratic longevity rather than a mere consequence of regime similarity as is usually assumed. In order to test my hypotheses, I construct an innovative data set on China's foreign relations. My regression results suggest that the Chinese government prefers cooperation with autocratic small coalition governments and that trade with China improves the likelihood of survival for autocratic leaders. Furthermore, the argument is tested by the means of three comparative case studies. In order to do so, China’s success is compared in realizing three Chinese foreign policy interests in three Asian developing countries with a variety of political systems. The case studies compare whether or not Myanmar, Cambodia and Mongolia adhered to the ‘one-China’ policy, to what extent they provided access to natural resources to Chinese companies and how they positioned themselves with regard to China’s geo-political interests. Suggesting that more autocratic countries showed greater compliance, the results support the theoretical argument.
A deconvolution framework is presented in this thesis and applied to several problems in medical and biological imaging. The framework is designed to contain state of the art deconvolution methods, to be easily expandable and to combine different components arbitrarily. Deconvolution is an inverse problem and in order to cope with its ill-posed nature, suitable regularization techniques and additional restrictions are required. A main objective of deconvolution methods is to restore degraded images acquired by fluorescence microscopy which has become an important tool in biological and medical sciences. Fluorescence microscopy images are degraded by out-of-focus blurring and noise and the deconvolution algorithms to restore these images are usually called deblurring methods. Many deblurring methods were proposed to restore these images in the last decade which are part of the deconvolution framework. In addition, existing deblurring techniques are improved and new components for the deconvolution framework are developed. A considerable improvement could be obtained by combining a state of the art regularization technique with an additional non-negativity constraint. A real biological screen analysing a specific protein in human cells is presented and shows the need to analyse structural information of fluorescence images. Such an analysis requires a good image quality which is the aim of the deblurring methods if the required image quality is not given. For a reliable understanding of cells and cellular processes, high resolution 3D images of the investigated cells are necessary. However, the ability of fluorescence microscopes to image a cell in 3D is limited since the resolution along the optical axis is by a factor of three worse than the transversal resolution. Standard microscopy image deblurring techniques are able to improve the resolution but the problem of a lower resolution in direction along the optical axis remains. It is however possible to overcome this problem using Axial Tomography providing tilted views of the object by rotating it under the microscope. The rotated images contain additional information about the objects which can be used to improve the resolution along the optical axis. In this thesis, a sophisticated method to reconstruct a high resolution Axial Tomography image on basis of the developed deblurring methods is presented. The deconvolution methods are also used to reconstruct the dose distribution in proton therapy on basis of measured PET images. Positron emitters are activated by proton beams but a PET image is not directly proportional to the delivered radiation dose distribution. A PET signal can be predicted by a convolution of the planned dose with specific filter functions. In this thesis, a dose reconstruction method based on PET images which reverses the convolution approach is presented and the potential to reconstruct the actually delivered dose distribution from measured PET images is investigated. Last but not least, a new denoising method using higher-order statistic information of a given Gaussian noise signal is presented and compared to state of the art denoising methods.
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Das High Energy Stereoscopic System (HESS) ist ein Array von vier atmosphärischen Cherenkov-Teleskopen in Namibia, das seit 2004 den Himmel im Bereich hochenergetischer Gammastrahlung (> 100 GeV) beobachtet. In einem erstmaligen Survey der Galaktischen Ebene (circa im Bereich GLON = -110 bis +70 deg, GLAT = -3 bis +3 deg) wurde eine Reihe neuer Gamma-Strahlungs-Quellen entdeckt. Diese Objekte sind kosmische Teilchenbeschleuniger, in denen Gamma-Strahlung durch die Wechselwirking von kosmischer Strahlung mit umgebenden Materie- und Strahlungsfeldern entsteht. In dieser Arbeit wurde der gesamte HESS-Datensatz für die galaktische Ebene benutzt um Signifikanz- und Flußkarten sowie einen Katalog von 62 Quellen zu erstellen, der ihre Position, Ausdehnung und Spektrum angibt. Neue Methoden für eine verbesserte und halb-automatische Erkennung und Analyse aller Quellen wurden entwickelt. Das Fermi Large Area Telescope (LAT) ist ein Satellit, der seit Juni 2008 das Universum kontinuierlich im Bereich von Gammastrahlung oberhalb von 100 MeV observiert. Basierend auf den Daten der ersten 2 Jahre im Bereich von 100 MeV bis 100 GeV hat die LAT-Kollaboration einen 1873 Quellen umfassenden Katalog veröffentlicht, wovon 244 Quellen, vorwiegend galaktischen Ursprungs, im Bereich des HESS-Surveys liegen. In dieser Arbeit wurden Signifikanzkarten und Kataloge von 74 Fermi-Quellen über 10 GeV und 42 Quellen über 100 GeV erstellt und ein vorläufiger Vergleich mit den HESS-Daten wirt präsentiert. Die in dieser Arbeit erstellten Daten können als Grundlage für zukünftige detaillierte Analysen der galaktischen Gamma- Quellen-Population dienen.
One basic cellular response towards a multitude of physical and chemical factors is the modulation of intracellular Ca2+ levels. There is also considerable evidence that a number of toxicants have an impact on Ca2+ signaling processes, alter them, and may induce cell death. Given the immense versatility of Ca2+ modulation due to the complex mechanisms which help to encode information, recording of the intracellular Ca2+ signal might eventually be a useful tool for the detection and identification of environmental stressors. Notwithstanding the universal character of Ca2+ signaling and the highly conserved pathways, research on Ca2+ as a second messenger has mainly been restricted to mammalian models. Much less is known about its function and mode of action in fish and only a handful of papers deal with the question whether there is a Ca2+ response to environmental toxicants or not. The present thesis aims at closing some of the remaining gaps. Therefore, after adapting the cell culture and Ca2+ imaging protocols for the needs of this study, the reaction of intracellular Ca2+ to different “classical” agonists such as phenylephrine and ATP was investigated systematically in order to find out the basic principles of Ca2+ dynamics in teleost fish cells. Two cell types were used and compared to one another: primary hepatocytes from rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), and the permanent fish cell line RTL-W1 derived from rainbow trout liver, both established model systems in aquatic ecotoxicology. From an ecotoxicological point of view, we tried to answer the question whether Ca2+ imaging can be applied for the early detection of environmental stress with cell death as a last consequence. Therefore, selected model environmental toxicants and stressors such as 4-nitrophenol, 3,4-dichloroaniline, and hydrogen peroxide were used to elucidate possible interactions between contaminants and Ca2+ signaling in RTL-W1 cells. Ca2+ oscillations in response to several stimuli were recorded in RTL-W1 cells and to a lesser extent in primary hepatocytes. Interestingly, these Ca2+ oscillations are amplitude-encoded in contrast to their mammalian counterpart. Moreover, Ca2+ release in rat cells during oscillations is markedly faster than the uptake, whereas this relation is more symmetric in the fish cells. Bioinformatics and computational analysis were employed to identify key players of Ca2+ signaling in fish and to determine likely causes for the experimentally observed differences between the Ca2+ dynamics in fish cells compared to those in mammalian liver cells. Different binding characteristics of the IP3R, e.g. responsible for the Ca2+-induced Ca2+ release, could be the origin of the observations. The present thesis also indicates that the fish cell line RTL-W1 is a suitable tool for the investigation of Ca2+ signals in consequence of toxicant exposure. Evidence is provided that ecotoxicologically relevant substances take influence on intracellular Ca2+. Namely hydrogen peroxide and 4-nitrophenol showed a clear response and produced marked Ca2+ oscillations at sublethal concentrations. Effect intensity and threshold varied from cell to cell; however, general effects were reproducible and dose-dependent. At concentrations below those inducing elevated cytotoxicity and apoptosis rates (assessed by the neutral red assay and the apoptosis assay with Hoechst 33342), there is a lasting, unspecific increase in the intracellular Ca2+ level which might be interpreted as a precursor of apoptotic or necrotic processes in the cell. Generally, Ca2+ signals seem to be dependent on the pathway activated or non-specifically interfered by the respective substance. The question whether specific types of Ca2+ responses are specific of and may be used to characterize different types of stressors still cannot be answered at present. However, there is evidence that Ca2+ imaging might provide a highly sensitive, yet non-specific indicator of toxic impact, since, as a second messenger, intracellular Ca2+ integrates toxic effects of multiple other sublethal parameters.
Die Masterarbeit (auf Deutsch geschrieben) behandelt integrativ, interdisziplinär und kreativ die aktuellen Probleme der Translationswissenschaft und insb. der Dolmetschwissenschaft. Im Teil I wird auf das Phänomen Translation und die Grundlagen der Translationswissenschaft eingegangen und die verschiedenen Forschungsansätze in diesem Bereich werden anhand von unterschiedlichen Modellen dargestellt. Besonders diskutiert wird anhand von den im Zuge der s.g. soziologischen Hinwendung entwickelten funktionalen Translationsmodellen die Rolle des Translators als die eines gleichberechtigten Kommunikationspartners. Des Weiteren kommen die Dolmetschwissenschaft und die im Rahmen dieser Teildisziplin der Translationswiswissenschaft entwickelten Modelle zur Sprache, wobei Forschungsdefizite in Bezug auf die s.g. institutionelle Dimension beim Dolmetschen (funktionale Ansätze) aufgezeigt werden. Die Tätigkeit eines Dolmetschers wird dann in Kapitel 2 unter die Lupe genommen und mit der eines Übersetzers verglichen. Mögliche Einsatzbereiche für Verhandlungsdolmetschen, Simultandolmetschen oder Konsekutivdolmetschen, die dabei benötigten Dolmetsch-Techniken und eine generelle auftragsorientierte Vorgehensweise der Dolmetscher als Sprachdienstleister für die Deckung des aktuellen Dolmetschbedarfs werden skizziert, um nochmals die kennzeichnenden Merkmale der Dolmetschtätigkeit zu illustrieren. Die Problematik der Qualität und Evaluation der Kompetenzen eines Dolmetschers wird abschließend besprochen, indem auf einen uneinheitlichen und subjektiven Charakter der Erwartungen und Anforderungen seitens der Bedarfsträger und Auftraggeber und eine überwiegend linguistische Orientierung der Ausbilder in Evaluationsfragen hingewiesen wird. Auch Mentalitätsfragen spielen dabei eine gewisse Rolle sei es in Russland, Deutschland oder im angelsächsischen Raum. Kapitel 3 befasst sich mit dem für die vorliegende Arbeit zentralen Phänomen „Dolmetschauftritt“ (DA). Im Anschluss folgt ein die performative Problematik des Dolmetschberufs thematisierender Exkurs, der eine gewisse Nähe der Berufsgruppe der Dolmetscher (Translatoren) zu den Berufsgruppen der Musiker und der Schauspieler aufzeigt und auf diese Weise die Rolle der zusätzlichen sozialen, kommunikativen und (inter-)kulturellen Kompetenzen für einen erfolgreichen Dolmetschauftritt betont. Der Exkurs leitet zum Teil II der MA über, der sich als Zusammenfassung der aus der Sicht der Verfasserin für einen Dolmetscher essentiellen Teilkompetenzen bzw. Schlüsselqualifikationen versteht. Sensibilität für kulturelle Besonderheiten, ihre aktive Reflexion, Abstraktion von der Eigenkultur und das Bemühen, diese Divergenzen beim Dolmetschen und generell im Umgang mit internationalen Kunden (das so genannte CRM - Customer relationship management) und Kollegen auszubalancieren, gehört zum Kompetenz- und Performanzspektrum eines Translators (Kapitel 4), ebenso wie eine hoch entwickelte Empathie und die allgemeine emotionale Intelligenz (EQ) als soziale Teilkompetenzen (Kapitel 5). Die soziokulturelle Prägung jeder kommunikativen Situation ist somit dafür ausschlaggebend, wie der Dolmetscher sein kommunikatives Instrumentarium einsetzt, worauf in Kapitel 6 hingewiesen wird. Unmittelbare praktische Anwendung finden diese Fähigkeiten bei der Vermarktung der eigenen Dolmetschleistungen, die auf eine reflektierte Erstellung des eigenen Persönlichkeits- und Tätigkeitsprofils folgt und sich dann in diesem Zusammenhang auch als eine Art Personal Branding versteht. Auf diese Fragen so wie auch auf die des Umgangs mit den neuen Medien und des Webauftritts wird in Kapitel 7 und 8 näher eingegangen. Es wird alles in allem auf eine integrative und interdisziplinäre Weise dargestellt, wie ein Dolmetscher mit einer bestimmten Sprachkombination (im Falle der Verfasserin Russisch – Deutsch – Englisch) seine Aussichten auf Erfolg im Beruf aktiv beeinflussen kann und soll, welche Kompetenzen und Qualifikationen es dabei zu entwickeln gilt und welche Techniken und Werkzeuge dafür benötigt werden. Die vorliegende Arbeit versteht sich als Beitrag, den dolmetschwissenschaftlichen Diskurs durch interdisziplinäre Herangehensweise zu bereichern und das Dolmetschen als Forschungsgegenstand dieser Disziplin noch mehr ins Licht der Öffentlichkeit zu rücken. Die Leitgedanken dieser Arbeit sind die Schaffung von Selbstvertrauen und Professionalität, zum Zwecke der allgemeinen Verbesserung des Berufsstandes und folglich der Konstruktion und dem Ausbau von Translationskulturen. Die Maximen dabei lauten: Übung macht den Meister! aber Alles in Maßen!
Viruses are the cause of many severe human diseases such as Hepatitis C, Dengue fever, AIDS, Infuenza and even cancer. In consequence of viral diseases several millions of people die every year all over the world. Due to the rapid evolution of viruses their drug development and treatment are especially difficult. The present work aims at getting a better understanding of the ongoing signaling processes of certain diseases. To do this, methods for the analysis and network inference of RNA interference (RNAi) data are presented. Recent biological and technological advances in the fi eld of RNAi enable the knockdown of individual genes in a high-content high-throughput manner. Thereby, a detailed quantifi cation of perturbation e ffects on specifi c phenotypes can be assessed using multiparametric imaging. This in turn allows the identi fication of genes which are involved in certain biological processes such as virus-host factors used in the viral life-cycles. However, hit lists of already published RNAi screens show only a small overlap, even for studies of the same virus. This may be due to insufficient data analysis where the potential of microscopic screening data is not fully tapped since individual cell measurements are not taken into account for data normalization and hit scoring. This thesis shows that for RNAi data studying Hepatitis C and Dengue virus the phenotypic e ffect after a perturbation is highly influenced by each cell's population context. Therefore, novel methodologies are proposed which use the individual cell measurements for the data analysis and statistical scoring. This results in an increased sensitivity and speci ficity in comparison to already existing methods where these factors are disregarded. The method proposed here allows the identifi cation of already existing as well as new hit genes which are signi ficantly involved in the respective viral life-cycles. The spatial and temporal placement of these hits, however, still remains unknown, and the ongoing signaling processes are only poorly understood. To understand the underlying biology from a system wide view it is necessary to infer the signaling cascade of involved factors in detail. One of the challenges of network inference is the exponentially increasing dimensionality with an increasing number of nodes. The method proposed in this thesis is formulated as a linear optimization problem which can be solved efficiently even for large data sets. The model can incorporate data of single or multiple perturbations at the same time. The aim is to defend the network topology which best represents the given data. Based on simulated data for an small artificial five-node example the robustness of the model against noisy or incomplete data is demonstrated. Furthermore, for this small as well as for larger networks with 10 to 52 nodes it is shown that the model achieves superior results than random guessing. In addition, the performance and the computation time of large networks are better than another approach which has been recently published. Moreover, the network inference method presented here has been applied to data measuring the signaling of ErbB proteins. These proteins are associated with the development of many human cancers. The results of the network inference show that already known signaling cascades can be successfully reconstructed from the data. Additionally, newly learned protein-protein interactions indicate that there are several still unknown feedback and feedforward loops. The proteins of these loops may serve as potential targets to control ErbB signaling. The knowledge about these factors is an important step towards the development of new drugs and therefore,this helps to fi ght ErbB related diseases.
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Evaluative conditioning (EC) refers to the change of valence of initially neutral stimuli due to repeated co-occurrence with valenced stimuli. Broadening this phenomenon, non-evaluative conditioning (NEC) refers to the change of attribute associations beyond valence due to repeated co-occurrence of neutral stimuli with stimuli representing an attribute. EC is a robust and well established associative learning phenomenon; however, which process causes these EC effects (i.e., valence changes) is not yet absolutely clear. Support for NEC effects (i.e., attribute changes) was seldom provided and even less is know about the causing processes. In my dissertation, I wanted to present a deeper insight into mental activities involved and, thus, into processes causing EC effects. Therefore, I will summarize and discuss findings of EC effects and moderating variables, and will also provide own empirical evidence for moderated EC effects. I will discuss these findings in reference to tow processes assumed to cause EC effects, namely an automatic process and a propositional process. Considering all findings, I will conclude that both automatic as well as propositional processes cause EC effects and, thus, only a multiple-process approach is able to explain all current findings within EC research. In the second part of this work, I will provide first conclusive evidence for conditioning of attributes beyond valence, namely NEC, and will show one method to control specific NEC effects that ensures only specific attribute associations will be changed. Finally, I will discuss theoretical implications for processes causing NEC effects as well as practical implication for the use of NEC procedures within advertisements to create brand images.
Dieser Bericht stellt das Projekt „Informationskompetenz für Physiker/-innen“ vor, dessen Ziel die Verbesserung der Informationskompetenz annähernd aller Studienanfänger des Faches Physik an der Universität Heidelberg ist. Im Rahmen des Projekts wurden drei Seminarsitzungen zum Themenbereich Informationskompetenz gestaltet und im Rahmen einer regulären Lehrveranstaltung durchgeführt, die die Fakultät für Physik und Astronomie zur Vermittlung übergreifender Schlüsselkompetenzen anbietet. In diesen Sitzungen wurden folgende Themen behandelt: • Informationssuche im Internet: Was können Google und die Wikipedia... und was nicht? • Heidelberger Bibliothekssystem für Physiker/-innen • Recherchestrategien in Heidi (dem Heidelberger Bibliothekskatalog) und anderen wissenschaftlichen Recherchesystemen • Informationsmanagement und wissenschaftliches Zitieren mit Hilfe von Literaturverwaltungssoftware Neben der curricularen Verankerung innerhalb einer regulären Lehrveranstaltung der Fakultät ist ein weiteres wesentliches Kennzeichen des Projekts, dass es sich um ein multiplikatorenbasiertes Konzept handelt: Die Schulung der Studenten erfolgte durch Tutoren, die hierfür im Rahmen eines ganztägigen Workshops von der Universitätsbibliothek ausgebildet wurden. Dieser Bericht diskutiert die Frage, warum die curriculare Verankerung der Vermittlung von Informationskompetenzinhalten sinnvoll ist, stellt das Konzept und die Inhalte der Schulung vor und wertet den durchgeführten Tutorenworkshop aus.
This work concerns the use of optimization methods to systematically improve the agreement of chemical kinetic combustion models with available experimental pro les. Under many circumstances, chemical kinetic parameters can neither be evaluated analytically from experiments nor accurately calculated through quantum chemistry methods. Thus, optimization methods relying on the numerical solution of the underlying di erential equations (accounting for the experiments) are needed [14]. The program package Kine t has been developed in C++. Based on the software Homrea, for the simulation of gas phase homogeneous systems, it allows the optimization/estimation of parameters against experimental data. It uses four optimization methods, namely an adaptive Random Search (RS), a Genetic Algorithm (GA) and CONDOR and BOBYQA, two optimization programs based on trust regions. Since in many cases several sub-optimal local minima exist, the three local optimization methods (RS, BOBYQA and CONDOR) were globalized through the introduction of random restarts in the parameter space. The classical analysis methods for reaction mechanisms (sensitivity analyses and reaction flow analysis) have proven to be insufficient for identifying the influential parameters suitable for the optimization. Thus, a new method, called "reaction signi cance analysis" has been developed. It shows the in uence of all parameters on the global distance between model prediction and experimental values. Only the parameters having a signi cant influence are candidates for the optimization. Box constraints on each parameter are often not sufficient if several parameters of the same reaction are optimized simultaneously. Consequently, penalty terms were implemented to put constraints on the whole reaction rate coefficient. Numerical tests were created to validate the optimization methods. They use the H2-O2 sub-mechanism of the GRI-mechanism [54]. Arti cial experimental pro les were generared using all initial values of the parameters. The most influential parameters were then identi ed and modi ed in such a way to introduce great discrepancies with the "experimental" pro les. One cause of the oscillations of the distance as a function of separately varied parameters was identi ed: it is related to the exponential decrease of concentrations due to self-ignition. Optimization problems based on six experiments with respectively three pro les were constructed. The optimization methods were rst validated for problems without self ignition. It was shown that they can reliably identify optimal parameter sets for problems involving respectively 6 pre-exponential factors, six pre-exponential factors located on bounds while using the penalty terms and 6 pre-exponential factors, temperature coeffi- cients and activation energies. The optimization methods were then validated for problems where a signi cant amount of oscillations occur. All methods were able to solve a problem involving seven parameters, all methods except one could solve a problem with 7 temperature coefficients and activation energies. All optimization methods failed for a complex problem involving seven pre-exponential factors, temperature coefficients and activation energies. The program package Kine t was then used to evaluate whether or not the GRI-mechanism is refuted by real experiments involving the pyrolysis of CH3 and C2H6 [47]. With the initial parameter values, considerable discrepancies exist whereas after the optimization good agreements were achieved. Mechanism reduction methods are often utilized for chemical kinetic optimization and can be relevant for problems pertaining to soot formation, always characterized by very large reaction mechanisms. As a consequence a C++ reduction program was developed during this work. The reliability of reduction approaches in the contex of parameter optimization was evaluated on an example involving the experiments of CH3 and C2H6 pyrolysis to which the GRI-mechanism was optimized [47]. The results indicate that reduction methods are only reliable for optimization problems where parameters are varied within narrow ranges. Finally, the program package Kine t was employed for an optimization problem involving a semi-detailed reaction mechanism accounting for the pyrolyses of the propargyl radical and 1,5-hexadyine [59]. Propargyl is a vital species for accurate simulations of PAH (PolyAromatic Hydrocarbons) and soot formation since it plays a crucial role for the formation of the fi rst aromatic ring.
Automated system management for large distributed and heterogeneous environments is a common challenge in modern computer sciences. Desired properties of such a management system are, among others, a minimal dependency on human operators for problem recognition and solution, adaptability to increasing loads, fault tolerance and the flexibility to integrate new management resources at runtime. Existing tools address parts of these requirements however there is no single integrated framework which possesses all mentioned characteristics. SysMES was developed as an integrated framework for automated monitoring and management of networked devices. In order to achieve the requirements of scalability and fault tolerance, a fully distributed and decentralized architecture has been chosen. The framework comprises a monitoring module, a rule engine and an executive module for the execution of actions. A formal language has been defined which allows administrators to define complex spatial and temporal rule conditions for failure states and according reactions. These rules are used in order to reduce the number and duration of manual interventions in the managed environment by automated problem solution. SysMES is based on standards ensuring interoperability and manufacturer independence. The object-oriented modeling of management resources allows several abstraction levels for handling the complexity of managing large and heterogeneous environments. Management resources can be extended and (re)configured without downtime for increased flexibility. Multiple tests and a reference installation demonstrate the suitability of SysMES for automated management of large heterogeneous environments.
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X-ray free-electron lasers have revolutionized x-ray science by achieving unprecedented intensities exceeding 10^18 W/cm^2. However, they lack temporal coherence and controllability of their pulses' temporal and spatial properties, which is essential for many applications. We investigate the possibility to control and shape x-ray laser pulses with optical light. An optical laser pulse is used to control the population inversion on the 2p-1s transition in a neon x-ray laser pumped by an x-ray free-electron laser. Theoretical results are presented based on population and photon rate equations. We study the dependance of the x-ray laser's output on the pump pulse's and the optical laser pulse's properties. Small-signal gain calculations reveal that for a high degree of control narrowband pumping radiation is required and the optical laser pulse must have precise timing with respect to the pump pulse. Self-consistent gain calculations show that it will be possible to do spatial pulse shaping and to produce high-intensity, sub-femtosecond pulses that are controlled by and synchronized to the optical laser pulse with femtosecond precision. Our results indicate that the presented scheme would make it possible to establish pump-probe techniques with femtosecond x-ray and optical pulses.
Dr. Joachim Gauck sprach am 23. November 2011 als Vorsitzender der Vereinigung "Gegen Vergessen - Für Demokratie e.V." im Rahmen der Heidelberger Hochschulreden um 18:15 Uhr in der Neuen Aula der Universität Heidelberg. Die Begrüßung erfolgte durch Herrn Prof. Dr. Johannes Heil, Rektor der Hochschule für Jüdische Studien. Die Vortragsreihe der Hochschule für Jüdische Studien Heidelberg an der Ruprecht-Karls-Universität lässt national und international führende Persönlichkeiten regelmäßig zu Belangen von öffentlichem Interesse zu Wort kommen. Die Hochschule möchte mit dieser Reihe wissenschaftlich und kulturell Zeichen setzen, für die jüdische Gemeinschaft in Deutschland und darüber hinaus.
Volcanos emit inter alia highly reactive chemical compounds, which influence the atmosphere on a local, regional and global scale. Subject of this study are measurements of volcanic plumes via differential optical absorption spectroscopy (DOAS). A new tool for analysis and optimisation of evaluation schemes was developed, which is applicable to any DOAS measurement. Measurements of bromine monoxide (BrO) and sulphur dioxide (SO2 ) are presented, which were gathered at Mt. Etna (Italy) and Pacaya (Guatemala). For Mt. Etna, the measurements describe the evolution of BrO at plume ages of 5 min. - 100 min., which are the first simultaneously performed measurements in “aged” plumes. Measured BrO/SO2 ratios range between 0.4E-4 and 1.2E-4. The measurements show, that chemical model calculations inadequately describe the evolution of BrO. Furthermore the first detection of BrO at Pacaya volcano (Guatemala) is presented, the evolution of BrO from the crater rim (<0.2E-4) to a plume age of 5 min. (1.25E-4 ) at high time resolution was observed. At Popocatépetl volcano (Mexico), the feasibility of the DOAS technique was explored to be a central component in an early in-flight warning system of volcanic SO2 clouds for aviation. A maximum detection distance of 80 km is derived, which is sufficient in order to perform evasive manoeuvres.
In der Arbeit wird ein Kompetenzprofil für Berater der Allgemeinen Studienberatung an Hochschulen entwickelt. Das Kompetenzmodell wird mittels einem systemtheoretischen Hintergrund hergeleitet. Dabei werden verschiedenen Ebenen (Beratungsprozess, Ratsuchende, Beratende, Organisation und Gesellschaft) berücksichtigt. Auf das Systemische Kontextmodell nach Schiersmann et al. (2008) wird Bezug genommen. Die Entwicklung der Allgemeinen Studienberatung an Hochschulen und deren Aufgaben werden dargestellt. Studienberatungsstellen sind mittlerweile an den Hochschulen fest institutionalisierte Einrichtungen und ein Teil der Bildungs- und Berufsberatung. Für die Studienberatung existiert aufgrund der breit gefächerten Vielfalt bislang weder eine klare allgemeingültige Tätigkeitsbeschreibung noch eine eindeutige Aufgabentrennung zwischen unterschiedlichen Akteuren im Bereich der Studienberatung innerhalb einer Hochschule. Die Hochschulen sind in der Ausgestaltung ihres Beratungsangebotes autonom. Dies hat zur Folge, dass die Beratung in der Regel von verschiedenen Einrichtungen innerhalb der Hochschule wahrgenommen wird und deren Verortung sowie die inhaltlich-fachliche Anbindung innerhalb der Hochschulen unterschiedlich ist. Studienberatung, als ein Teil der Bildungs- und Berufsberatung, definiert sich aus theoretischen Grundlagen professioneller Beratung und den hochschulspezifischen Rahmenbedingungen. Daher ist es für die Akzeptanz eines Kompetenzprofils für Studienberater unerlässlich, dieses theorie- und praxisbegründet zu entwickeln. Unter den Gesichtspunkten Professionalität und Qualität ergeben sich folgende Fragen: Wer berät wann, wie und mit welcher Kompetenz und mit welchen Methoden zu welchen Themen? Welche Ansprüche darf ein Ratsuchender an die Beratenden haben? Nach welchen Grundsätzen erfolgt professionelle Beratung? Welche Methoden sind angemessen? Was müssen Beratende wissen und können? Welche Kompetenzen sollen Beratende haben bzw. sich aneignen?
In den 1970er Jahren war der Neckar einer der am stärksten mit Schwermetallen belasteten Flüsse Deutschlands. Seitdem hat sich die Sedimentgüte durch systematische Umweltschutzmaßnahmen stark verbessert. Die Sedimentbelastung der Moskva und der Oka in Russland ähnelte im Jahr 1993 der des Neckars in den 1970er Jahren. Die Sedimente dieser beiden Flüsse zeigten in der folgenden Probenahme verringerte Gehalte an Schwermetallen. Ziel dieser Arbeit ist es, die aktuelle Sedimentgüte dieser Flüsse zu bestimmen und die zeitlichenVeränderungen der Belastungen zu bewerten. Die aktuelle Sedimentgüte wurde anhand von systematischen Probenahmen am Neckar sowie an der Moskva und Oka bestimmt. Dazu wurden am Neckar 14 und an der Moskva und Oka 62 Sedimentproben entnommen. Die Ergebnisse dieser Probenahmen wurden mit den Ergebnissen früherer Probenahmen vergleichen. Mit Hilfe von Sedimentkernuntersuchungen wurde die zeitliche Veränderung der Einträge in die Sedimente erfasst. Die Sedimente der Moskva und Oka zeigten generell gegenüber dem geogen Background wenig erhöhte Schwermetallgehalte. An einzelnen Punkten lagen die Konzentrationen von Cadmium, Blei und Zink jedoch deutlich darüber. Cadmium erreichte einen Maximalwert von 22,2 mg/kg in der Feinkornfraktion des Sedimentes. Blei wurde in Konzentrationen von bis zu 3400 mg/kg gefunden. Im Neckar fanden sich keine signifikant erhöhten Gehalte an Schwermetallen. Die Phosphorgehalte waren in den Sedimenten aller drei Flüsse gering. Im Vergleich zu den Ergebnissen der vorherigen Probenahmen zeigten sich in den Sedimenten der Moskva und Oka generell eine Verringerung der Schwermetallgehalte. An einzelnen Punkten traten jedoch lokal eng begrenzte starke Belastungen auf. Die Schwermetallgehalte in den Sedimenten des Neckars haben sich nicht signifikant gegenüber den Konzentrationen, die im Jahr 1998 gefunden wurden, verändert. Im Neckar zeigt sich deutlich, dass die getroffenen Umweltschutzmaßnahmen nachhaltig zu einer Verbesserung der Sedimentgüte geführt haben. Ausgelöst durch den Zusammenbruch der Sowjetunion wurde in Russland die staatliche Industrie stillgelegt oder privatisiert. Die daraus resultierende Verbesserung der Sedimentgüte lässt sich durch die Daten der verschiedenen Probenahmen nachweisen. Die lokal begrenzten Belastungen sind ein neuer Einflussfaktor auf die Sedimentgüte der Moskva und Oka. Eine weitere Überwachung Sedimentgüte der Moskva und Oka wäre in Hinblick auf diese Entwicklung sinnvoll.
Since complete testing is not possible, testers have to focus their effort on those parts of the software which they expect to have defects, the test foci. Despite the crucial importance of a systematic and justified definition of the test foci, this task is not well established in practice. Usually, testing resources are uniformly distributed among all parts of the software. A risk of this approach is that parts which contain defects are not sufficiently tested, whereas areas that do not contain defects attain too much consideration. In this thesis, a systematic approach is introduced that allows testers to make justified decisions on the test foci. For this purpose, structural as well as historical characteristics of the software’s past releases are analysed visually and statistically in order to find indicators for the software’s defects. Structural characteristics refer to the internal structure of the software. This thesis concentrates on the analysis of bad software characteristics, also known as “bad smells”. Historical characteristics considered in this thesis are the software’s change history and the software’s age. Simple and combined analyses of defect variance are introduced in order to determine indicators for defects in software. For this purpose, the defect variance analysis diagram is used to explore the relationship between the software’s characteristics and its faultiness visually. Then, statistical procedures are applied in order to determine whether the results obtained visually are statistically significant. The approach is validated in the context of open source development as well as in an industrial setting. For this purpose, seven open source programs as well as several releases of a commercial program are analysed. Thus, the thesis increases the empirical body of knowledge concerning the empirical validation of indicators for defects in software. The results show that there is a subset of bad smells that are well suited as indicators for defects in software. A good indicator in most of all analysed programs is the “God Class” bad smell. Among the historical characteristics analysed in the industrial context, the number of distinct authors as well as the number of changes performed to a file proved to be useful indicators for defects in software.
In der vorliegenden Arbeit wurden unterschiedliche Einflussfaktoren auf die Funktionalität der triadischen Familieninteraktion mit einem Säugling im ersten Lebensjahr in deutschen und chilenischen Familien untersucht. Dabei wurde zunächst auf einer theoretischen Ebene der Zusammenhang zwischen den selbstregulativen sowie interaktiven Kompetenzen des Kindes und der Funktionalität der familiären Interaktion dargestellt. Es wurden außerdem die psychologischen Einflüsse auf Seiten der Eltern durch depressive Symptome, Bindungsstatus und die Konflikthaftigkeit der Paarbeziehung sowie der Beziehungen zu den eigenen Eltern auf die Familieninteraktion erläutert. Neben den psychologischen Einflüssen wurden soziokulturelle Variablen und kulturelle Einstellungen gemessen am independenten und interdependenten Selbstkonzept, der familiären Normgebundenheit und der egalitären Geschlechtsrollenideologie theoretisch auf die familiäre Interaktion und das Elternverhalten bezogen. Im empirischen Teil der Arbeit wurden die Methoden des Lausanner Trilogspiels und der Fragebögen BDI, ECR, RQ-2, den Zweierbeziehungsbögen aus den Familienbögen sowie der Kulturfragebogenbatterie bestehend aus der SCS, TLS und SRIS vorgestellt. Es wurden Daten in einer deutschen Stichprobe (N = 61 Triaden) und einer chilenischen Stichprobe (N = 43 Triaden) erhoben, wobei der RQ-2 und die Familienbögen nur in der deutschen Stichprobe Anwendung fanden. Die Ergebnisse zeigten deutliche Zusammenhänge zwischen der Selbstregulationskompetenz sowie dem Engagement des Kindes und der triadischen Funktionalität. Außerdem wurden in unterschiedlichem Ausmaß in Abhängigkeit von Stichprobe und Geschlecht negative Einflüsse durch depressive Symptome und unsichere Bindung bei den Eltern gefunden. Es wurde ein deutlicher Einfluss des soziokulturellen Status (Bildung und Einkommen) auf die Funktionalität der Interaktion aufgezeigt, der in den chilenischen Familien noch größer war als in den deutschen. Das independente Selbstkonzept war in deutschen Familien eher mit funktionaler, in chilenischen Familien hingegen mit weniger funktionaler Interaktion verbunden. Das interdependente Selbstkonzept zeigte keine Zusammenhänge mit der familiären Interaktion in den deutschen und deutlich negative Zusammenhänge in den chilenischen Familien. Die familiäre Normgebundenheit der Eltern ließ sich nicht in der Funktionalität der triadischen Interaktion im LTP wiederfinden. Eine egalitäre Einstellung zu den Geschlechtsrollen bei den Eltern wirkte sich jedoch in beiden Stichproben deutlich positiv auf die Funktionalität der Interaktion in der Triade aus. Die Ergebnisse wurden in theoretische Zusammenhänge eingeordnet und vor dem Hintergrund empirischer Befunde aus der Literatur diskutiert, sowie die angewendeten Methoden in Hinblick auf Chancen und Grenzen der Studie reflektiert. Die Studie bietet vielfältige Anknüpfungspunkte für die weitere Familienforschung im interkulturellen Bereich.
This dissertation is devoted to the finite element (FE) approximation of equations describing the motion of a class of non-Newtonian fluids. The main focus is on incompressible fluids whose viscosity nonlinearly depends on the shear rate and pressure. The equations of motion are discretized with equal-order d-linear finite elements, which fail to satisfy the inf-sup stability condition. In this thesis a stabilization technique for the pressure-gradient is proposed that is based on the well-known local projection stabilization (LPS) method. If the viscosity solely depends on the shear rate, the well-posedness of the stabilized discrete systems is shown and a priori error estimates quantifying the convergence of the method are proven. In the shear thinning case, the derived error estimates provide optimal rates of convergence with respect to the regularity of the solution. As is well-known, the Galerkin FE method may suffer from instabilities resulting not only from lacking inf-sup stability but also from dominating convection. The proposed LPS approach is then extended in order to cope with both instability phenomena. Finally, shear-rate- and pressure-dependent viscosities are considered. The Galerkin discretization of the governing equations is analyzed and the convergence of discrete solutions is quantified by optimal error estimates.
Trigeminale Modulation olfaktorischer Perzeption bezeichnet die Veränderung der Geruchswahrnehmung durch trigeminale Stimuli. So können durch Präexposition gegenüber AIC, einem Duftstoff mit stark stechend/brennendem Eindruck, Geruchsschwellen gegenüber rein olfaktorischen Gerüchen und olfaktorisch/trigeminalen Gerüchen gesenkt werden. Die molekularen Mechanismen dieser Modulation sind bis heute noch weitgehend unbekannt. Um diese molekularen Mechanismen besser zu verstehen, wurde zum einen die peptiderge, trigeminale Innervation des OE untersucht, da die enthaltenen Neuropeptide Substanz P und CGRP auf einen möglichen Modulationsmechanismus deuten. Zusätzlich wurde untersucht, ob olfaktorische Rezeptorneurone (ORNs) die Komponenten der Rezeptoren trigeminaler Neuropeptide exprimieren. Dies konnte sowohl auf mRNA-Ebene über in situ-Hybridisierungen als auch auf Protein-Ebene über immunhistochemische Färbungen gezeigt werden. Zusätzlich konnte festgestellt werden, dass auch verschiedene Zelltypen im olfaktorischen Bulbus diese Rezeptoren exprimieren. Die funktionelle Charakterisierung der Wirkung der beiden Neuropetide auf ORNs mittels submerged EOG zeigte, dass die beiden Peptide höchst unterschiedliche Wirkungen zeigen. CGRP allein wirkt exzitatorisch auf ORNs, diese Exzitation ist cAMP-basiert, als Bestandteil einer Mischung wirkt es inhibierend. Substanz P allein zeigte keinen charakteristischen E ekt, hat jedoch einen transienten exzitatorischen E ekt auf die Duftsto rezeption. Um den Anteil der trigeminalen Modulation in einem physiologischen Kontext zu zeigen, wurden drei Duftstoff e mit verschiedenen trigeminalen Potenzen über Dosis-Wirkungskurven mittels air-phase EOG charakterisiert. Duftstoff e mit trigeminaler Potenz zeigten verminderte Sättigung der Duftsto antwort sowie untypische EOG-Kurven. Das bedeutet, dass die trigeminale Modulation auf der Ebene des OE beginnt und ORN-basiert sein muss. Diese Modulation wird über trigeminale Neuropeptide bewirkt, die höchst unterschiedliche Wirkung haben. Zusätzlich scheint dieser Modulationsmechanismus auch für den Menschen relevant zu sein, da die RNA der trigeminalen Rezeptoren auch in Biopsien menschlichen Gewebes gefunden wurde. Weiterhin stellt die trigeminale Modulation auch einen wichtigen Mechanismus für Migränepatienten dar, da auch der olfaktorische Bulbus trigeminal innerviert ist und durch die Auschüttung von CGRP im Zuge der trigeminalen Modulation zum Auslösen von Migräneattacken beitragen könnte.
Ziel dieser Arbeit ist es, neue Magnesiumverbindungen zu entwickeln, die die Fähigkeit besitzen, das Treibhausgas CO2 zu binden und in Verbindungen mit h¨oherem Nutzen umzuwandeln. Der erste Schritt der Transformation ist die Koordination des zu bindenden Moleküls am Magnesiumzentrum. Dieser Prozess wird in Anwesenheit von elektronenreichen Stickstoffatomen erleichtert. Im nächsten Schritt wird die eigentliche Umwandlung des CO2-Moleküls in neue Produkte vollzogen. Das Metallatom dient hierbei als Katalysatorzentrum und ermöglicht eine effizientere Umwandlung. Solche CO2-Fixierungen funktionieren gut mit Magnesiumamidverbindungen, insbesondere mit monomeren Vertretern dieser Spezies. Da die Klasse der Magnesiumamidverbindungen zur Dimerisierung bzw. Oligomerisierung neigt, müssen durch geschickte Wahl des Ligandgerüstes diese ungewollten Reaktionen unterbunden werden. Ein weiteres wichtiges Kriterium ist, dass das fixierte CO2-Molekül keine Insertionsreaktion in die Magnesium- Stickstoff-Bindung eingehen darf, wie es oft in Magnesiumamidsystemen beobachtet wird. Dadurch wird das CO2-Molekül in die Struktur des Magnesiumkomplexes unumkehrbar eingebaut und ist für spätere Transformationen nicht mehr verfügbar. Als elektronenreiche Stickstoffsysteme gelten Guanidine wie hppH (1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin). Durch Umsetzung mit einer Grignardverbindung wird das entsprechende Magnesiumhalogenidguanidinat erhalten, welches für eine potentielle CO2-Fixierung eingesetzt werden soll. Da es sich laut Kristallstrukturanalyse aber nicht um eine monomere, sondern um eine tetramere Spezies handelt, ist dieses Molekül für solche Prozesse ungeeignet. Dem gegenüber steht ein vielversprechender Ansatz, der vom sterisch anspruchsvollen primären Amin Ph3SiNH2 ausgeht. Durch dessen voluminösen Rest soll eine Dimerisierung verhindert werden. Mit Dialkylmagnesiumverbindungen reagiert es jedoch zu einer tetrameren Magnesiumimidspezies. Dieses unerwartete Produkt wird quantenchemisch untersucht, wobei die Aufklärung des Bildungsmechanismus von besonderem Interesse ist. Um das Ziel der Synthese einer monomeren Magnesiumamidspezies zu erreichen, wird nach den obigen Erkenntnissen ein System mit einem nahezu eingeschlossenem Magnesiumatom benötigt. Hier bieten sich Kryptanden an, die den Magnesiumkomplex durch ihre Ligandenhülle vor Dimerisierung schützen. Mit Hilfe von quantenchemischen Rechnungen wird ein geeignetes Käfigsystem bestimmt. Nach erfolgreicher Synthese des Kryptanden muss dieser zu einem Magnesiumbisamid funktionalisiert werden. Dazu werden auf drei unterschiedlichen Wegen Experimente mit verschiedenen Magnesiumverbindungen durchgeführt. Eine Synthesevorschrift für die Darstellung des Magnesiumbisamids kann allerdings nicht präsentiert werden. Die Experimente bestätigen aber, dass Magnesiumionen und Metallionen mit ähnlich großem Ionenradius, wie z.B. Lithium- und Zinkionen komplexiert werden.
Der Schwerpunkt der Arbeit ist die Untersuchung des Austauschs volatiler Stoff e mittlerer Löslichkeit zwischen Luft und Wasser. Dazu wurden simultan zehn Transferwiderstände von Tracern aus einem breiten Spektrum an Löslichkeiten in Experimenten am Aeolotron, einem ringförmigen Wind-Wellen-Kanal, gemessen. Die Abhängigkeit der Transferwiderstände von der Schubspannungsgeschwindigkeit und der mittleren quadratischen Neigung wird sowohl für sauberes als auch für oberfächenfi lmbedecktes Wasser untersucht. Dabei wird deutlich, dass kein einzelner Parameter ausreichend ist, um den Gasaustausch für beide Fälle einheitlich zu beschreiben. Des Weiteren wurde die Schmidtzahlskalierung für Tracer mittlerer Löslichkeiten untersucht. Es ist üblich von dem Transferwiderstand eines Tracers mittels dieser Skalierung auf den Transferwiderstand eines anderen Tracers zu schließen. Dies setzt voraus, dass entweder der luft- oder wasserseitige Transferwiderstand für beide Tracer vernachlässigt werden kann, welches für Substanzen mittlerer Löslichkeit nicht gegeben ist. Hier wird daher erstmals eine erweiterte Schmidtzahl-Skalierungsmethode experimentell getestet. Der luftseitige Anteil des Transferwiderstands wird durch Schmidtzahlskalierung mit einem sehr gut löslichen Referenz-Tracer (Methanol) berechnet. Entsprechend wird der wasserseitige Anteil mit einem vollständig wasserseitig kontrollierten Referenz-Tracer (N2O) berechnet. Der Gesamtwiderstand kann mit der Partitionierungsgleichung von Liss und Slater (1974) aus beiden Anteilen zusammengesetzt werden. Die Ergebnisse dieser erweiterten Skalierungsmethode zeigen sehr gute Übereinstimmung mit den direkt gemessenen Transferwiderständen. Schließlich wird eine einfache Funktion angegeben, die das gemessene prozentuale Verhältnis des luftseitigen Widerstands zum Gesamtwiderstand in Abhängigkeit der Schubspannungsgeschwindigkeit und Löslichkeit empirisch beschreibt.
In this thesis, the tunneling dynamics of a few boson system in a double-well is investigated from an ab-initio prospective using the numerically exact Multi-Configuration Time-Dependent Hartree method. We first study a system consisting of single species of bosons with a spatially modulated interaction. The main emphasis is on the role of inhomogeneity and its effect on the tunneling. The dynamics changes from Rabi oscillations in the non-interacting case to a highly suppressed tunneling for intermediate interaction strengths followed by a reappearance of tunneling near the fermionization limit. With extreme interaction inhomogeneity in the regime of strong correlations we observe tunneling between the higher bands. A richer behavior is found for systems with higher particle number. For systems with more than two bosons, the inhomogeneity of the interaction can be tuned to generate tunneling resonances. These observations are explained on the basis of the few-body spectrum and stationary eigenstates. A tilted double-well and its interplay with the interaction asymmetry is discussed next. We demonstrate that the effects of the interaction can be compensated by the tilt leading to tunneling resonances. We then explore tunneling dynamics of binary bosonic mixtures. The focus is on the role of the inter- and intra-species interactions and their interplay. The dynamics is studied for three initial configurations: complete and partial population imbalance and a phase separated state. Increasing the inter-species interaction leads to a strong increase of the tunneling time period analogous to the quantum self-trapping for condensates. The intra-species repulsion can suppress or enhance the tunneling period depending on the strength of the inter-species correlations as well as the initial configuration. Completely correlated tunneling between the two species and within the same species as well as mechanisms of species separation and counterflow are revealed. These effects are explained by studying the many-body energy spectra as well as the properties of the contributing stationary states.
Persönlichkeit, persönlichkeitsnahe Eigenschaften (allgemeine und domänenspezifische Kontrollüberzeugungen) und andere handlungs- und erlebensbezogene Person-Umwelt-Austauschprozesse fanden in Studien zur leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB), die ein mögliches prodromales Stadium der Alzheimer Demenz darstellt, bisher wenig Beachtung. Grundsätzlich hängen wesentliche Persönlichkeitseigenschaften mit der Kognition zusammen. Ferner werden Zusammenhänge zwischen Kontrollüberzeugungen und kognitiver Leistung berichtet, es gibt aber kaum Untersuchungen bei Personen mit LKB. In der vorliegenden Arbeit wird überprüft, ob sich Personen mit LKB von kognitiv gesunden Gleichaltrigen in Bezug auf die Entwicklung der Persönlichkeitseigenschaften im Sinne der Big Five sowie der allgemeinen und wohnbezogenen Kontrollüberzeugungen im höheren Lebensalter unterscheiden. Zudem wird der Frage nach dem Erleben der räumlichen Umwelt (Wohnbedeutungen, erlebte Nützlichkeit) und der Person-Umwelt-Passung bei der LKB nachgegangen. Diese Untersuchung basiert auf Daten aus drei Messzeitpunkten (T1: 1993/94, T2: 1997/98, T3: 2005/07) der Interdisziplinären Längsschnittstudie des Erwachsenenalters (ILSE), in deren Rahmen eine umfassende Erhebung körperlicher, psychiatrischer und psychologischer Größen erfolgte. Insgesamt konnten 232 zwischen 1930 und 1932 geborene Studienteilnehmer einbezogen werden. Davon wurde bei 67 zu T3 eine LKB diagnostiziert, 165 waren kognitiv gesund. Den Ergebnissen zufolge zeigt sich in beiden Gruppen eine signifikante Abnahme in Neurotizismus und Extraversion über einen Zeitraum von durchschnittlich 12 Jahren. Offenheit, Verträglichkeit und Gewissenhaftigkeit bleiben hingegen stabil. Personen mit LKB zeichnen sich im Vergleich zu kognitiv gesunden Gleichaltrigen durch signifikant höhere Neurotizismuswerte zum ersten Messzeitpunkt und niedrigere Offenheitswerte zu allen drei Messzeitpunkten aus. Darüber hinaus führen höhere Ausprägungen in Neurotizismus zu einem erhöhten Risiko einer LKB-Entstehung. Im Hinblick auf die persönlichkeitsnahen Eigenschaften nehmen allgemeine internale Kontrollüberzeugungen für negative Ereignisse in beiden Gruppen ab, in Bezug auf die externalen Kontrollüberzeugungen „wichtige Andere“ wird eine Zunahme festgestellt. Auch wohnbezogene externale Kontrollüberzeugungen nehmen im höheren Lebensalter zu. Bei Personen mit LKB zeichnet sich zudem eine Veränderung der räumlich-dinglichen Aspekte von Wohnbedeutungen ab, wobei sich die beiden Gruppen hinsichtlich der erlebten Nützlichkeit und der Person-Umwelt-Passung nicht unterscheiden. Die Befunde der vorliegenden Arbeit unterstreichen die Bedeutung der Persönlichkeitseigenschaften bei der LKB. Höhere Neurotizismuswerte können als ein Risikofaktor für die Entstehung einer LKB angesehen werden. Person-Umwelt-Austauschprozesse im Sinne der Kontrollüberzeugungen scheinen sich hingegen altersabhängig zu verändern. Dies kann auch bei der LKB im Hinblick auf die Selbstständigkeitserhaltung eine wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus ergeben sich erste Hinweise auf ein verändertes Umwelterleben in Folge einer kognitiven Beeinträchtigung. Ein besseres Verständnis von Persönlichkeits- und persönlichkeitsnahen Eigenschaften bei einer LKB kann somit nicht nur zur Identifikation von Risikogruppen, sondern auch zur Entwicklung neuer Präventionsmaßnahmen beitragen.
In this thesis the differential invariant cross sections of the inclusive pi0 and eta meson production in proton-proton collisions at sqrt(s) = 0.9, 2.76 and 7TeV are presented. They have been obtained by the reconstruction of electrons and positrons from photon conversions in the Inner Tracking System and the Time Projection Chamber of the ALICE experiment. Therefore, the method is completely independent of calorimeters and allows the extraction of the pi0 (eta) signal down to very low transverse momenta of 0.3 GeV/c (0.4 GeV/c) for sqrt(s) = 7TeV. The resulting differential invariant cross sections are compared to those of the PHOton Spectrometer and charged pions and found to be almost everywhere in good agreement. The combined spectra of the photon conversion method and PHOS cover a broad transverse momentum range. The pi0 and eta spectra agree with NLO perturbative QCD predictions at sqrt(s) = 0.9TeV, however, the calculations overestimate the data at sqrt(s) = 7TeV. Also mT scaling has been tested at sqrt(s) = 2.76 and 7TeV. For sqrt(s) = 2.76TeV no clear statement can be made while for sqrt(s) = 7TeV an indication of violation is observed at low mT . The measured eta/pi0 ratios at the different energies are in agreement with world data. Furthermore, the production of pi0 mesons as a function of charged particle multiplicity has been investigated for sqrt(s) = 7TeV. A strong dependence is observed. With increasing charged-particle multiplicity an increase of the neutral pion yield and of the average transverse momentum is seen.
Control systems for modern High-Energy Physics (HEP) detectors are large distributed software systems managing a signicant data volume and implementing complex operational procedures. The control software for the LHC experiments at CERN is built on top of a commercial software used in industrial automation. However, HEP specic requirements call for extended functionalities. This thesis focuses on the design and implementation of the control system for the CMS Silicon Strip Tracker but presents some general strategies that have been applied in other contexts. Specic design solutions are developed to ensure acceptable response times and to provide the operator with an effective summary of the status of the devices. Detector safety is guaranteed by proper conguration of independent hardware systems. A software protection mechanism is used to avoid the widespread intervention of the hardware safety and to inhibit dangerous commands. A wizard approach allows non expert operators to recover error situations and minimizes the downtime due to errors. Finally, the possibility of using a model-based methodology for prototyping 3D user interfaces for control systems is investigated. The presented software is in continuous operation for the control of the CMS tracker while some general solutions have been adopted in the control systems of other CMS sub-detectors.
Die Arbeit geht der Frage nach, welche Rolle Schuldgefühle in der beruflichen Entwicklung von Psychotherapeuten spielen, und ob sich dabei relevante Unterschiede zu Schamgefühlen zeigen. Schamgefühle entstehen, wenn Menschen sich in Situationen als unangemessen oder unzulänglich erleben, und Misserfolge tendenziell dem gesamten Selbst zuschreiben. Bei Schuldgefühlen hingegen werden nur konkrete eigene Verhaltensweisen negativ bewertet. Zunächst wurde der FEMEP („Fragebogen zur Erfassung moralischer Emotionen bei Psychotherapeuten“) entwickelt, ein szenariobasiertes Fragebogeninstrument zur Erfassung der Neigungen zu Schuld- und Schamgefühlen sowie kontrafaktischen Kognitionen bei Psychotherapeuten. Die Skalen, Szenarien und Items des FEMEP wurden rational-deduktiv entwickelt, und anschließend an einer Stichprobe von N=142 Psychotherapeuten nach faktorenanalytisch-induktiven Kriterien überprüft und weiter optimiert. Alle Skalen haben eine Einfachstruktur mit starkem erstem Faktor. Schuld- und Schamskala weisen in Bezug aufeinander eine sehr gute diskriminante Validität auf, ebenso wie die beiden kontrafaktischen Skalen. Die Reliabilitäten der Skalen liegen zwischen α=.69 und α=.83. Der FEMEP wurde anhand der Daten der Hauptstudie abschließend kreuzvalidiert und zeigte sich dabei von seinen Charakteristika weitgehend stabil. Dann wurde unter Mitarbeit von N=374 deutschsprachigen Psychotherapeuten eine quantitative Querschnittstudie durchgeführt. Es zeigte sich erwartungsgemäß, dass eine erhöhte Neigung zu Schamgefühlen mit einer Reihe von negativen Aspekten einhergeht, wenn auch teilweise nur schwach: erhöhte psychische Symptombelastung, höhere Burnoutwerte, vermindertes Kohärenzgefühl, niedrigere Selbstwirksamkeitserwartungen, aktuell empfundener therapeutischer Abbau, höhere Neurotizismuswerte, stärkere Neigung komplexe Situationen als Belastung zu bewerten anstatt Komplexität als Gegebenheit zu akzeptieren. Die Neigung zu Schuldgefühlen erwies sich hingegen als eine Größe, die unabhängig ist von psychischer Symptombelastung oder salutogenetischen Maßen. Dafür zeigten sich positive Zusammenhänge mit einer Reihe lern- und wachstumsassoziierter Aspekte: mehr persönliche Erfüllung und aktuell empfundenes therapeutisches Wachstum, positivere Einschätzung der eigenen therapeutischen Fähigkeiten, erhöhte Neigung Komplexität als Notwendigkeit zu akzeptieren, erhöhte Neigung zu kontrafaktischen Aufwärtsvergleichen und somit „lernorientierten“ Kognitionen. Weitere Befunde der Studie: • Schuld- und Schamneigung hingen in mittlerem Ausmaß miteinander zusammen. Bei Frauen war der Zusammenhang stärker als bei Männern. • Weibliche Therapeuten neigten mehr zu Schuldgefühlen als männliche. Bei der Schamneigung zeigte sich kein Geschlechterunterschied. • Systemische Therapeuten und Tiefenpsychologen / Psychoanalytiker neigten bedeutsam weniger zu Schuldgefühlen als Gesprächstherapeuten; bei der Schamneigung zeigten sich hingegen keine Unterschiede. • Psychotherapeuten mit pädagogischem Grundberuf neigten bedeutsam mehr zu Schamgefühlen als Psychologen und Mediziner. • Die Neigung zu Schuldgefühlen zeigte sich in Kohorten mit unterschiedlich langer Berufserfahrung nahezu im gleichem Ausmaß. Die Neigung zu Schamgefühlen war jedoch in Kohorten mit längerer Erfahrung niedriger. Die möglichen Erklärungen und Ursachen für die verschiedenen empirischen Befunde werden in der Arbeit diskutiert. Es werden Empfehlungen ausgesprochen, wie Schamreaktionen vorgebeugt und begegnet werden kann, und wie man Schuldgefühle als lernassoziierte Phänomene aktiv nutzen kann. Abschließend werden Anregungen für die weitere Forschung gegeben. Zur Verbesserung des kausalen Verständnisses werden Längsschnittstudien und experimentelle Designs empfohlen, zur Vertiefung des inhaltlichen Verständnisses qualitative Studien. Es wird angeraten, bei zukünftigen Forschungsprojekten neben Selbstauskünften der Psychotherapeuten auch Fremdeinschätzungen und Therapieevaluationsdaten heranzuziehen.
Acylated homoserine lactones (AHLs) play an important role in bacterial infection and biofilm formation and also allow communication between microorganisms and their eukaryotic host cells (Inter-kingdom signaling). The detailed mechanism of these interactions is yet unknown. To mimic interactions between AHLs and cell membranes, the incorporation of AHLs with different chain lengths in supported lipid bi- layers (SLBs) was studied using vibrational sum-frequency generation (SFG) spectroscopy. Deuterium- labelled AHLs were synthesized to prevent the overlap of spectroscopic bands allowing the detailed analysis of the interaction. Three AHLs of different chain length were investigated and their orienta- tion within the lipid bilayer was determined. Moreover, the development of AHL-related SFG signals over 5 h was studied providing evidence that AHLs can cross the bilayer in a flip-flop process. However, the determined half life of this process is of the order of days indicating that it is not relevant for the signaling in bacterial biofilms. Furthermore, to relate structural changes with terminal groups and chain lengths, differently ter- minated self-assembled monolayers (SAMs) were studied with SFG spectroscopy in air and in situ. Pyridine-terminated SAMs present a different behavior upon electrochemical desorption depending on an odd or even numbered aliphatic chain. Using SFG spectroscopy it was determined that even numbered pyridine-terminated self-assembled monolayers retain their structure, whereas odd numbered monolayers lose their conformation upon desorption. Furthermore, nonlinear third-order effects were observed with this experimental setup and could be readily explained with theoretical predictions.
Transmembrane integrin receptors modulate a wide variety of cellular functions, like survival, proliferation, adhesion and extracellular matrix (ECM) assembly. The major ligand of a5b1-integrin is fibronectin (FN), a key component of the ECM. This glycoprotein can be found as fibrillar network in different tissues (cellular FN, cFN) or circulating in plasma (plasma FN, pFN). These two physiologically ocurring types of FN also differ in their structure and composition due to alternative splicing. One objective of this work was to analyze how the different FNs affect cell spreading and the formation of adhesion sites. Therefore, glass substrates were coated with either pFN or cFN and cell responses were monitored by phase contrast or fluorescence microscopy. Cell spreading kinetics was similar on both substrates. However, it was observed for the first time that there were differences in the distribution and shape of adhesion sites; while different focal adhesion (FA) markers localized over the whole cell area on cFN, they were found preferentially at the cell periphery on pFN coatings. In addition, cFN favoured a more elongated shape of adhesion sites, a faster translocation of a5b1-integrin and FN fibril formation, showing that the molecular composition of this protein affects in turn FN assembly. Fibroblasts were seeded on gold nanopatterned surfaces biofunctionalized with cyclic RGD peptides targeting mainly avb3-integrin. On substrates presenting an inter-ligand distance of 58 nm, fibroblasts formed actin stress fibers and FN fibrils. In contrast, FN was only detected as dot-shaped accumulations on samples with a higher inter-ligand distance (73 nm or 110 nm), indicating that 58 nm is a critical inter-ligand distance for avb3-integrin that promotes both the formation of stress fibers and FN assembly. In this study I could show that distinct FNs and the spatial organization of integrin ligands differentially affect cell adhesion and FN deposition. In addition, these results reinforce the correlation between FA and fibrillar adhesion formation, indicating that FN assembly can be regulated by controlling cell adhesion through substrate functionalization.
Als Ergänzung zu unserer Edition (Wielen R. und Wielen U. 2011c) der Reglements und Statuten des Astronomischen Rechen-Instituts in Berlin und zugehöriger Schriftstücke geben wir in dieser Arbeit Farb-Scans dieser Dokumente wieder. Alle gezeigten Dokumente befinden sich im Archiv des Astronomischen Rechen-Instituts in Heidelberg.
Zum besseren Verständnis lebender Organismen sind Informationen über die Organisation und Struktur zellulärer Bausteine und deren detaillierte Funktion unerlässlich. Seit kurzem erlauben neue fluoreszenzmikroskopische Methoden, die Beugungsgrenze der optischen Mikroskopie zu umgehen und dadurch Struk- turen kleiner als 200nm aufzulösen. Einige dieser Methoden basieren auf der photophysikalischen Schaltung der Fluoreszenz durch Bestrahlung mit Licht. In dieser Arbeit wurde der Ansatz der lichtunabhängigen Hochauflösungsmi- kroskopie verfolgt. Dazu wurde die reversible Bindung von Kupfer(II) an einen Liganden genutzt, welche die Fluoreszenz der Sonde ausschaltet. Mit dieser Son- de wurde eine Auflösung von 20nm erreicht, mit der strukturierte Filamente von Zellen weit unter der klassischen Beugungsgrenze aufgelöst werden können. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die chemisch schaltbare Sonde eine Mög- lichkeit zur aberrationsfreien Kolokalisation in biologischen Proben ist. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methode der Hochauflösungsmikro- skopie bietet einen alternativen Ansatz zu lichtgetriebenen Mechanismen, um Strukturen unter der Beugungsgrenze aufzulösen. Hiermit lassen sich Probleme, wie etwa Phototoxizität und eine hohe Hintergrundfluoreszenz vermeiden, die bei anderen Methoden mit den hohen Lichtintensitäten einhergehen. Eine Li- mitierung der Methode liegt in der Natur der genutzten reversiblen chemischen Reaktion der Sonde. Die Kinetik der Reaktion begrenzt die Kontrolle über die Dauer der An/Aus-Zustände.
Die Beiträge trielektronischer Prozesse zur resonanten Rekombination hochgeladener Ionen sowie der zur Rekombination zeitumgekehrte Prozess der resonanten Photoionisation wurden mit hoher Auflösung experimentell untersucht. Bei den bisher wenig beachteten Anregungskanälen der resonanten Elektron-Ion-Rekombination einer höheren Ordnung als der dielektronischen Rekombination (DR) wurden überraschend hohe Resonanzstärken gefunden, die den Zustand astrophysikalischer und erdgebundener Plasmen deutlich beeinflussen können. Die systematische Untersuchung dieser zwischen zwei Hauptschalen wirkenden Trielektronischen Rekombination (TR) an L-Schalen Ionen von Argon und Eisen – zwei astrophysikalisch bedeutende Elemente – ermöglichte die Aufstellung entsprechender Skalierungsregeln in Abhängigkeit von Z. Diesen folgend nimmt die Bedeutung der TR für niedrige Z stark zu, so dass die TR den zugehörigen dielektronischen Prozess erster Ordnung (DR) an Stärke übertreffen kann. Das physikalische Bild dieser Vorgänge wurde weiter vervollständigt durch Untersuchungen des zeitumgekehrten Prozesses, nämlich der Photoionisation von Natriumartigem Eisen. Die erstmals gleichzeitig detektierte radiative Relaxation photoangeregter Zustände durch weiche Röntgenstrahlung führte zu einer Bestimmung absoluter Resonanzenergien einer wichtigen Gruppe von in der astrophysikalischen Spektroskopie bisher unaufgelösten Übergängen. Der Vergleich mit eigenen Configuration Interaction-Rechnungen ermöglichte eine detaillierte Analyse der Einflüsse von Elektronen-Korrelation und Konfigurationsmischungen auf beide dynamischen Prozesse und zeigte unerwartet hohe Einflüsse der Breit-Wechselwirkung bereits bei Ionen mittlerer Kernladung.
In recent years stalagmites revealed their high potential as archives for palaeo climate variability. However, the quantitative interpretation of the climate-related features - proxies - is still a challenging task. In this work two numerical models assessing the infuence of climate parameters on two stalagmite proxies - the Mg/Ca ratio and the d18O value - were developed. The models describe quantitatively how the proxies evolve from the atmospheric signals to the incorporation into stalagmite calcite. Both models were successfully applied to stalagmites from caves in western Germany. The models were used to establish two novel approaches of inverse modelling yielding simultaneously palaeo-temperatures and palaeo-precipitation from d18O and Mg/Ca values. Although both models are based on substantially di erent setups, their climate reconstructions show remarkable similarities applied on a Holocene stalagmite from western Germany. In addition, for the rst time a stalagmite model (the d18O model developed in this thesis)was forced with the output data of a General Circulation Model, as a new concept to understand the climate impact on d18O values of speleothems. The advantage is that this method can be applied to caves worldwide and for any given point in time without requiring observational climate data. An experiment including twelve European caves at 6ka before present shows the potential of this method to analyse synoptic-scale patterns of the climate of the past.
Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss von individuellen, im Lebenslauf verankerten Ressourcen auf das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen im Altersverlauf. In der aktuellen Forschungsdiskussion werden entsprechende Ressourcen im Konzept der kognitiven Reserve zusammengefasst. Die Theorie der kognitiven Reserve liefert ein theoretisches Erklärungsmodell dafür, dass das Ausmaß von Gehirnschädigungen bei demenziellen Erkrankungen nicht eindeutig mit der klinischen Manifestation derselben korrespondiert. So bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede bzgl. des Zusammenhangs zwischen Gehirnpathologie und klinischer Symptomatik. Es ist davon auszugehen, dass Personen mit einem höheren Ausmaß an kognitiver Reserve Gehirnschädigungen länger kompensieren können. Es besteht jedoch bisher kein Konsens darüber, welche Faktoren genau zur kognitiven Reserve beitragen. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, einen Beitrag zur Schließung dieser Forschungslücke zu leisten und mit ihren Ergebnissen zur aktuellen Präventionsdiskussion beizutragen. Für die vorliegende Arbeit konnten Daten der Interdisziplinären Längsschnittstudie des Erwachsenenalters (ILSE) ausgewertet werden, die zwei Geburtsjahrgangskohorten (1930-32 und 1950-52 Geborene) seit Beginn der 90er Jahre anhand eines umfassenden Untersuchungsprogramms in ihrem Altersverlauf untersucht (t1: 1993-1996, t2: 1997-2000, t3:2005-2008). In der vorliegenden Arbeit wurden Daten der älteren Jahrgangskohorte ausgewertet. Ausgehend vom ersten Messzeitpunkt wurde untersucht, inwiefern bestimmte Ressourcenunterschiede das Risiko, an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB)bzw. Alzheimer-Demenz (AD) zum dritten Messzeitpunkt zu erkranken, beeinflussen.Die statistischen Analysen ergaben signifikante Unterschiede zwischen Kontrollprobanden und LKB- bzw. AD-Probanden hinsichtlich mehrerer Variablen. So wiesen Gesunde gegenüber Patienten signifikant mehr Bildungsjahre auf. Darüber hinaus gaben Kontrollpersonen zu t1 ein signifikant höheres Haushaltsnettoeinkommen an als Patienten. Weitere Unterschiede konnten bzgl. des Freizeitverhaltens der Probanden identifiziert werden. So wiesen Kontrollpersonen zu t1 ein signifikant höheres Ausmaß an kognitiver Freizeitaktivität auf als Patienten. Im Rahmen einer sportmotorischen Untersuchung zeigte sich, dass Probanden, die eine Aufgabe zur koordinativen Motorik zu t1 bewältigten, im Längsschnitt besser vor einer LKB bzw. AD geschützt waren. Hinsichtlich des Ausmaßes der selbst eingeschätzten körperlichen und sozialen Freizeitaktivität sowie der muskulären Kraft bestanden hingegen keine Gruppenunterschiede. Gleiches galt für die Ausprägungsformen der Gene Apo-E und COMT,die für diese Stichprobe keine Risikofaktoren darstellten. Im Rahmen einer schrittweisen logistischen Regressionsanalyse wurde das Bildungsniveau mit einer Varianzaufklärung von 12,7 % als stärkster Prädiktor für das spätere LKB- / AD-Risiko identifiziert. Als zweite Variable wurde das Ausmaß an kognitiver Freizeitaktivität in das Modell integriert. Den drittstärksten Prädiktor stellte der sozioökonomische Status dar. Als vierte und letzte Variable wurden koordinative Fähigkeiten berücksichtigt. Die Varianzaufklärung des Gesamtmodells lag bei 19,9 %. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass sowohl früh als auch im höheren Erwachsenenalter gestaltbare Ressourcen das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen im Alter signifikant beeinflussen können. Einen wichtigen früh erworbenen Einflussfaktor stellt das Bildungsniveau dar. Doch auch das Verhalten im höheren Erwachsenenalter kann nach den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit das individuelle LKB- / AD-Risiko signifikant beeinflussen – so übten kognitive Freizeitaktivität und koordinative Fähigkeiten zu t1 unabhängig vom Bildungsgrad einen signifikant protektiven Effekt auf das LKB- / AD-Risiko zu t3 aus. Die vorliegenden Ergebnisse stellen einen wichtigen Ansatz für die Empfehlung von individuellen Präventionsmaßnahmen auf der Verhaltensebene dar. Hierbei steht die Stärkung von individuellen Ressourcen – wie etwa kognitiver und körperlicher Fitness – im Mittelpunkt. Zur genaueren Differenzierung des Reservekonzeptes sind weitere Forschungsarbeiten jedoch sicherlich wünschenswert und notwendig.
Pro-Essstörungswebseiten sind in die öffentliche Kritik geraten und werden in vielen Ländern aus Gründen des Jugendschutzes eingeschränkt bzw. gesperrt. Man nimmt an, dass sie einen starken abträglichen Einfluss auf die überwiegend junge und weibli-che Leserschaft haben. In Foren und Blogs werden hier Essstörungen als erstrebenswerter Lebensstil dargestellt, der untergewichtige Körper zum Ideal erhoben und schädliche Ernährungspraktiken und Maßnahmen zur radikalen Gewichtsreduktion vermittelt. Die in dieser Dissertationsschrift berichtete Studie bediente sich eines experimentellen Zugangs, um Auswirkungen auf Affekt, Körperzufriedenheit und Selbstwertgefühl junger Frauen zu untersuchen. Die 421 Teilnehmerinnen (mittleres Alter 23,5 Jahre) wurden zufällig einer von drei Bedingungen zugewiesen: einem Pro-Essstörungsblog, einem Selbsthilfeblog (zur Überwindung der Essstörung) oder einem neutralen Blog (ohne essstörungsbezogene Inhalte). Es wurde vermutet, dass sich negative Effekte des Blogs vor allem bei vulnerablen Personen zeigen würden. Daher wurde das individuelle Risiko der Probandinnen, eine Essstörung zu entwickeln, vor dem Experiment erhoben und eine gleiche Anzahl von Teilnehmerinnen mit geringem bzw. hohem Risiko rekrutiert. Tatsächlich zeigte sich eine generelle negative Auswirkung nur für die Variable negativer Affekt. Dieser war am höchsten in der Pro-Essstörungs-Bedingung, aber auch nach dem Lesen eines Selbsthilfeblogs war er im Vergleich zum neutralen Blog erhöht. Bei den Teilnehmerinnen mit hohem Risiko war zudem der körperbezogene Selbstwert nach dem Lesen eines Pro-Essstörungblogs als auch eines Selbsthilfeblogs niedriger als in der neutralen Bedingung. Für Körperunzufriedenheit fanden sich bei diesen Personen lediglich tendenziell erhöhte Werte in den beiden Essstörungs-Bedingungen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Gefahr der Pro-Essstörungswebseiten relativiert werden kann. Die negative Stimmung, die das Lesen auslöst, kann als natürliche Reaktion auf die als befremdlich und schockierend erlebten Inhalte angesehen werden. Unter der potentiellen Leserschaft haben ca. 30% ein erhöhtes Risiko für eine Essstörung und scheinen anfälliger für die schädliche Wirkung zu sein. Dies gilt aber in gleicher Weise für Selbsthilfewebseiten, deren Existenzberechtigung kaum in Frage gestellt wird. Allerdings lassen sich aus den Ergebnissen der Studie keine Aussagen über die Auswirkungen eines intensiveren Kontaktes mit Pro-Essstörungswebseiten ableiten.
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Lithograhically prepared gold nanorods, showing antenna-like plasmon resonances in the infrared (IR) spectral range, are able to strongly enhance local electromagnetic fields. This can be exploited for nanoantenna-assisted IR spectroscopy (NAIRS), a sensing application allowing detection of very small amounts of molecules (attomol). Since near-field coupling between nanorods over small gaps considerably increases the field enhancement, the main focus of the thesis was the characterization and preparation of gaps in the sub-10nm range. Therefore, two approaches were applied: the narrowing of lithographically prepared gaps (20 – 50 nm) by chemically induced metal deposition, on the one hand, and the milling of long rods by focused ion beams (FIB) on the other hand. IR optical investigations of the grown or milled nanorods allowed non-destructive assessment of the fabrication quality. In regard to the chemical method, gaps in the range of 10nm were presumably prepared, whereas FIB milling resulted in gaps down to 20 nm. In addition, near-field and far-field coupling effects in nanorod arrays were analyzed to determine the optimal rod arrangement for NAIRS. Finally, the probe molecule mercaptoundecanoic acid was spectroscopically investigated with the help of gold nanoantennas and enhancement factors up to 48 000 were estimated.
Gegenstand dieser Arbeit ist die Entwicklung neuer numerischer Methoden zur Lösung von Problemen der Hydrodynamik in Seen. Für die Berechnung von Transportprozessen von Schadstoffen ist es wichtig Fronten scharf aufzulösen. Dies erfordert eine hohe Genauigkeit in bestimmten Bereichen des Gebiets. Um die erforderliche Genauigkeit zu erreichen und gleichzeitig die Kosten bei der Berechnung moderat zu halten, lösen wir das dreidimensioale Gebiet nicht überall komplett auf. In den Teilen des Gebiet, in denen nur geringe Genauigkeit gefordert wird, genügt eine zweidimensioale Lösung. Für die Bereiche in unserem Gebiet, in denen wir bessere Genauigkeit erzielen wollen, addieren wir zu der zweidimensionalen Lösung eine dreidimensionale Korrektur. Auf diese Weise erreichen wir in gewissen Teilen des Gebiets eine genauere, dreidimensionale Lösung bei moderatem Mehraufwand. Die Gleichungen, die durch diese Kopplung entstehen, werden hergeleitet. Für die Vorkonditionierung des gekoppelten Systems verwenden wir einen Block-Vorkonditionierer. Für die einzelnen Blöcke haben wir einen Mehrgitter-Vorkonditionierer für stetige Finite Elemente auf adaptiv verfeinerten Gittern entwickelt. Dabei geschieht die Glättung nur lokal. Anhand von numerischen Beispielen zeigen wir die Effizienz für Elemente höherer Ordnung.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Wechselwirkung von dreiwertigen Lanthaniden und Actiniden (Eu(III), Gd(III) und Cm(III)) mit den Aluminiumoxid/-hydroxidphasen Korund/Saphir (alpha-Al2O3), Gibbsit (alpha-Al(OH)3) und Bayerit (beta-Al(OH)3) sowie den Al-Polyoxokationen „Al13“ (Al13O4(OH)24(H2O)127+) und „GaAl12“ (GaO4Al12(OH)24(H2O)127+). Die Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Wechselwirkungen von Radionukliden an der Wasser-Mineralphasen-Grenzfläche im Nah- und Fernfeld eines nuklearen Endlagers in tiefen geologischen Formationen beitragen, wobei die Retention insbesondere durch Sorptions- und Einbaureaktionen an/in Mineralphasen beeinflusst wird. Batch-Untersuchungen zur Wechselwirkung von Eu(III) mit den Mineralphasen Korund (alpha-Al2O3) und Bayerit (beta-Al(OH)3) zeigen im Bereich niedriger Metallkonzentrationen ([M(III)] ~ 1E-7 M) ähnliche oberflächennormierte logKd-Werte, was auf die Existenz sehr ähnlicher Oberflächengruppen und damit auf die Bildung von hydroxidischen Strukturen auf der Aluminiumoxidoberfläche zurückgeführt werden kann. Ähnliche logKd-Werte wurden in früheren Untersuchungen auch für die Sorption von Eu(III) an gamma-Al2O3 beschrieben. TRLFS-(time resolved laser fluorescence spectroscopy)-Untersuchungen zur Sorption von Cm(III) an Korund und Bayerit zeigen eine ähnliche Cm(III)-Speziation, wobei im pH-Bereich 3 < pH < 13 drei sorbierte Cm(III)-Spezies voneinander unterschieden werden können ([Oberfläche-Cm(OH)x(H2O)5-x]3-x mit x = 0, 1, 2). Vergleichbare Cm(III)-Spezies werden anhand von spektroskopischen Befunden auch auf den Oberflächen der Saphir (001)-Einkristalle sowie den Al(III)-Clustern „Al13“ und „GaAl12“ angenommen. Im Fall von Gibbsit führt der hohe isoelektrische Punkt zu einer erst bei pH 5.5 beginnenden M(III)-Sorption, wobei eine Cm(III)-Spezies der Art Gibbsit-Cm(H2O)5 übersprungen wird und sich wahrscheinlich direkt der erste Cm(III)-Hydrolysekomplex ausbildet. Weiter kann eine in kleinen Konzentrationen vorliegende, eingebaute Cm(III)-Spezies nachgewiesen werden, deren Bildung durch Al(OH)3-Ausfällung als Folge einer - bezüglich der Löslichkeit von kristallinem Gibbsit - übersättigten Suspension ermöglicht wird. Mit Ausnahme der Saphir (110)-Oberfläche weisen die TRLFS-Ergebnisse damit auf eine ähnliche Koordination des Metallkations an den Oberflächen der Aluminium(hydr)oxide hin. In Übereinstimmung dazu können anhand von Gd(III)-EXAFS-Untersuchungen ähnliche M(III)-Bindungsplätze auf Oberflächen von Gibbsit, Bayerit und Korund bestimmt werden. Im Fall von Gibbsit und Bayerit ist eine M(III)-Sorption sowohl an die Basal-, wie auch an die Kantenflächen möglich, wobei das Metallkation über zwei oder drei Aluminolgruppen an die Oberflächen gebunden wird (bi- bzw. tridentate Koordination). Eine entsprechende Zuordnung ist für Korund aufgrund der sphärischen Morphologie der Aluminiumoxidpartikel ohne die Ausbildung definierter Kristallflächen nicht möglich. Die Ergebnisse der EXAFS-Untersuchungen zeigen weiter, dass die Metallionen offensichtlich an unterschiedliche Oberflächenplätze gebunden werden können, so dass von mehreren nebeneinander vorliegenden M(III)-Oberflächenspezies ausgegangen werden kann. Zusammenfassend zeigen die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Ergebnisse, dass eine Kombination verschiedener Untersuchungsmethoden die Aufklärung der Prozesse, die (dreiwertige) Kationen an der Wasser-Aluminium(hydr)oxid-Grenzfläche eingehen können, erleichtert. So können mit Hilfe der Cm(III)-TRLFS unterschiedliche M(III)-Oberflächenspezies an den verschiedenen Aluminium(hydr)oxid-Phasen bestimmt werden, während die EXAFS-Untersuchungen den Metallkationen definierte Bindungsplätze zuordnen. Jedoch weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Existenz verschiedener, in unterschiedlicher Koordination vorliegender M(III)-Oberflächenspezies wahrscheinlich ist. Weiter können neben Sorptionsreaktionen auch Einbaureaktionen in (amorphe) Al(OH)3-Festphasen nachgewiesen werden.
In dieser Arbeit präsentieren wir die Reglements und die Statuten des Astronomischen Rechen-Instituts in Berlin aus den Jahren 1874, 1879 und 1897. An das Institut war ein Seminar zur Ausbildung von Studierenden im wissenschaftlichen Rechnen an der Berliner Universität angeschlossen. Wir edieren ferner Briefe, die mit der Abtrennung des Instituts von der Berliner Sternwarte in den Jahren 1874 bis 1897 zusammenhängen, und ein Konvolut von "Cirkularen an die Beamten" des Instituts (von 1897 bis 1921). Alle diese Dokumente befinden sich im Archiv des Instituts. Sie beleuchten einen wichtigen Teil der Geschichte des Instituts. Wir beschreiben auch die beiden Anwesen des Astronomischen Rechen-Instituts in Berlin: Das erste Domizil des Instituts in Berlin lag an der Lindenstraße auf dem Gelände der Berliner Sternwarte. Ab 1912 befand sich das Institut im Berliner Vorort Dahlem. Zum Abschluß geben wir ein ausführliches Verzeichnis der Personen, die in den Dokumenten erwähnt werden.
Eine Schwemme von Genomsequenzen sowie weitere groß angelegte Studien zur Charakterisierung von molekularen Funktionen hat Forschern erlaubt, komparative Studien der funktionellen Komponenten und ihrer Interaktionen für eine große Anzahl von Spezies durchegeführt werden. Die so gewonnen Erkenntnisse können weiter untersucht werden und mithilfe von Orthologie (Homologie abgeleitet durch Artenbildung) auf neu-sequenzierte Spezies übertragen werden um Erkenntnisse über die Evolution von molekularen Funktionen und ihrer Organisation zu gewinnen. Eine robuste Orthologie ist Voraussetzung für akkurate phylogenomische und komparative Analysen. Obwohl sich das Forschungsfeld der Orthologie Fortschritte gemacht hat, ist die Orthologie- Voraussage noch immer von widersprüchlich und unsicher. Aus diesem Grund sollten Tests zur Qualitätskontrolle eingeführt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Phylogenie-basierter Datensatz entwickelt, mit dem die Orthologie Voraussage in den Animalia überprüft werden kann. Dieser Datensatz wurde benutzt um die Orthologie-Voraussagen von fünf öffentlich zugänglichen Repositorien zu evaluieren und die Auswirkungen von einer Anzahl von technischen und biologischen Faktoren zu untersuchen. Gleichzeitig hat die große Anzahl von komplett sequenzierten Genomen zur Formulierung von interessanten Hypothesen über die Mechanismen der Evolution von molekularen Funktionen geführt. Zum Beispiel wurden Paraloge, Homologe die durch Gen- oder Genomduplikation entstanden sind, mit der Erweiterung und Teilung von molekularen Funktionen assoziiert. Eine Vielzahl von Studien wurden durchgeführt um herauszufinden, wie siche duplizierte Gene, die mit morphologischen Veränderungen assoziert werden, ihre Genexpressionsraten in unterschiedlichen Geweben ändern. Es wurde jedoch noch nicht großflächig untersucht, ob die regulatorische Divergenz von Paralogen bestimmte Muster bevorzugt und wie diese Muster entstanden sind. Um dies zu untersuchen wurden die Expressionsdaten von 31 menschlichen Geweben benutzt und bevorzugte Gewebekombinationen von sub(neo)funktionalisierten Paralogen identifiziert. Interessanterweise stellte sich heraus, dass Paraloge die mit dem Choradata- Wirbeltiere Übergang im Zusammenhang stehen und bereits vor dem Ur-Wibeltier vorhanden waren, häufig zwischen Gehirn und nicht-Gehirngeweben divergieren. Im Kontrast zur weitreichenden Literatur über die Evolution von Geweben und Paralogie, ist die Rolle von Genduplikation in der temporalen Regulation von biologischen Systemen schlechter untersucht. Um dies zu untersuchen wurden Orthologie und Genexpressionsdaten kombiniert. Wir konnten herausfinden, dass der Zell-Zyklus und andere periodische Prozesse (wie der Circadianen und Ultradianen Rhythmik) von Paralogen reguliert werden. Das funktionelle Repertoire dieser Paraloge unterscheidet sich in 3 eukaryotischen Spezies (Arabidopsis, Mensch und Hefe), was impliziert, dass sich die temporale Regulation der Zellen durch Paraloge sich in den drei Organismen unabhängig Zusammenfassung voneinander entwickelt hat. Zusammenfassend ist die größte Herausvorderung der postgenomischen Ära eine effektive Integration von funktionell relevanten genomischen Daten um herauszufinden, wie komplexe Eigenschaften sich entwickelt haben. Um dieses Ziel zu erreichen sollten die dynamischen Veränderungen der Gen-Inventare unter Beachtung von der Beziehung von Orthologen (gleicher Ursprung) und Paralogen (Potenzial für Divergenz) untersucht werden.
Die Forschungsarbeit setzt sich aus zwei Studien zusammen: einer klinischen Untersuchung einer Stichprobe depressiver Patienten in stationärer psychosomatisch-psychotherapeutischer Behandlung, deren zentrales Thema die Validierung der Operationalisierten Psychodynamischen Diagnostik (OPD-2)darstellt, sowie einer interkulturellen Vergleichsstudie in welcher der Einfluss interkultureller Variablen auf die Unterschiede zwischen Deutschen und Chilenen bezüglich der Ausprägung von Depressivität untersucht wurde. Beiden Studien ist der Einsatz des Depressive Experience Questionnaire (DEQ; Blatt et al., 1976) gemeinsam, der die Erfassung der anaklitischen versus introjektiven Depression als traditionelle Subtypen depressiver Persönlichkeitsentwicklung vornimmt und somit eine Betrachtung depressiver Erkrankungen über die symptombezogenen Maße hinaus und vor dem Hintergrund eines psychodynamischen Krankheitsverständnisses ermöglicht. Bei der klinischen Untersuchung handelt es sich um Psychotherapieforschung im stationären Setting mit medizinischer und psychotherapeutischer Versorgung, eine naturalistische, prospektive Beobachtungsstudie ohne Kontrollgruppe, welche differentielle Therapieeffekte der psychodynamisch orientierten stationären Psychotherapie bei depressiven Patienten erforscht. Auf der Grundlage der Konfliktachse der OPD-2 wurde an 72 stationären depressiven Patienten empirisch untersucht, ob sich die von Blatt (1974)postulierte Unterteilung in Depressive vom introjektiven und anaklitischen Subtyp abbilden lässt. Weiterführend wurde geprüft, ob signifikante Unterschiede der Therapieeffekte auf Symptomebene zwischen Patienten unterschiedlicher Subtypen, beziehungsweise unterschiedlicher intrapsychischer Konflikte nach OPD-2, verzeichnet werden können. Der interkulturelle Aspekt der Forschungsarbeit besteht in dem Einsatz der adaptierten Version des DEQ für Chile neben dem BDI als bekanntem symptombezogenem Maß und unter Berücksichtigung der kulturellen Variable des Selbstkonzepts. Mittels einer parallelen Stichprobenrekrutierung an der Allgemeinbevölkerung in Deutschland und in Chile wurde es ermöglicht, eine erste explorative Untersuchung zum Einfluss dieser bedeutenden Kulturvariable in Zusammenhang mit dem traditionellen Subtypenkonzept zu betrachten.
This thesis analyses sound changes that affected the lateral approximant inherited from Latin in Occitan dialects, in the Romance languages, and in a number of other languages from around the world. Chapter 1 gives a comprehensive overview of the research carried out on the lateral approximant; it discusses articulation and acoustics as well as abstract representations of the sound. Chapters 2 to 5 are devoted to specific sound changes which occurred in Occitan dialects at different points in time. These developments are systematically compared to similar phenomena in Romance and other languages. In chapter 2, I discuss the vocalisation of the dark lateral in preconsonantal and word-final position as well as intervocalically. It is argued there that Occitan and more generally Romance followed an unexpected pathway towards vocalisation, which cannot be explained by phonetic factors alone. Chapter 3 deals with palatalisation of the lateral in onset clusters. Rather than in articulatory assimilation, I propose that the origin of this sound change is to be sought in the frication which accompanied the obstruent + lateral onset clusters. Rhoticisation of the lateral, and its opposite, lambdacisation of the rhotic, is the topic of chapter 4. In this chapter, I discuss duration factors in these sound changes and present experimental evidence to substantiate the idea that duration plays an important role. Finally, chapter 5 looks at the developments of the Latin geminate lateral in Gascon and other Romance dialects; according to common opinion, the Latin geminate lateral underwent a retroflexion process, and I discuss how this might have been possible from a phonetic point of view.
Kurzfassung Essstörungen sind aufgrund ihrer Häufigkeit, ihres Schweregrads und der geringen Heilungschancen Besorgnis erregend. Therapieangebote werden aufgrund der Stigmatisierung von Essstörungen und Schamgefühlen der Betroffenen oft nicht ausreichend in Anspruch genommen. Junge Menschen suchen zunehmend das Internet zur Informationssuche und zum Erfahrungsaustausch. Es bietet sich daher an, die Reichweite und die Verfügbarkeit des Internets zu nutzen, um Informationen über Essstörungen und Hilfsangebote für Betroffene leicht zugänglich zu machen. YoungEs[s]prit ist ein Internet-vermitteltes Programm für Schülerinnen und Schüler zur Gesundheitsförderung, Prävention und Früherkennung von Essstörungen. Es beinhaltet Module zur frühen Intervention bei ersten Anzeichen der Erkrankung und Schnittstellen zur Vermittlung erkrankter Teilnehmer in das reguläre Versorgungssystem. Hierbei werden die Möglichkeiten des Internets genutzt, um das Programm flexibel und adaptiv zu gestalten und es mit relativ geringem Aufwand großen Populationen anzubieten. Der Aufbau des Programms folgt einem Stepped Care Ansatz. Es umfasst fünf gestufte, d.h. in der Intensität der Betreuung aufeinander aufbauende Komponenten, die es ermöglichen, die Unterstützung den individuellen Bedürfnissen des einzelnen Teilnehmers anzupassen. Zum Nachweis der Wirksamkeit dieses Präventionsprogramms wurde eine prospektive, randomisierte Studie mit Kontrollgruppe durchgeführt. Teilnehmer waren 896 Schülerinnen und Schüler aus 18 Schulen der Stadt- und Landkreise Heilbronn und Neckar-Odenwald-Kreis. Als Hauptzielkriterium wurde die Entwicklung von Essstörungen (Inzidenzrate) innerhalb eines Jahres herangezogen, wobei eine Essstörung nach den Kriterien einer mindestens nicht näher bezeichneten Essstörung (EDNOS) definiert wurde. Die Messung erfolgte über einen validierten Essstörungs- Fragebogen (SEED) sowie einige Zusatzfragen zur Erfassung des Zeitaspektes. Ohne Unterstützung durch das Programm erkrankten im Untersuchungszeitraum 9,6% der Jugendlichen, während die Erkrankungsrate in der Interventionsgruppe lediglich 5,9% betrug. Durch den Einsatz von YoungEs[s]prit konnte somit die Inzidenzrate von Essstörungen um 39% im Vergleich zur Kontrollgruppe gesenkt werden (Log Rank χ 2=4.29, df=1, p=.019). Unseres Wissens nach ist dies die erste Studie, die eine Reduktion der Inzidenzrate durch eine gestufte Präventionsstrategie in einer universellen Population von Schülerinnen und Schülern nachweisen konnte.
The advent of high-power laser systems paved the way for laser acceleration of ion beams. Based on theoretical simulations, we demonstrate the feasibility of laser-generated ion beams matching the strict requirements for radio-oncological applications. Particle energies of several hundred MeV and low energy spreads of 1% are feasible within the framework of direct laser acceleration. A mechanism is suggested to efficiently post-accelerate particle beams originating from laser-plasma interaction processes, where the injection of ions into the focus is modeled in a realistic way. Introducing a long-wavelength CO2 laser leads to an increase in the total number of particles accelerated as one bunch by three orders of magnitude as compared to lasers with a wavelength around 1 micro meter. By employing pulsed laser systems in a single- and a crossed-beams configuration, we show that ion beams of high particle numbers can be produced. In a different setting we put forward the interaction of a chirped laser pulse with a hydrogen gas target of spatial extension of the order of the laser wavelength studied by means of particle-in-cell simulations. The low frequency components of the laser pulse allow for generating clinically applicable beams already while interacting with state-of-the-art laser systems of intensities of 10^21 W/cm^2.
Cancer cells accumulate genetic changes during carcinogenesis. The dimension of these changes range from point mutations to large chromosomal aberrations. It has been widely accepted that essential genetic programs are thereby dysregulated that normally would prevent uncontrolled cellular division and growth. Transcription factors (TFs) are key proteins of gene regulation and are frequently associated with genetic pathologies, e.g. MYCN in neuroblastomas (NBs). Research on gene regulation -in general or condition-specific- thus is a central aspect in cancer research, and it is also the focus of my work. In a carcinogenesis model of NBs without MYCN-amplification, mutations of chromosome 11q (11q-CNA) are suspected to critically influence tumor development. We were able to refine this model by means of gene expression analysis on 11q-CNA in NBs with different clinical outcome. Gene expression profiles of NBs with unfavorable progression differed significantly between tumors with and without 11q-CNA, whereas 11q-CNA in NBs with favorable outcome is apparently compensated by a yet unknown mechanism. The TF-encoding gene CAMTA1 is located on the chromosomal region 1p, which is frequently deleted in NBs. In vitro experiments with ectopic induction of CAMTA1 yielded CAMTA1-regulated genes with different gene expression profiles that were functionally associated by enrichment analyses with cell cycle regulation and neuronal differentiation. The suggested role of CAMTA1 as a tumor suppressor gene was confirmed by additional in vivo experiments. Furthermore, we studied the effect of MYC and MYCN in NBs without MYCN-amplification and found that these TF also strongly regulate a large number of common target genes according to their own gene expression in these tumors. Promoter analyses and chromatin immunoprecipitation additionally supported the regulation of the determined target genes by MYC/MYCN. The genome-wide application of promoter and enrichment analyses on gene expression data from mouse models enabled us to predict target TFs of Rage signaling. E2f1 and E2f4 were validated experimentally as components of the Rage-dependent gene regulatory network. Finally, we used our experience from gene expression analysis to develop a novel machine learning method to precisely predict TF target gene relationships in human. We combined results from a genome-wide correlation meta-analysis on 4064 microarray gene expression profiles and promoter analyses on TF binding sites with known regulatory interactions between TFs and target genes in our approach. Our method outperformed other comparable methods in human, as we improved shortcomings of other algorithms specifically for higher eukaryotes, in particular the frequently (erroneously) assumed correlation between the mRNA expression of TFs and their target genes. We made our method freely available as a software package with multiple applications like the identification of key TFs in a multiplicity of cellular systems (e.g. cancer cells).
As a consequence of current development in European chemical legislation, alternative methods in ecotoxicology gain more and more importance in chemical risk assessment. As an alternative to chemical testing with adult fish, the fish embryo toxicity test (FET) with Danio rerio is considered since a general correlation between both protocols is very high. However, for a couple of outliers the FET were less sensitive than the conventional fish test. To contribute to the clarification, to which extent protection of the embryo by the chorion is responsible for such deviations, the available information on the genesis and morphology, chemical composition, biological function and permeability of the fish chorion was reviewed under toxicological aspects. With regard to possible chemical interactions between chorion components and xenobiotics, there is still a need for supplementary research, particularly on understanding the function and properties of the pores which disperse across fish chorions. Nevertheless, it seems that the chorion is not a major barrier for ordinary chemicals; however, there are exceptions, like substances which might form complex or large structures with other similar molecules through chemical interactions such as ionic bonding (e.g. cationic polymers), substances which likely interact with SH-groups (e.g. heavy metals) or large molecules (e.g. polymers) are blocked by the chorion. For further investigations, existing dechorionation methods were evaluated on their applicability in toxicity testing. Thereupon a modified fish embryo test protocol with reproducibly high survival rates following removal of the chorion was established. The effect of dechorionation was demonstrated with the cationic polymer Luviquat HM552, which was thus shown to be blocked by the chorion of intact eggs probably due to its high molecular weight of ~400000 Dalton, but becomes strongly toxic after dechorionation. A “critical” molecular size might lie between 2000 and 3000 Da as demonstrated with experiments using polyethylene glycols. However, a reasonable molecular size cut off value could not be determined, since beside the molecular weight in Dalton or g/mol, a number of other factors contribute to the actual size of a molecule. In order to evaluate if differential uptake, accumulation or metabolization of the test compounds may produce differences between the results of acute fish and fish embryo toxicity, a known outlier, KCl, was investigated in comparison with other potassium and sodium salts in the standard as well as in the prolonged FET, in tests with eleutheroembryos and dechorionated embryos. Results were compared to acute fish toxicity data retrieved from the US EPA Ecotoxicity database and other data on larval toxicity available from the open literature. The results confirmed that the period around hatching is a critical stage during embryogenesis, which should be included in the testing procedure for chemical testing.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 21. Dezember 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 14. Dezember 2011
The present work aims for a better understanding of the reactive nitrogen and ozone budgets of the Arctic summer atmosphere. Special focus is paid to the organic nitrogen compound PAN (Peroxyacetyl nitrate), which as temporary reservoir species plays a key role especially during longrange transport of pollutants. For the first time, a chemical ionization - ion trap mass spectrometer (CI-ITMS) was equipped with an I- ion source for the detection of PAN. The new FASTPEX (Fast Measurement of Peroxyacyl nitrates) instrument successfully was deployed aboard the research aircraft Falcon during POLARCAT - GRACE campaign (Polar Study using Aircraft, Remote Sensing, Surface Measurements and Models, of Climate, Chemistry, Aerosols, and Transport - Greenland Aerosol and Chemistry Experiment) in summer 2008, which was conducted within the framework of the International Polar Year (IPY) 2007 - 2009. Continuous in-flight calibrations were performed using a newly set-up isotopic PAN calibration source. An in-flight intercomparison during GRACE showed very good agreement between the PAN measurements of the new FASTPEX instrument and the PAN measurements aboard the research aircraft NASA DC8. The GRACE measurements revealed that the Arctic free troposphere in summer is heavily perturbed by aged inflow from the boreal fire regions of Canada and Siberia. PAN was found to be the dominant reactive nitrogen species at altitudes between ca. 4 and 9km. While nitrogen oxide (NO) in the free troposphere was close to the detection limit of several pmol/mol, PAN was abundant at median mixing ratios of ca. 300pmol/mol. Low photochemical ozone formation was observed in imported pollution plumes. This is the result of fast conversion of NOx (NOx =NO+NO2) to PAN in young fire emissions, in combination with the high thermal stability of PAN during subsequent transport towards Greenland. A detailed case study provided first observational evidence of an efficient transport pathway for surface emissions into the lowermost stratosphere, which was previously suggested by model simulations. The anthropogenic pollution was detected by enhanced mixing ratios of PAN and CO above the tropopause. Air mass trajectory calculations showed that the Asian emissions were lifted within a warm conveyor belt (WCB) and reached the lowermost stratosphere within a few days after emission.
In dieser Dissertation wurden verschiedene personelle und kontextuelle Faktoren untersucht, die für Anpassung und Arbeitsleistung von Mitarbeitern im Kontext betrieblicher Veränderungen in unterschiedlichen Organisationen bedeutsam sein sollten. In drei Studien wurden Zusammenhänge zwischen Autonomie bei der Arbeit, affektivem Commitment to change, Alter der Mitarbeiter, Berufserfahrung und entwicklungsbezogener Selbstwirksamkeit mit Anpassungsleistungen, Anpassungsergebnissen sowie aufgabenbezogener und kontextueller Arbeitsleistung überprüft. Basierend auf dem Job Characteristics Modell (Hackman & Oldham, 1976, 1980) wurde in der ersten Studie (Molter, Stegmaier, Noefer & Sonntag, 2008) postuliert, dass affektives Commitment to change die positiven Zusammenhänge zwischen Autonomie bei der Arbeit und Person-Job-Passung sowie Person-Organisations-Passung moderiert. Es ergeben sich wie erwartet sehr hohe positive Korrelationen zwischen Autonomie bei der Arbeit und den Passungsvariablen. Die Regressionsanalysen zeigen, dass sich der angenommene Moderatoreffekt nur für den Zusammenhang zwischen Autonomie bei der Arbeit und Person-Organisations-Passung bestätigen lässt. Ausgehend von Self-determination Theorie (SDT) (Deci & Ryan, 1985b; Ryan & Deci, 2000) und Social Exchange Theorie (SET) (Homans, 1958; Blau, 1964; Thibeaut & Kelley, 1959) wurde in der zweiten Studie (Molter, Stegmaier, Noefer & Sonntag, submitted) ein theoretisches Modell entwickelt und überprüft, welches annimmt, dass einerseits Person-Job-Passung den positiven Zusammenhang zwischen Autonomie bei der Arbeit und aufgabenbezogener Arbeitsleistung und andererseits Person-Organisations-Passung den positiven Zusammenhang zwischen Autonomie bei der Arbeit und kontextueller Arbeitsleistung zumindest teilweise mediiert. Die Ergebnisse der Strukturgleichungsanalysen demonstrieren, dass das Modell die Daten angemessen abbildet. Es zeigen sich positive Zusammenhänge zwischen Autonomie bei der Arbeit und den Passungs- sowie den Arbeitsleistungsvariablen. Ebenfalls positiv korrelieren die Passungsvariablen mit den beiden Arbeitsleistungsdimensionen. Außerdem bestätigen sich die erwarteten Mediationseffekte. Vor dem Hintergrund der Self-efficacy Theorie (Bandura, 1977) wurde in der dritten Studie (Molter, Stegmaier, Noefer & Sonntag, submitted) ein theoretisches Modell hergeleitet, welches davon ausgeht, dass der negative Zusammenhang zwischen Alter und entwicklungsbezogener Selbstwirksamkeit zumindest teilweise durch Berufserfahrung mediiert wird. Entwicklungsbezogene Selbstwirksamkeit wiederum wurde als Mediator des negativen Zusammenhangs zwischen Berufserfahrung und drei Dimensionen adaptiver Leistung angenommen: (1) „Umgang mit unsicheren / unvorhersehbaren Arbeitssituationen“, (2) „Lernen neuer Arbeitsaufgaben, neuer Technologien und Prozeduren“ und (3) „interpersonelle Anpassungsfähigkeit“. Die Ergebnisse der Strukturgleichungsanalysen belegen, dass das Modell die Daten angemessen abbildet. Es zeigen sich negative Zusammenhänge von Alter und Berufserfahrung mit entwicklungsbezogener Selbstwirksamkeit. Diese korreliert positiv mit den drei Dimensionen adaptiver Leistung. Zudem lassen sich alle postulierten Mediationseffekte nachweisen. Aus den Ergebnissen der drei Studien wird deutlich, dass für erfolgreiche Arbeits- und Anpassungsleistungen von Mitarbeitern eine von Autonomie geprägte Arbeitsumgebung bedeutsam ist. Ferner zeigt sich, dass Anpassungsleistungen besser gelingen, wenn Mitarbeiter häufiger Gelegenheit haben, ihre Anpassungsfähigkeit zu prüfen, indem sie mit veränderten Anforderungen konfrontiert werden. In Zeiten kontinuierlicher organisationaler Veränderungen geben diese Erkenntnisse nützliche Hinweise für Unternehmen, wie sie die Arbeitsumgebung gestalten sollten, um ihre Mitarbeiter bei ihren Anpassungsbestrebungen zu unterstützen.
Jüngst haben Neutrinooszillationen die Existenz von massiven Neutrinos bewiesen. Seitdem ist die Messung der Ruhemasse der Neutrinos von gross em Interesse. Das Ziel des Karlsruher Tritium Neutrino Experiments (KATRIN) ist es, die Ruhemasse des Anti-Elektron-Neutrinos mit einer Empfindlichkeit von 0,2,eV in einem Konfidenzintervall von 95$%$ zu bestimmen. In der Strahlführung von KATRIN werden verschiedene positive Ionen (T$^+$, He$^+$, ($^3$HeT)$^+$, T$_2^+$)) durch $beta$-Zerfall und Ionisationsprozesse gebildet. Nachfolgend bilden sich über chemische Reaktionen T$_3^+$ , T$_5^+$ und gröss ere Cluster. Diese Kontaminationen werden überwiegend innerhalb des Transportabschnitts des Experiments entfernt. Zur Analyse des $beta$-Spektrums müssen die Existenz und die Konzentration dieser Kontaminationen bekannt sein. Zur Identifikation und Messung der Konzentration der Verunreinigungen werden zwei identische Penningfallensysteme, die die Fourier-Transform Ionen-Zyklotron-Resonanz (FT-IZR) Methode anwenden, in der Strahlführung von KATRIN installiert. Der Fokus der vorliegenden Arbeit liegt auf der Offline-Inbetriebnahme dieser Penningfallen. Ein Testaufbau, welcher es ermöglichte, eine dreipolige zylindrische Penningfalle und die zugehörige Elektronik innerhalb eines 4.7-T supraleitenden Magneten zu testen, wurde am Max-Planck-Institut fur Kernphysik in Heidelberg entwickelt und in Betrieb genommen. Teil der Charakterisierung sind Messungen der Kohärenzzeit der Ionenbewegung bei verschiedenen Drücken, die Ermittlung der Nachweisgrenze der getesteten Penningfalle und der Elektronik sowie eine Massenmessung zur Bestimmung der mit dieser Penningfalle erreichbaren Genauigkeit.
Modern research in biology and medicine is experiencing a data explosion in quantity and particularly in complexity. Efficient and accurate processing of these datasets demands state-of-the-art computational methods such as probabilistic graphical models, graph-based image analysis and many inference/optimization algorithms. However, the underlying complexity of biomedical experiments rules out direct out-of-the-box applications of these methods and requires novel formulation and enhancement to make them amendable to specific problems. This thesis explores novel approaches for incorporating prior knowledge into the data analysis workflow that leads to quantitative and meaningful interpretation of the datasets and also allows for sufficient user involvement. As discussed in Chapter 1, depending on the complexity of the prior knowledge, these approaches can be categorized as constrained modeling and learning. The first part of the thesis focuses on constrained modeling where the prior is normally explicitly represented as additional potential terms in the problem formulation. These terms prevent or discourage the downstream optimization of the formulation from yielding solutions that contradict the prior knowledge. In Chapter 2, we present a robust method for estimating and tracking the deuterium incorporation in the time-resolved hydrogen exchange (HX) mass spectrometry (MS) experiments with priors such as sparsity and sequential ordering. In Chapter 3, we introduce how to extend a classic Markov random field (MRF) model with a shape prior for cell nucleus segmentation. The second part of the thesis explores learning which addresses problems where the prior varies between different datasets or is too difficult to express explicitly. In this case, the prior is first abstracted as a parametric model and then its optimum parametrization is estimated from a training set using machine learning techniques. In Chapter 4, we extend the popular Rand Index in a cost-sensitive fashion and the problem-specific costs can be learned from manual scorings. This set of approaches becomes more interesting when the input/output becomes structured such as matrices or graphs. In Chapter 5, we present structured learning for cell tracking, a novel approach that learns optimum parameters automatically from a training set and allows for the use of a richer set of features which in turn affords improved tracking performance. Finally, conclusions and outlook are provided in Chapter 6.
Cell migration is an essential characteristic of both physiological and pathological processes within the human body. In order to study the complex process of cell migration different in vitro model systems have been developed in the past. The challenge for all these assays is to provide the cells a substrate that mimics particular properties of the extracellular matrix (ECM) while a high control over experimental parameters and monitoring is desired. However, migration assays commonly used in cell biology and medical research are rather limited in the control over the architecture of the provided matrix on or through which the cells move or by the lack of adequate imaging devices to monitor cell dynamics. To overcome some limitations of conventional migration assays, it was the aim of this work to develop two different methods and employ them in order to quantify migrative behavior of cells under precisely controlled in vitro conditions. The first assay consists of microfabricated three dimensional (3D) scaffolds, which allow to study cell migration dynamics through confined environments via live-cell imaging. Channel structures of precisely defined dimensions were utilized to quantify the invasiveness of single cancer cells with respect to modifications of their cytoskeleton organization. In addition, dynamical migration patterns of the cells inside these confined 3D environments were analyzed and found to be significantly changed from their counterparts on flat, two dimensional (2D), surfaces. Furthermore, it was shown that such microfabricated structures could be functionalized in the nanometer range with patterns of gold nanoparticles. Thus, the selective binding of ECM-derived ligand motifs, to the gold particles allows for mimicking specific features of the ECM in 3D.
Aus molekulardynamischen und quantenchemischen Rechnungen an wässrigen Actinidkomplexen werden strukturelle, spektroskopische und thermodynamische Daten errechnet. Diese zeigen eine sehr gute Übereinstimmung mit aktuellen experimentell gewonnenen Daten und können daher in weiteren Studien zur Vorhersage oder Erklärung von Messwerten genutzt werden. Die gewonnen Ergebnisse gehen unter anderem als Parameter in Langzeitstudien zur Endlagersicherheit ein.
In der vorliegenden Dissertation entwickeln wir auf der Basis der Direkten Mehrzielmethode eine neue numerische Methode für Optimalsteuerungsprobleme (OCPs) mit zeitperiodischen partiellen Differentialgleichungen (PDEs). Die vorgeschlagene Methode zeichnet sich durch asymptotisch optimale Skalierung des numerischen Aufwandes in der Zahl der örtlichen Diskretisierungspunkte aus. Sie besteht aus einem Linearen Iterativen Splitting Ansatz (LISA) innerhalb einer Newton-Typ Iteration zusammen mit einer Globalisierungsstrategie, die auf natürlichen Niveaufunktionen basiert. Wir untersuchen die LISA-Newton Methode im Rahmen von Bocks kappa-Theorie und entwickeln zuverlässige a-posteriori kappa-Schätzer. Im Folgenden erweitern wir die LISA-Newton Methode auf den Fall von inexakter Sequentieller Quadratischer Programmierung (SQP) für ungleichungsbeschränke Probleme und untersuchen das lokale Konvergenzverhalten. Zusätzlich entwickeln wir klassische und Zweigitter Newton-Picard Vorkonditionierer für LISA und beweisen gitterunabhängige Konvergenz der klassischen Variante auf einem Modellproblem. Anhand numerischer Ergebnisse können wir belegen, dass im Vergleich zur klassichen Variante die Zweigittervariante sogar noch effizienter ist für typische Anwendungsprobleme. Des Weiteren entwickeln wir eine Zweigitterapproximation der Lagrange-Hessematrix, welche gut in den Rahmen des Zweigitter Newton-Picard Ansatzes passt und die im Vergleich zur exakten Hessematrix zu einer Laufzeitreduktion von 68% auf einem nichtlinearen Benchmarkproblem führt. Wir zeigen weiterhin, dass die Qualität des Feingitters die Genauigkeit der Lösung bestimmt, während die Qualität des Grobgitters die asymptotische lineare Konvergenzrate, d.h., das Bocksche kappa, festlegt. Zuverlässige kappa-Schätzer ermöglichen die automatische Steuerung der Grobgitterverfeinerung für schnelle Konvergenz. Für die Lösung der auftretenden, großen Probleme der Quadratischen Programmierung (QPs) wählen wir einen strukturausnutzenden zweistufigen Ansatz. In der ersten Stufe nutzen wir die durch den Mehrzielansatz und die Newton-Picard Vorkonditionierer bedingten Strukturen aus, um die großen QPs auf äquivalente QPs zu reduzieren, deren Größe von der Zahl der örtlichen Diskretisierungspunkte unabhängig ist. Für die zweite Stufe entwickeln wir Erweiterungen für eine Parametrische Aktive Mengen Methode (PASM), die zu einem zuverlässigen und effizienten Löser für die resultierenden, möglicherweise nichtkonvexen QPs führen. Weiterhin konstruieren wir drei anschauliche, contra-intuitive Probleme, die aufzeigen, dass die Konvergenz einer one-shot one-step Optimierungsmethode weder notwendig noch hinreichend für die Konvergenz der entsprechenden Methode für das Vorwärtsproblem ist. Unsere Analyse von drei Regularisierungsansätzen zeigt, dass de-facto Verlust von Konvergenz selbst mit diesen Ansätzen nicht verhindert werden kann. Des Weiteren haben wir die vorgestellten Methoden in einem Computercode mit Namen MUSCOP implementiert, der automatische Ableitungserzeugung erster und zweiter Ordnung von Modellfunktionen und Lösungen der dynamischen Systeme, Parallelisierung auf der Mehrzielstruktur und ein Hybrid Language Programming Paradigma zur Verfügung stellt, um die benötigte Zeit für das Aufstellen und Lösen neuer Anwendungsprobleme zu minimieren. Wir demonstrieren die Anwendbarkeit, Zuverlässigkeit und Effektivität von MUSCOP und damit der vorgeschlagenen numerischen Methoden anhand einer Reihe von PDE OCPs von steigender Schwierigkeit, angefangen bei linearen akademischen Problemen über hochgradig nichtlineare akademische Probleme der mathematischen Biologie bis hin zu einem hochgradig nichtlinearen Anwendungsproblem der chemischen Verfahrenstechnik im Bereich der präparativen Chromatographie auf Basis realer Daten: Dem Simulated Moving Bed (SMB) Prozess.
Diese Arbeit befasst sich mit den schwachen Lichtsignalen von organischen und anorganischen Szintillatoren und deren Nachweis mit Silizium Photomultipliern (SiPM). In diesem Zusammenhang werden zwei Anwendungsgebiete untersucht: Hadronkalorimeter und das bildgebende Verfahren der Positronen-Emissions-Tomographie. Das Ergebnis einer Messung des Birksschen Koeffizienten kB wird vorgestellt für die Plastikszintillatorkacheln des analogen hadronischen Kalorimeterprototyps der CALICE Kollaboration. Der ermittelte kB-Wert ist signifikant größer als der bisher in Geant4-Simulationsstudien benutzte Wert. Eine neue Simulationsmethode wurde entwickelt, mit deren Hilfe eine verbesserte Beschreibung des Ionisations-Quenching-Effekts möglich ist. Der Einfluss auf das simulierte Kalorimetersignal wird anhand einer Teilchenschauer-Simulationsstudie verdeutlicht. Eine Testumgebung wurde entwickelt um eine vollständige SiPM Charakterisierung zu ermöglichen und verschiedene SiPM Bauarten zu vergleichen. Das Messspektrum umfasst die Bestimmung der Photon-Detektions-Effizienz unter Berücksichtigung der Beiträge des optischen Übersprechens und der auftretenden Nachpulse. Zusätzlich wurde das räumliche Ansprechverhalten einzelner Pixel gemessen. Die gewonnenen Erkenntnisse zu den unterschiedlichen Sensortypen und die daraus abgeleitete Qualifikation für verschiedene Anwendungsgebiete werden diskutiert. Um die Eignung von SiPMs für die Positronen-Emissions-Tomographie zu untersuchen, wurde ein Detektorprototyp im kleinen Maßstab entwickelt. Erste Charakterisierungsstudien des Systems werden vorgestellt.
This thesis reports on the preparation of a tunable few-fermion system using ultracold 6Li atoms in an optical dipole trap. We prepare ground state systems consisting of 1 to 10 fermions with fidelities of ~90%. This system has the unique property that key parameters such as particle number, inter-particle interactions and external confining potential are tunable. We use this model system to explore two interacting atoms confined in a one-dimensional potential. For increasing repulsion we measure a decrease of the tunneling time of one atom through a barrier which is created by tilting the potential. From the measured tunneling time we calculate the interaction energy of the system using the WKB technique. This requires detailed knowledge of the confining potential, which we obtain by controlling the motional quantum state of a single atom in the trap. To increase the preparation fidelity of the few-particle systems a high-resolution objective has been designed during this thesis. It will allow us to explore tunable quantum systems in two and three dimensions confined in arbitrary potentials. Because of its great tunability our model system is uniquely suited to explore strongly correlated few-fermion systems, which is one of the major challenges of modern physics.
Der zerebrale Sauerstoffumsatz (CMRO2) ist ein wichtiger Indikator für die Gesundheit und Lebensfähigkeit von Gewebe. In dieser Arbeit wird ein 17O-Inhalations- und Messverfahren präsentiert, mit dem der CMRO2 mit der 17O-MR-Bildgebung bei B0 =7T ortsaufgelöst quantifiziert werden kann. Auf Grund der geringen MR-Sensitivität des 17O-Kerns sind hierfür spezielle Bildgebungstechniken notwendig. Für die Optimierung der Bildgebung wurden zuerst die In-vivo-17O-Relaxationszeiten am Kopf gemessen; in globalen Messungen wurden Mittelwerte von T1 =(5,8±0,2) ms und T2 =(3,5±0,3) ms, in einer ortsaufgelösten Messung für Hirngewebe T2 =(2,0±0,2) ms gefunden. 17O-MRBildgebungstechniken wurden bei B0 =7T für dynamische Messungen optimiert. Es konnte gezeigt werden, dass ein 3D-Datensatz des Gehirns mit SNR>20 und einer nominellen räumlichen Auflösung von V =(5,0mm)3 in 10 min akquiriert werden kann. Zusätzlich wurde ein effizientes Atemsystem entwickelt und in einem Inhalationsexperiment zur Gabe von 70% angereichertem 17O-Gas (V =(2,2±0,34) l) an einem gesunden Probanden eingesetzt. Im Gehirn konnte während der Inhalation des 17O2 ein ortsabhängiger 17O-Signalanstieg von 10-30% detektiert werden, der in Arealen grauer Substanz 40% über dem für Bereiche weißer Substanz lag. Basierend auf einem mathematischen Modell zur Beschreibung der 17O2-Metabolisierung wurden Modellgleichungen für den 17O-Signalverlauf während des durchgeführten Inhalationsexperiments formuliert. Mit Hilfe dieses Modells konnte der CMRO2 in Regionen weißer / grauer Hirnsubstanz zu CMRO2 =((0,83±0,14) / (1,65±0,29)) μmol/g·min quantifiziert werden. Diese Werte zeigen eine gute Übereinstimmung mit Literaturwerten aus 15O-PET-Untersuchungen.
Entwurf und Umsetzung eines Systems zum Einzelatomnachweis von Argon-39 Der Nachweis von 39Ar in natürlichen Wasserproben kann zur radiometrischen Altersbestimmung auf Zeitskalen von 50 bis 1000 Jahren vor heute verwendet werden. Diese experimentelle Forschungsarbeit stellt den Aufbau einer Atomstrahl- und Fallenapparatur vor, welche 39Ar-Atome mittels der laserkühlungsbasierten Methode “Atom Trap Trace Analysis” einfängt und nachweist. Auf diese Art könnten die bestehenden Beschränkungen des indirekten Nachweises über Zerfallsprodukte (“low-level counting”) bezüglich Probengröße und Messdauer aufgehoben werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Hyperfeinstrukturspektrum des Kühlübergangs 1s5-2p9 experimentell bestimmt. Desweiteren wurde ein optisch kollimierter, hochintensiver Strahl kalter metatabiler Argonatome erzeugt und der Nachweis einzelner 39Ar-Atome über Fluoreszenzmessung realisiert. Bislang wurden 39Ar-Zählraten von 1 Atom in ungefähr 4 Stunden für atmosphärisches Argon erreicht. Neueste Verbesserungen deuten außerdem darauf hin, dass Zählraten von 1 Atom/h möglich sind.
Many nearby stars are part of a binary or multiple system. Details about their history are preserved in their multiplicity characteristics, and observations of binary/multiple star systems provide a way to measure fundamental physical properties of the stars as well as clues to their formation and evolution. Moreover, planet formation and dynamics may also be affected by the presence of a second star, or by giant planets in the same system. In this thesis, high resolution imaging of low-mass stars, planet host stars and a multiple planet system is presented. The results of observations and analyses include the discovery of several previously unknown companion stars and multiplicity statistics for M dwarfs in the largest M dwarf multiplicity survey to date. We also present near-infrared characterization of four close M dwarf systems, previously unknown companion candidates to exoplanet host stars, and investigate how a close companion may affect planet formation. New astrometric data is presented for three of the directly imaged planets in the HR8799 system, and an analysis of a possible orbital configuration of planet HR 8799 d.
In dieser Arbeit untersuchen wir Zwei-Photonenbergänge zwischen gebunden Zuständen in Atomen und Ionen. Nach einer Einfhrung in die relativistische Diracgleichung und Störungstheorie erster und zweiter Ordnung, analysieren wir die spektrale Verteilung sowie die Winkel- und Polarisationseigenschaften der emittierten Photonen. Die Arbeit beinhaltet eine Untersuchung der Quantenkorrelation (Verschränkung), die der Polarisationszustand der Photonen besitzt, wie auch mögliche Anwendungen der Zwei-Photonenübergänge im Hinblick auf Studien zur Paritätsverletzung.
Cosmological inflation, which postulates a period of accelerated expansion in the very early universe, has become a major ingredient to modern cosmology over the past decades. In this thesis, we present an analysis of quantum fluctuations which occur during this process and which form the seeds for the growth of structure in our universe. We start by discussing the long-standing question how correlation functions of these fluctuations are affected by infrared divergences. We clarify the origin of these infrared effects and define infrared-safe correlation functions which are not plagued by this issue. Conventional correlation functions are easily recovered from our infrared-safe definition and the corresponding infrared corrections automatically emerge in a resummed, all-orders form. We then continue to discuss deviations of inflationary fluctuations from Gaussian statistics. In particular, we calculate the scale-dependence of this non-Gaussianity for (quasi) local models of non-Gaussian fluctuations and characterize this scale-dependence in terms of new observable parameters. Furthermore, we analyse the possibility of detecting non-Gaussianity by weak lensing measurements.
Anhand von drei Experimenten wurde in dieser Arbeit der Frage nachgegangen, in wie fern man durch Lenkung der Aufmerksamkeit auf ein bestimmtes Produkt (in diesem Fall Designstühle) die spätere Bewertung von diesem manipulieren kann. In einer visuellen Lokalisations-Phase sollte aus zwei dargebotenen Designstühlen der im Vorfeld festgelegte Ziel-Stimulus identifiziert werden. Im Anschluss folgte die Frage nach der Präferenz für einen der beiden Stühle, oder einen neuen, noch nicht dargebotenen Stuhl (Experiment 1a und 1b). In weiterführenden Experimenten wurde nach der Attraktivität des ausgewählten, des ignorierten, oder des neuen Designstuhls gefragt (Experiment 2 und 3). Die Ergebnisse zeigten eine Präferenz für ignorierte Stühle (Experiment 1a und 1b) und attraktivere Beurteilungen für die neuen Designstühle (Experiment 2 und 3).
Although theoretically and clinically important, research on attachment-related cardiovascular function in adults has just started to unfold over the last decade, and methods and results differ substantially. A central shortcoming of previous studies concerns attachment theory itself: There are several pathways on when and how the attachment system may influence stress physiology, and these interactions have been largely neglected. One area of particular significance is the dynamic conceptualization of insecure attachment strategies as defensive processes. This dissertation aims at testing a possible approach to address these issues. As many of the existing studies use self-report data for the assessment of attachment, we first translated and validated the Experiences in Close Relationships - Revised questionnaire (ECR-R) in two large samples. The German version performed well with regard to reliability and validity, and was therefore used in all other studies. The second study describes the rationale and validation of a newly developed, attachment-related short-term stressor, the separation recall (SR) task. The SR was compared to an achievement-oriented stressor, and correlated with attachment style. Both stressors elicited cardiovascular and emotional reactions, but patterns differed between the tasks. Blood pressure down-regulation after the SR but not the other stressor was related to attachment avoidance. The third study deals with factors leading to the activation of attachment-related defensive processes. It probes whether there is a lower threshold of personal significance of attachment-related memory content which triggers attachment-related defensive functioning as measured by psychophysiological response. Differences in personal significance of the reported separation experience moderated the influence of attachment avoidance on heart rate reactivity. The fourth study concentrates on whether psychological distress in general, and life-stress more specifically, are able to distract and change the impact of attachment defensive functioning on psychophysiological stress reaction; in other words, it explores the upper boundaries and vulnerability of insecure attachment strategies. Results indicate that especially life-stress may moderate the impact of attachment avoidance on the reactivity of high-frequency heart rate variability. The overall findings are discussed with regard to their impact on psychosomatic medicine and health psychology.
The goal of this work is the development of concepts for the efficient numerical solution of fluid-structure interaction (FSI) problems with applications to heart-valve dynamics. The main motivation for further development in this field is an increasing demand from the medical community for scientifically rigorous investigations of cardiovascular diseases, which are responsible for the major fraction of mortalities in industrialized countries. In this work, the ALE (arbitrary Lagrangian Eulerian) description of fluid equations is utilized for the numerical modeling and simulation of fluid-structure interactions. Using this approach, the fluid equations can easily be coupled with structural deformations. The focal goal is the modeling, numerical analysis, and simulation of prototypical heart-valve dynamics, which requires the investigation of the following issues: the analysis of various fluid-mesh motion techniques, a comparison of different second-order time-stepping schemes, and the prescription of specific boundary conditions on the artificial outflow boundary. To control computational costs, we apply a simplified version of an a posteriori error estimation using the dual weighted residual (DWR) method. This method is used for mesh adaption during the computation. The last, novel aspect comprises a discussion of optimal control problems for wall stress minimization, in which the state is determined by a fluid-structure interaction system. The concepts developed in this work are demonstrated with several numerical tests in two and three dimensions. The programming code is validated by computing several FSI benchmark tests. The focal computation is related to a prototypical two-dimensional aortic heart-valve simulation. The concepts illustrated by this example were developed in cooperation with a cardiologist.
Die als Asiatische Tigermücke bezeichnete Stechmücke Aedes albopictus führt bei den Verantwortlichen der Gesundheitsbehörden aufgrund ihrer Vektorkompetenz und der raschen weltweiten Ausbreitung zu großer Sorge. Hauptziel der Arbeit war es, das Risiko einer Einschleppung und Etablierung der Art in Deutschland einzuschätzen. Im ersten Teil der Arbeit wurden im Labor insgesamt 13 Versuche zur thermalen Ökologie von Ae. albopictus durchgeführt. Dabei wurde der direkte Einfluss verschiedener Temperaturen auf populationsökologische Schlüsselparameter wie Entwicklungs-, Sterbe- und Reproduktionsraten verschiedener Entwicklungsstadien untersucht. Weiterhin konnte eine beträchtliche und teilweise noch nicht beschriebene thermale Schädigung nachgewiesen werden, welche sich nachhaltig auf die Sterbe- und Entwicklungsraten sowie auf die Fruchtbarkeit und Fertilität der späteren Lebensstadien auswirkt. Mit den gewonnenen Daten wurde ein Temperaturprofil von Ae. albopictus erstellt. Dieses unterteilt den Temperaturbereich von 1 °C bis 37 °C in einen mittleren optimalen Bereich und je zwei ober- und unterhalb angrenzende suboptimale und pessimale Bereiche. Anhand dieses Temperaturprofils konnte gezeigt werden, dass die Art innerhalb der gemäßigten Breiten besser an das kontinentale als an das maritim beeinflusste Klima angepasst ist. Weiterhin wird auf der Basis des Temperaturprofils und eines Literaturvergleichs zur Verbreitung von Ae. albopictus postuliert, dass in maritim und kontinental beeinflussten Gebieten verschiedene klimatische Einflussgrößen für die nördliche Ausbreitungsgrenze der Art maßgebend sind. Hierbei ist in maritimen Gebieten die Temperatur während des Sommers die hauptlimitierende klimatische Einflussgröße. Der Temperatur während des Winters wird lediglich modifizierender Charakter zugesprochen. Als Minimalbedingung für eine dauerhafte Etablierung in den maritimen Bereichen West- und Mitteleuropas wird eine Temperatur von durchschnittlich 19 °C während der drei Sommermonate Juni, Juli und August angesehen. Daher wird eine dauerhafte Etablierung von Ae. albopictus in Deutschland unter momentanen klimatischen Bedingungen aufgrund eines unzureichenden Reproduktionserfolgs ausgeschlossen. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Arbeit bestätigen diese Einschätzung. Im Rahmen des durchgeführten Monitorings wurden insgesamt 67 potentielle Einschleppungsorte mit Eiablagefallen überwacht. Im September 2007 konnte innerhalb des Monitorings der Erstnachweis von Ae. albopictus für Deutschland erbracht werden. Obwohl dadurch nachgewiesen wurde, dass Ae. albopictus durch menschliche Aktivität nach Deutschland eingeschleppt werden kann, konnte in einem Zeitraum von fünf Jahren keine sich reproduzierende Population der Art gefunden werden.
The genus Hypericum is a highly diverse group of about 500 species. Among the Eurasian taxa, Hypericum perforatum L. and H. maculatum Crantz are representative examples with a largely overlapping distribution area in Central Europe. As a medicinal plant and as a model plant for apomixis H. perforatum is a target of extended research. An important step to understand those complex processes is to illuminate the evolutionary history of H. perforatum. We were able to identify putative ancestral, fully sexual and diploid populations of H. perforatum. The H. perforatum populations were split into two major gene pools. An ancient contribution of H. maculatum or any other species to these gene pools and to the early evolution of H .perforatum could not be confirmed. However, we were able to show ongoing introgression and massive gene flow between H. perforatum and H. maculatum. The geographical patterns observed in our data showed that (i) haplotype and nucleotide diversities are very low in Northern Europe, suggesting that single haplotypes rapidly colonized large areas; (ii) genetic diversity in South Europe is higher than in North Europe, suggesting that there were refugial zones during the Pleistocene.
Sulfite reductase (SiR) plays an exclusive role in the assimilatory sulfur reduction pathway by catalyzing the reduction of sulfite to sulfide. The T-DNA insertion mutant line sir1-1 shows lower amounts of SiR transcript, protein and lower activity in vegetative and generative tissues and is severely affected in growth. However, sir1-1 plants flower and set viable seeds, albeit later than wild-type plants and with lower yield. A T-DNA insertion with even less SiR transcript (sir1-2) causes early seedling lethality. It was found that sir1-1 is less tolerant to sulfite treatment. Death of sir1-2 plants and the severe growth phenotype of sir1-1 could be caused by the lack of reduced downstream products (cysteine, GSH) or/and the accumulation of toxic sulfite. Mutant plants could be partially complemented by cysteine and GSH. Despite the earlier observation of reduced flux of sulfur into cysteine and GSH the steady state concentration of sulfide was found to be unchanged in sir1-1. In addition to chlorosis observed in sir1-1 the contents of sugars and starch were reduced. The large scale quantification of metabolites in sir1-1 leaf and root compared to wild-type revealed that sir1-1 resides in a sulfur deprivation stage. However, the response of sir1-1 in leaves to sulfur deprivation was different from wild-type, whereas in roots the response of both sir1-1 and wild-type plants were similar. The consequences of the severe changes in leaf growth and metabolism prompted the investigation of the transcriptome using Affymetrix arrays. sir1-1 plants of the same age and the same size as compared wild-type revealed numerous changes in expression of several functional groups of genes. Gene set enrichment analysis revealed up-regulation of pathways related to DNA damage. In seeds of sir1-1 the transcription of the SiR gene and levels and activity of the SiR protein were even more reduced compared to leaves, resulting in severe effects on seed production. With respect to seed composition protein and free amino acid contents were increased while oil contents were decreased. The seeds were found to respond to this limitation of sulfate assimilation by comprehensive changes in their proteome. Precursors of sulfur-poor globulins accumulated but not the mature forms, while a sulfur-rich albumin decreased in content. Thus, reduced expression of sulfite reductase has profound consequences for primary metabolism of vegetative and generative organs.
Die paralogen Gene SHOX und SHOX2 kodieren für Homöodomänen-Transkriptionsfaktoren mit wichtigen Funktionen innerhalb der Embryonalentwicklung. SHOX wurde als menschliches Wachstumskontrollgen identifiziert. Mutationen dieses Gens führen zu den skelettalen Fehlbildungen, die bei Léri-Weill-, Langer-, und Turner-Syndrom beobachtet werden, und sind zudem mit isoliertem Kleinwuchs assoziiert. Analysen mit Hilfe des Mausmodells zeigten, dass Shox2 ebenfalls eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Extremitäten spielt und darüber hinaus für weitere Prozesse, wie z.B. die Herzentwicklung erforderlich ist. Funktionelle Analysen beider Gene ergaben weitgehende Übereinstimmungen hinsichtlich ihrer Expression, subzellulären Lokalisierung, DNA-Bindung sowie ihrer transaktivierenden Eigenschaften. Diese Befunde sprechen für überlappende Funktionen beider Gene. Ein Ziel dieser Arbeit war es, die Redundanz beider Gene mit Hilfe des Maus- und des Hühnermodells genauer zu untersuchen. Da die Maus kein SHOX-Ortholog besitzt, wurde eine targeting-Strategie entwickelt, um menschliches SHOX unter dem endogenen Shox2-Promotor in die Maus einzubringen und gleichzeitig Shox2 auszuschalten. Dieses Shox2-knockout / SHOX-knockin-Mausmodell würde ein geeignetes Modell darstellen, um die gemeinsamen Funktionen beider Gene zu untersuchen, allerdings war dessen Generierung im Rahmen dieser Arbeit nicht möglich. Daher wurde die Redundanz von Shox und Shox2 mit Hilfe vergleichender Expressionsanalysen in Maus und Huhn untersucht. Es zeigte sich dabei, dass Shox und Shox2 in unterschiedlichen Bereichen des Kiefers und der Extremitäten exprimiert sind. Im Nervensystem stimmen die Expressionsmuster beider Gene weitgehend überein, wobei Shox2 etwas breiter exprimiert ist. Dies spricht für gemeinsame Funktionen beider Gene und könnte erklären, warum der Verlust von SHOX bisher mit keinem menschlichen neuronalen Phänotyp in Verbindung gebracht werden konnte. Möglicherweise kann SHOX2 bei einem Verlust des SHOX-Gens die Funktion in der neuronalen Entwicklung vollständig übernehmen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle von Shox2 in der murinen Gliedmaßenentwicklung näher untersucht. Um Einblicke in Shox2-abhängige Signalwege zu erlangen sollten Zielgene von Shox2 isoliert werden. Mit Hilfe von microarray-Analysen und nachfolgenden qRT-PCR-Analysen wurde Tbx4 als interessantestes Kandidatengen identifiziert. Unter Verwendung des Shox2-knockout-Mausmodells konnte durch whole mount in situ Hybridisierungen und quantitative Analysen gezeigt werden, dass Shox2 die Expression von Tbx4 spezifisch in den Vordergliedmaßen beeinflusst. Nachfolgende Experimente mit Hilfe eines Tbx4-defizienten Mausmodells ergaben wiederum, dass Tbx4 Shox2 in Vorder- und Hinterbeinen positiv reguliert und es sich bei dem zuvor beobachteten Effekt von Shox2 auf Tbx4 wahrscheinlich um einen feedback-Mechanismus handelt. Luziferase-Assays und EMSA-Studien zeigten außerdem, dass es drei TBX4-Bindestellen im genomischen Promotorbereich von SHOX2 gibt und es sich bei dem Einfluss von Tbx4 auf Shox2 um eine direkte Regulation handelt. Damit konnte Tbx4 im Rahmen dieser Arbeit als erster direkter Regulator von Shox2 in der Gliedmaßenentwickung charakterisiert werden, was auf eine mögliche Rolle von Shox2 bei der Initiation des Auswachsens und der Identitätsgebung von Extremitätenknospen hinweist. Weiterhin trägt die Regulation von Shox2 durch Tbx4 zur Aufklärung der Tbx4-involvierten Signalwege in Prozessen wie Muskel- und Skelettentwicklung bei. Erstmalig konnte damit die Beteiligung von Shox2 an einem transkriptionellen feedback-Mechanismus demonstriert werden.
In the past, zebrafish genes were mapped to human or mouse orthologs in order to perform Gene Ontology or pathway analyses. Therefore, genes without orthologs were removed and zebrafish-specific pathways were not taken into account. After the zebrafish genome has been sequenced almost completely, a growing number of biological databases for zebrafish have been made available. The increasing availability of gene function descriptions and specific pathways improves the applicability of zebrafish for transcriptomics studies. To make full use of the enhanced capabilities, however, new methods need to be developed. In this thesis, I describe results of two different transcriptional studies. In the first one, I analyzed gene expression data of zebrafish embryos treated with 10 different compounds at 24-48 hpf. I employed multivariate statistical methods to identify compounds that lead to similar expression pattern changes. Furthermore, I tried to identify similarities by comparing co-regulated genes. A gene function analysis of the significantly differentially expressed genes was performed in order to gain a better understanding of the modes of action of the compounds. The findings were validated using literature data. In order to identify biomarker genes, I grouped the compounds based on the identified modes of action and searched for genes that were only de-regulated after treatment with compounds with the same mode of action. I defined sets of biomarker genes for the following modes of action: disruption of mitochondrial potential, Acetylcholinesterase inhibition, Glutathione metabolism, and induction of apoptosis. During the studies of the 10 compounds, it became obvious that commercially available zebrafish microarrays lack several important genes. To overcome this problem, I designed a new array that covers almost the whole zebrafish genome. I could show that the newly designed whole genome array clearly improves microarray experiments. Additionally, we aimed at gaining deeper insights into the transcriptional regulation during zebrafish development. For this reason, I designed a new microarray consisting only of transcription factors. This array was employed to study six different developmental stages, covering the complete development from egg till larva. We were also interested in variations of transcription factor expression in certain tissues like muscle and brain. The microarray data was analyzed with a newly developed approach using two color arrays to detect expressed transcription factors. Using the new method, I could detect groups of transcription factors that exhibited a similar expression pattern over time. With the help of Gene Ontology, I was able to identify different gene function mechanisms associated with specific developmental stages. Transcription factors with highest expression before gastrulation were mostly involved in protein metabolism, and factors expressed at similar levels during the whole development period were likely to be involved in organ development. Transcription factors with expression peaking at the end of the development seemed to be mostly involved in development of the nervous system and biosynthesis. Additionally, I defined biomarker genes specific for the 6 developmental stages and the tissue samples used in this study.
Lentiviral vectors (LVs) are vectors of choice for many gene therapy applications since they mediate long term gene expression and can transduce dividing and non-dividing cells. Recently, efficient targeting of LVs pseudotyped with the measles virus (MV) glycoproteins has been reported. However, MV antibodies in patients might limit the clinical use of these vectors. Thus, aim of this study was the development of targeted LVs pseudotyped with the glycoproteins of Tupaia paramyxovirus (TPMV). Since this animal paramyxovirus does not infect humans, no TPMV antibodies in patients are expected. For efficient incorporation in LVs, the TPMV glycoproteins, the hemagglutinin (H) and fusion (F) protein, were modified by truncation of their cytoplasmic tails. Targeting was achieved by displaying a single-chain antibody against the B cell surface marker CD20 on the H protein. The modified proteins were biochemically characterized and tested for their functionality. Unexpectedly, it was observed that an additional proteolytic cleavage of the F protein occurs during activation, resulting in the fragments F1a, F1b and F2. The newly identified fragment F1a was detected in virions and in supernatant of transfected cells. The F1a/F1b cleavage site was mapped and a cysteine protease was identified as likely activating protease. The data indicate that F protein processing is more complex than expected. After characterization, the modified TPMV glycoproteins were screened in all combinations for their ability to form functional pseudotyped LVs. Most efficient pseudotype formation was achieved with CT truncations of 80 amino acids (aa) for H (HΔ80αCD20) and 32 aa for F (FΔ32) (titers ~ 106 t.u./ml). The resulting vectors selectively transduced CD20-positive cells in a mixed cell population. Furthermore, they mediated efficient gene transfer into activated and quiescent primary human B cells. Neutralization assays showed that TPMV-pseudotyped vectors were not neutralized by human sera containing MV antibodies. In conclusion, it was demonstrated that targeted LVs pseudotyped with TPMV glycoproteins can be generated and escape neutralization by MV antibodies. Remarkably, the vectors are able to efficiently transduce even quiescent B cells. Hence, they might be a valuable vector choice when systemic application of targeted lentiviral vectors in humans is required.
The neurotrophin receptor TrkB has been shown to regulate neuronal survival, migration, differentiation and innervation in the peripheral and central nervous system. In the mature nervous system, it can modulate synaptic plasticity and excitatory neuron-specific deletion of Trkb results in compromised learning ability and impaired long-term potentiation. TrkB is also expressed in interneurons and was reported to regulate interneuron differentiation, synapse assembly, maintenance and development of inhibitory networks. Given the heterogeneity of interneurons, cell-specific approaches are required to study the function of TrkB in different interneuronal subtypes. This study investigates the role of TrkB in a specific subset of interneurons that express cholecystokinin (CCK). Trkb was specifically deleted from CCK-neurons by crossing a transgenic BAC-Cre mouse line that expresses Cre under the CCK-promotor (BAC-CCK-Cre line) to a Trkb-floxed mouse line. CCK-Cre specific Trkb-knockout mice (TrkbCCK-KO mice) develop mature-onset central obesity and show hyperactivity of the HPA axis with peripheral signs of hypercortisolism. Analysis of food intake revealed that central obesity is not associated with hyperphagia but is a cause of hypercortisolism. Furthermore, we show that hypercortisolism-induced obesity is associated with increased leptin and insulin levels. Hyperactivity of the HPA axis in TrkbCCK-KO mice is associated with increased activity of the central HPA axis regulator, the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). PVN activity is strictly regulated by surrounding inhibitory interneurons and glucocorticoid feedback inhibition. We show that GABAergic interneurons in the vicinity of the PVN are recombined in the BAC-CCK-Cre line and colocalize with the glucocorticoid receptor GR. Furthermore, we present data indicating an impaired glucocorticoid feedback inhibition in TrkbCCK-KO mice. TrkB was previously shown to interact directly with the GR leading to enhanced phosphorylation of PLC-gamma1 by TrkB. Analysis of mice with a mutation in either the PLC or SHC adaptor site of TrkB reveals that the phenotype observed here is dependent on PLC-gamma1 signaling. Therefore we conclude that TrkB signaling in hypothalamic CCK-interneurons integrates glucocorticoid feedback inhibition and is required for inhibitory control of PVN activity.
Die N-terminale Acetylierung (NTA) gehört zu den häufigsten Proteinmodifikationen in Eukaryoten. Die Funktion der NTA ist vielfältig und vom jeweiligen Protein abhängig. Bisher wurde belegt, dass die N-terminale Modifikation die Funktion und Stabilität eines Proteins sowie Protein-Protein Interaktion beeinflussen kann. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob in der Modellpflanze A. thaliana Proteine N-terminal acetyliert werden. Ein Homologievergleich mit den aus Hefe bekannten Nat-Komplexen (NatA, NatB und NatE) identifizierte folgende Kandidatenproteine: AtNAA10p (At5g13780) und AtNAA15p (At1g80410.1) für den NatA-, AtNAA20p (At1g03150) für den NatB- und AtNAA50p (At5g11340) für den NatE-Komplex. Die enzymatische Charakterisierung der rekombinant exprimierten Enzyme AtNAA10 und AtNAA50, bestätigte die auf Proteinsequenz basierte Vorhersage der enzymatischen Aktivität. Die transiente Expression von AtNAA10p, AtNAA15p und AtNAA50p in Fusion mit fluoreszierenden Marker-Proteinen in Tabakzellen zeigte die erwartete Lokalisierung im Cytosol und Zellkern. Überaschenderweise wurde das Fusionsprotein AtNAA20:EYFP neben dem Cytosol auch in Mitochondrien in Arabidopsis detektiert, was auf den funktionellen Unterschied zwischen AtNAA20p und den orthologen Proteinen in Hefe und Menschen hindeutet, die im Cytosol vorkommen. Das HsNaa20p wird auch im Zellkern exprimiert. Die Identifikation einer T-DNA-Insertionslinie (naa20-1) für AtNAA20 ermöglichte die Bestätigung der katalytischen Funktion von AtNAA20p in vivo. Die hier gezeigten Ergebnisse deuten ein vergleichbares Substratspektrums des NatB-Komplexes aus Hefe, Menschen und höheren Pflanzen an. Homozygote Pflanzen beider identifizierten T-DNA-Insertionslinien für AtNAA20 waren deutlich im Wachstum gehemmt, durchliefen aber eine normale Entwicklung, die mit der Produktion von vitalem Saatgut endete. Im Gegensatz hierzu führte der knock out der NAA50p nach erfolgreicher Keimung zu einer anormalen Entwicklung während des vegetativen Wachstums. Die homozygoten Pflanzen sind auch nicht fertil. Ein Verlust der NAA10 oder NAA15 Funktion führt zu einem Abort der Embryogenese im globulärem Stadium, das sich durch die erstmalige Differenzierung von Organen auszeichnet. Es konnte somit gezeigt werden, das NTA von Proteinen durch die Nat-Komplexe A, B und E nicht nur in Hefe und Menschen sondern auch in Pflanzen konserviert ist, wobei sich funktionelle Alleinstellungsmerkmale der NTA in planta andeuten. Des Weiteren konnte belegt werden, dass die N-terminale Acetylierung von Proteinen essentiell für die Entwicklung von höheren Pflanzen ist.
In eukaryotic cells, degradation of many mRNAs is initiated by removal of the polyA tail followed by decapping and 5’ to 3’ exonucleolytic decay. Although the order of these events is well established, we are still lacking a mechanistic understanding of how deadenylation and decapping are linked. During my PhD studies, I characterized the human Pat1b protein and showed that Pat1b links the deadenylation complex to the decapping complex both physically and functionally. Pat1b is tightly associated with the Ccr4-NOT deadenylation complex as well as with the Dcp1-Dcp2 decapping complex. In addition, Pat1b overexpression increases the association of the deadenylation complex with the decapping complex. When tethered to a reporter mRNA, Pat1b induces its rapid degradation. Pat1b-mediated mRNA decay depends on the deadenylase Caf1a and the decapping enzyme Dcp2, indicating that these interactions are functionally important. Moreover, Pat1b interacts with the decapping enhancers Rck, the Lsm1-7 complex, Hedls and Edc3. Pat1b interacts with the deadenylation complex, the decapping complex and the decapping enhancers via at least three different domains, suggesting that Pat1b serves as a scaffolding protein. Together, the data provide evidence that human Pat1b is a central component of the mRNA decay machinery that connects deadenylation with decapping. Most enzymes of the 5’ to 3’ mRNA decay pathway, including the Ccr4-NOT deadenylation complex, are localized in cytoplasmic foci called processing (P) bodies. I could show that Pat1b is required for P-body formation, and that it strongly induces P-body numbers when overexpressed. My data indicate that an amino-terminal region within Pat1b serves as an aggregation-prone domain that nucleates P-bodies, whereas an acidic domain controls the size of P-bodies. Although Rck specifically interacts with the acidic domain of Pat1b, point mutations in Pat1b that abolish the Rck interaction did not alter P-body size. On the other hand, I also identified point mutations in Rck that abolish Pat1b binding, and found that Rck needs to associate with PAt1b in order to promote P-body formation. Furthermore, I purified Pat1b and identified additional binding partners via mass spectrometry. Further characterization of these interactions may help to understand how Pat1b controls P-body numbers and size, and what additional functions Pat1b may have.
Die Entdeckung von RNA-Sequenzen, die in der Lage sind, die Konzentration eines Metaboliten zu messen und abhängig davon die Genexpression zu regulieren hat Metaboliten-bindende RNAs in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Bisher existiert jedoch ein Mangel an experimentellen Methoden, um solche Sequenzen, die Riboswitches genannt werden, zu identifizieren. In dieser Arbeit wird mit der affinitätsbasierten chemischen Transkriptomanalyse (ABC Transkriptomanalyse) ein neuartiger, experimenteller Ansatz zur Isolierung und Identifikation unbekannter Metaboliten-bindender RNA-Sequenzen vorgestellt. Diese Methode beruht auf der Verwendung von Photoaffinitätssonden. Diese Sonden enthalten ein Metabolitanalogon, dessen spezifische Affinität zu bestimmten RNA-Aptameren eine photoreaktive Gruppe in die Nachbarschaft dieser Sequenzen dirigiert. Daraufhin können durch Bestrahlung mit UV-Licht spezifische Crosslinks erzeugt werden. Die entsprechenden Oligonukleotide können anschließend in einer Probe mit Total-RNA über eine Affinitätschromatographie angereichert werden. Für die Entwicklung von Photoaffinitätssonden, die an den bekannten Lysin-Riboswitch binden, wurde die Größe der Bindungstasche mit Hilfe säuremodifizierter Lysinanaloga sondiert. So konnte nach der Synthese dieser Moleküle und dem molekularbiologischen Nachweis ihrer Bindung an den Riboswitch das gängige Bindungsmodell erweitert werden. Für Lysinanaloga, welche durch Derivatisierung keine negative Ladung der Säurefunktion aufweisen, bleibt die Affinität zum Riboswitch erhalten, so lange der Substituent eine gewisse Größe nicht übersteigt. Mit Hilfe dieser Erkenntnisse und den Literaturdaten wurden im Folgenden drei Lysin- Photoaffinitätssonden synthetisiert, die sich bei identischer photoreaktiver Gruppe in ihrer Verknüpfung mit dem Metaboliten und ihrer Anreicherungsfunktion unterscheiden. Es konnte gezeigt werden, dass die Sonden spezifisch an das Aptamer des Riboswitches binden und bei Bestrahlung mit UV-Licht einen spezifischen Crosslink ausbilden. Um mehr Erkenntnisse über Photoaffinitäts-Crosslinking zu erhalten, wurde das künstliche cAMPAptamer studiert. Bei diesem konnte mit cAMP-Photoaffinitätssonden ein hochspezifischer Crosslink generiert werden. Dadurch kann die Sequenz des Aptamers um das bis zu 33fache angereichert werden gegenüber einer Probe, in der die spezifische Bindung kompetitiv inhibiert wurde. Dieser Anreicherungsfaktor war auch in Proben mit Gesamt-RNA hinreichend stabil, so dass im Anschluss an ein Adapter-Ligations-Protokoll zur Einführung von Primer-Bindestellen mittels qPCR der Funktionsbeweis der ABC Transkriptomanalyse erbracht werden konnte. Mit dieser Methode wurde die Basis zur Isolierung und Identifikation neuer Metaboliten-bindender RNA-Motive gelegt. In einem weiteren Abschnitt der Arbeit wird eine neue Methode zur RNA-Strukturanalyse durch fluoreszentes In-Line Probing gezeigt. Die Methode ermöglicht zum einen den Ersatz radioaktiver Markierungen durch Fluoreszenzfarbstoffe in In-Line Probing-Bindungsstudien an Riboswitch- Aptameren. Zum zweiten konnte gezeigt werden, dass hochmodifizierte, kleine RNAs, wie sie häufig in FRET- oder analogen biophysikalischen Studien verwendet werden, mit dieser Methode in einer Einzelnukleotidauflösung studiert werden können. Dadurch kann unter Ausnutzung der beiden bereits im Molekül befindlichen fluoreszenten Markierungen (terminal und intern) deren und der Einfluss weiterer Modifikationen auf die Struktur des Ribozyms direkt untersucht werden.
In einem forward genetics screen konnte kürzlich eine Integrin-linked Kinase (ILK)-defiziente Zebrafischmutante, main squeeze (msq), isoliert werden. Main squeeze mutante Embryonen zeichnen sich durch den progredienten Verlust der Kardiomyozy-tenkontraktilität aus. Es konnte gezeigt werden, dass die msq-Mutation zu einer verminderten ILK-Kinaseaktivität sowie zum Verlust der beta-Parvin-Bindefähigkeit führt, was in einer signifikant reduzierten Protein Kinase B (PKB) Aktivität resultiert. In Patienten konnten mittlerweile Mutationen in der ILK identifiziert werden, die zu genetisch bedingter Herzschwäche (DCM, dilatative Kardiomyopathie) führen. Ziel dieser Arbeit war die Etablierung von in vivo Modellen zur Entschlüsselung der molekularen Funktionen der ILK in Herzmuskelzellen. Durch diese genetischen Ansätze kann geklärt werden, ob die Kinasedomäne der ILK oder die Bindungsfähigkeit zu beta-Parvin für die Funktion der ILK in der Aufrechterhaltung der kardialen Kontraktilität von Bedeutung sind. Dazu wurden definierte ILK-Varianten (Kinase-defizient, konstitutiv-aktiv, Wildtyp) in vivo im Zebrafisch evaluiert. Des Weiteren sollte durch die pharmakologische Manipulation des ILK/PKB Signalweges mit small compounds geklärt werden, ob Substanzen, die die PKB-Phosphorylierung beeinflussen, einen rescue des Herzinsuffizienzphänotyps bewirken können. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Genexpressionssysteme zur Generie-rung transgener Zebrafische mit herzspezifischer ILK-Überexpression entwickelt und deren Funktion überprüft werden. Weiterhin wurden erstmals stabile, induzierbare transgene Zebrafischlinien mit kardialer Überexpression von ILK-Varianten (Kinase-defizient, konstitutiv-aktiv, Wildtyp) etabliert. Durch Anwendung der pharmakologi-schen Substanzen Cyclosporin A, Okadasäure und Calyculin A konnte gezeigt werden, dass die Phosphorylierung der PKB im Herzen erhöht und die Kontraktionskraft in msq rekonstituiert werden kann. Die in dieser Arbeit entwickelten Ansätze ermöglichen in Zukunft ein besseres Ver-ständnis der ILK-Funktion im Myokard. Auch die therapeutische Beeinflussung von Komponenten des ILK/PKB-Signalweges kann richtungsweisende Therapieansätze für Patienten mit Herzerkrankungen aufzeigen.
One of the leading human malignancies is cancer, a disease characterized by mostly uncontrolled growth of abnormal cells in the body, often forming metastases. It´s interaction with the immune system, that can influence the disease progression, has repeatedly been reported and gained increasing importance over the last decades. However, most of the current immunotherapeutic approaches for cancer treatment are limited, partly due to the immune controlling capacities of tumors. The development of novel experimental approaches and therapeutic strategies, that support and complement the tumor-directed pre-existing abilities of the immune system, will be critical for the success of future cancer immunotherapies. Therefore, and because of the general need of novel treatment strategies, the presented thesis focused on four different approaches to optimize cancer immune therapeutic interventions. Functionally competent tumor-specific memory T cells have been reported to efficiently control tumor growth and be required for a durable prevention of tumor recurrence and metastasis formation. Therefore, the first project dealed with spontaneously induced tumor antigen-reactive memory T cell responses in the peripheral blood (PB) of melanoma and dysplastic nevi patients. Thereby, using a short-term IFNgamma ELISPOT assay, high frequencies of pre-existing T cell responses were detected in both cohorts ex vivo. As antigen-presenting cells, I have used autologous dendritic cells, generated from monocytes which were pulsed with 13 different 50 amino acid long synthetic melanoma polypeptides, derived from immunodominant regions of tumor-associated antigens (TAAs). Thereby, the nature of the identified T cell responses revealed to be polyvalent and HLA-unrestricted. Moreover, the designed polypeptide sequences, that covered MHC class I- and II-restricted epitopes, are optimal for presentation on a wide range of HLA types and therefore, were recognized by CD4+ and CD8+ T cells. I have shown that the long peptide sequence of the NA17-A antigen induce high frequencies of NA17-A-reactive memory T cells, but not NA17-A-specific regulatory T cell (Treg) responses. Thus, particular importance for future vaccination approaches might therefore have to be considered. Furthermore, the demonstration that the TAA-reactive T cell frequencies increased after resection of the non-metastasized tumors or dysplastic nevi indicates that the presence of the lesions controls pre-existing T cell responses. Additionally, these investigations also showed antigen-specific Treg in the PB and revealed that, in some patients, Treg have an immunosuppressive potential. In general, however, an essential role of Treg in controlling spontaneous T cell responses in non-metastasized melanoma and dysplastic nevi patients could not be detected. Based on these findings, besides Treg, the tumor- or lesion-mediated TAA-reactive memory T cell suppression might also be facilitated through other potential effectors of immunosuppression, including combinations of soluble and cellular mediators. Summarized, the investigated polypeptides efficiently elucidated pre-existing T cell responses in melanoma and dysplastic nevi patients and thus indicate that those polyvalent responses could be therapeutically reactivated in consequence of an appropriate peptide vaccination treatment. For the second optimization approach a human melanoma murine xenotransplantation model has been established. Thereby, the in vivo efficiency and biologic relevance of human T cells, which were transduced with functionally expressed, in vitro optimized, T cell receptor (TCR) constructs, specific for the antigens MDM2 or gp100 were investigated. For the first time in vivo, two novel strategies that aimed to avoid hybrid mispaired TCR chain formation and thereby potential autoimmune disease-causing “off-target” reactions were tested. These approaches comprised the molecular design of the TCR alpha/beta interphase and a single chain TCR framework. Thereby, optimized MDM2 as well as gp100 transgenic T cells revealed the ability to significantly control human melanoma tumor growth. Moreover, the engineered T cells persisted in vivo and controlled in the same animals even a secondary tumor growth in a memory T cell-like manner. I could also demonstrate that a combinational treatment of adoptive T cell therapy using TCR gene-modified human T cells with local low dose tumor irradiation (2 Gy), led to an improved T cell targeting into the tumor and additionally further increased the tumor growth control. Consequently, in order to improve adoptive cancer immunotherapeutic approaches the in vivo experiments confirmed the feasibility and efficiency of the applied TCR design. In the third project presented in this thesis, a novel tumor cell-mediated immunosuppressive mechanism, facilitated by the cell adhesion molecules CEACAM6 and L1CAM, was addressed. Thereby, these molecules were detected in various tumor cell lines and using short-term IFNgamma ELISPOT and 51Cr release cytotoxicity assays it could be shown that their specific blockade resulted in increased, functional effector T cell responses. Therefore, in order to modulate the strength of T cell responses against malignant edited tumor cells that escaped immune recognition, CEACAM6 and L1CAM may consequently be attractive targets for novel immunotherapeutic interventions. Finally, to increase the capacity of oncolytic virotherapies, in a fourth project, I optimized the viral transport of the Newcastle disease virus (NDV) to human tumor cells. In this approach, the loading of human T cells with NDV was specified for the first time in an in vitro co-culture system. Moreover, in a “hitchhiking”-like mechanism T cells have shown to be capable to transfer cell surface-attached NDV to MCF-7 tumor cells. In addition, monolayers of tumor cells were efficiently destroyed through oncolytic NDV-modified activated T cells. Based on this combinational therapy, it can be proposed that effector T cells can facilitate as potent carrier vehicles to transport NDV to tumor sites, resulting in focused tumor cell destruction. In summary, the findings of the four different approaches, presented in this thesis, indicate novel perspectives for the optimization of future immunotherapeutic interventions in order to elicit and support protective T cell responses against clinically apparent malignant tumors.
Biographie des aus Mannheim stammenden Physikers und Mathematikers Philipp von Jolly, der von 1834 bis 1854 in Heidelberg lehrte. Die Originalseitenzählung ist jeweils am Rand in runden Klammern angegeben.
Die Untersuchung der kindlichen Spontanmotorik kann Aufschluss über Schädigungen des zentralen Nervensystems geben. Die Analyse der so genannten General Movements (GM), bei der der Arzt die Qualität der Spontanbewegungen beurteilt, hat sich in mehreren Studien als Verfahren mit hohem prognostischen Wert bezüglich der Manifestation einer infantilen Cerebralparese (ICP) erwiesen. Als subjektives Verfahren ist diese Analyse allerdings auf die Erfahrung des Urteilers angewiesen. Ein objektives Verfahren könnte auch Anfänger bei der Untersuchung unterstützen und die Analyse der General Movements damit einem weiten Anwenderkreis zugänglich machen. Zudem würde solch ein objektives Verfahren eine tiefergehende Erforschung der kindlichen Spontanmotorik ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, Methoden für die quantitative Erfassung, Beschreibung und Auswertung der kindlichen Spontanmotorik zu entwickeln, um die Eigenschaften normaler und anomaler Säuglingsbewegungen objektiv untersuchen zu können und quantitative Marker für die Prognose der ICP zu finden. Dafür wurden im Rahmen einer Studie die Spontanbewegungen von Kindern im Alter von jeweils einem und drei Monaten auf Video und mit einem elektromagnetischen Trackingsystem aufgezeichnet. Die Videoaufnahmen wurden von Experten bewertet und die Kinder wurden im Alter von 8, 12 und 24 Monaten nachuntersucht; bei letzterer Untersuchung wurde der neurologische Outcome bestimmt. Von 86 Aufnahmen im Alter von drei Monaten (Untersuchungsgruppe 63, Kontrollgruppe 23) war zur Drucklegung der vorliegenden Arbeit für 65 Kinder der Outcome bekannt, von denen sieben eine ICP entwickelt hatten. Mittels eines neu entwickelten biomechanischen Modells wurden aus den aufgezeichneten Sensordaten Winkelbewegungen der Arm- und Beingelenke rekonstruiert und damit die Spontanbewegungen der Kinder quantitativ abgebildet. Es konnte gezeigt werden, dass diese Messungen dank einer eigens neu entwickelten automatischen Rekalibrierung des Modells auch nach Störungen eine gleichbleibend hohe Qualität aufweisen. Aus den quantifizierten Säuglingsbewegungen konnten drei objektive Merkmale gewonnen werden, die eine außergewöhnliche Bewegungsqualität bzw. auffällige Bewegungen quantifizieren, die bei Kindern mit Outcome ICP durch eigene Beobachtung gefunden wurden: Bei etwa der Hälfte dieser Kinder fiel auf, dass sie in den Beinen fast keine ausgeprägten Bewegungen zeigen, dass also kaum Bewegungen moderater Geschwindigkeit in den Gelenkfreiheitsgraden des Beins vorhanden sind. Weiterhin zeigen einige dieser Kinder abrupte Bewegungen in Arm und Bein. Das dritte Merkmal quantifiziert selbstähnliche Armbewegungen, die der Spontanmotorik des Säuglings eine stereotype Qualität verleihen. Mithilfe dieses Merkmals kann erstmals die in der Literatur beschriebene Monotonie pathologischer Säuglingsbewegungen quantitativ abgebildet werden. Die Kombination der ersten beiden Merkmale ermöglicht die Unterscheidung der sieben Kinder mit ICP von allen übrigen Kindern der Stichprobe mit einer Sensitivität von 100% und einer Spezifität von 97%. Die Prognose der ICP aufgrund der subjektiven Bewertung der Urteiler erreichte eine durchgehend hohe Sensitivität, jedoch gab es bis zu 50% falsch positive Urteile, d.h. die schlechteste Kategorie der GM-Bewertung vereint ICP-Fälle mit Fällen von weniger starken neurologischen Störungen. Eine höhere Spezifität wäre hier wünschenswert. Die ermittelten objektiven Merkmale können als Entscheidungshilfe dienen, um so den Urteilern eine höhere Treffsicherheit bezüglich der ICP-Prognose zu ermöglichen. Generell könnte die Einbeziehung der gefundenen Merkmale — Abwesenheit ausgeprägter Beinbewegungen,isolierte Bewegungen und stereotype Armbewegungen — die Aussagekraft der subjektiven Analyse der kindlichen Spontanmotorik erhöhen. Die neu entwickelte und angewendete Methodik eröffnet neue Möglichkeiten zur objektiven, effizienten Erforschung der kindlichen Spontanmotorik. Während bei der herkömmlichen Vorgehensweise eine große Anzahl an Videoaufnahmen studiert werden muss, um die Verallgemeinerbarkeit einer bestimmten Beobachtung zu prüfen, kann dieser Schritt automatisiert geschehen, wenn diese subjektive Beobachtung vorher formalisiert wurde. Neben dem erheblich geringeren Aufwand liegt der Vorteil der in dieser Arbeit eingeführten semi-automatischen Methode darin, dass man schließlich über eine objektive Beschreibung des jeweils beobachteten Phänomens verfügt. Mit Hilfe des entwickelten Systems wurden im Rahmen dieser Arbeit objektive Bewegungsmerkmale gefunden, die auf eine sich entwickelnde ICP hinweisen können. Das System kann in Zukunft als Instrument verwendet werden, um die kindliche Spontanmotorik weiter zu erforschen und um Ärzte im klinischen Einsatz bei ihrer Entscheidungsfindung zu unterstützen.
Cnidaria is the sister group of Bilateria and thus phylogenetically at the base of the Metazoa. The characteristic trait of the phylum is the presence of nematocysts or cnidae. These unique extrusive organelles are used for prey capture, feeding, defense and partly locomotion. Cnidae or nematocysts consist of a capsule wall, a tubule with or without spines, and an opercular structure. They are produced in specialized cells (nematocytes) as secretory products in a giant post-Golgi vesicle. These stinging organelles can resist extremely high pressure and their discharge is one of the fastest mechanisms in animal kingdom. In the last decade the sea anemone Nematostella vectensis (Anthozoa) became an emerging model organism alongside Hydra (Hydrozoa) for developmental and evolutionary biology. Nevertheless basic data on histology and the nematocyst repertoire (cnidom) of Nematostella vectensis are still missing. In my thesis, I characterized the Nematostella vectensis cnidom based on morphological classification. For that matter an isolation technique for intact capsules was established and the different nematocysts were analyzed using electron and light microscopy. The three capsule types (basitrichous haplonema, microbasic mastigophores and spirocysts) were quantitatively analyzed along the body axis and in the different developmental stages. Besides the morphological characterization, three molecular capsule components, minicollagen 1, 3 and 4 were isolated and in situ hybridization was performed to see their expression patterns. Antibody stainings revealed a partly abundant and partly nematocyst specific patterns of the minicollagens. The second part of the work was focused on the cellular identification of nematocysts in Nematostella vectensis. Thus, all cell types were characterized qualitatively and a cell cycle analysis was performed. Nematocytes were identified to be cuboidal epithelial cells using antibody stainings on macerates. Hence, the nematocysts in Nematostella vectensis have an epithelial origin and not as in Hydra a neuronal.
Die vorliegende Arbeit beschreibt experimentelle Untersuchungen zur Wechselwirkung ultrakurzer (10 fs, 800 nm) Laserpulse mit Helium-Nanotröpfchen. In Einpulsmessungen konnte bei Spitzenintensitäten im Bereich von 10^14 bis 10^15 W/cm^2 gezeigt werden, dass weniger als 10 Dotierungsatome in einem aus 10000 Heliumatomen bestehenden Tröpchen um eine vollständige Ionisierung zu “zünden” ausreichen. Diese experimentellen Beobachtungen, die durch theoretische Modellrechnungen gestützt werden, zeigen erstmalig die sehr effiziente Absorption und resonante Kopplung intensiver Laserfelder im nahen Infraroten an Cluster-Nanoplasmen auf einer Zeitskala von 10 fs. Anhand von Pump-Probe Messungen, die mit zwei zeitlich verzögerten Laserpulsen durchgeführt wurden, konnte die Auswirkung der Dotierung auf die bei der Ausdehnung des teilweise ionisierten Clusters auftretende Nanoplasma- Resonanz untersucht werden. Die Rolle der sich im Zentrum des Clusters befindlichen hochgeladenen Dotierungsatome (typischerweise Xenon) und der sie umgebenden Schale aus Helium-Ionen auf die auf (Sub-) Pikosekunden-Zeitskalen stattfindende Clusterexpansion wurde untersucht. Hierbei wurde erstmalig die Wichtigkeit der sich schnell ausdehnenden Helium-Schalen experimentell erkannt, wodurch die vorliegende Arbeit den Anstoß zu einer neuen Betrachtungsweise der expansionsinduzierten Resonanz in dotierten Nanotröpfchen liefert.
The mitotic cell cycle is a complex process which leads to the chromosome segregation from the mother cell to the two daughter cells and transmit the full genetic background necessary to grow and adapt to the permanently evolving environment. The equal partitioning of the duplicated chromosomes is finely regulated by the cytoskeleton which on purpose organises into a mitotic spindle. In eukaryotes like Xenopus laevis and Saccharomyces cerevisiae the mitotic spindle is mainly composed of three components: first the microtubules (MT) are organised in a spindle emanating from the chromosomes and focusing at the poles. Second they connect to the chromosomes via the kinetochore complexes (KT) and third focus at the microtubule organising centres (MTOC), also called centrosomes. We have focused our interest on structural analysis of the S. cerevisiae centrosome, called the Spindle Pole Body (SPB), at the molecular level, and on the MTs organisation in the meiotic spindle midzone of X. laevis. With S. cerevisiae we have used cryo-electron tomography on vitreous sections (CETOVIS) to investigate the three dimensional (3D) molecular structure of the SPB. The samples were vitrified by high pressure freezing (HPF) and sectioned in vitreous state. Acquiring instant snapshots close to native state of the SPB in vivo, we confirmed previous observations done on plunge frozen or freeze substituted material. The Spc42 central crystal protein are organised with a defined spacing of 107Å, but the plaques composing the SPB could not all be identified. Mainly, the central and the outer plaque were visible, in contrast with the plastic tomography results where the inner plaque appeared dense and compact. Unfortunately, the very low signal to noise ratio prevented us from extracting details structural information about the SPB in its native state. The project concerning the X. laevis meiotic spindle focused on the 3D organisation of the MT within the spindle. Their interactions with the MTOC and the KT have been extensively studied over the past, but a high resolution structural map is still missing and has long been awaited by scientists to put all the knowledge into a 3D context. Furthermore, information about the individual MT is missing like their average length distribution, the existence of short MTs and the end morphologies distribution. To study this complex and large structure, we have developed a novel correlative light to electron microscopy (CLEM) approach combined with electron tomography. We cryo-fixed by HPF, for the first time to our knowledge, spindle assembled in X. laevis egg extracts and prepared them for a structural electron tomographic study. We reconstructed three quarter of a meiotic spindle midzone and identified three subcategories of MT bundle organisation. Finally, we have used our CLEM method to develop a new technology that should facilitate future CLEM work. Recent advances in plastic polymer transformation and micro-injection moulding (µIM) allowed us to create a cryocaspule designed for an easy correlative microscopy and transfer for HPF.
Since ethylene was first recognized as a phytohormone, the scope of its profound and multi-faceted impact on plant growth and development has been continuously growing. In Arabidopsis thaliana the response to ethylene is regulated by a group of five receptors (ETR1, ETR2, ERS1, ERS2 and EIN4), which are located in the endoplasmic reticulum membrane. Ethylene is bound by the membrane-embedded N-terminal part, which is followed by a GAF domain. The remaining C-terminal, cytosolic domains resemble the classical bacterial two-component system consisting of a histidine kinase (HK) and in some receptors a receiver domain. Constitutive triple response 1 (CTR1), whose kinase domain bears most resemblance to the RAF family of Ser/Thr protein kinases, directly interacts with the ethylene receptors and thus links signal reception to the intracellular signalling pathway. Therefore, this signalling pathway presents the interesting case, wherein a two-component signalling system manipulates a MAPKKK and possibly a MAPKKK signalling cascade. Still, the question of receptor deactivation by ethylene and the ensuing signal transduction to CTR1 remain unanswered. A number of constructs comprising domains of the receptors as well as the kinase domain of CTR1 were expressed and purified. The dimerization domain (DHp) of ERS1 could be crystallized and solved by MAD to 1.9 Å resolution. The domain is structurally similar to other domains of this family, normally found in bacteria, consisting of a homodimer forming a coiled-coil and a four-helix bundle. Different to the previously available structures a larger portion of the N-terminal coiled-coil could be determined. When the DHp domain structure is compared with other HKs it is most similar to the phosphatase-competent state, one of the three activities attributed to HKs. A trans-phosphorylation mechanism in the dimer is predicted by topological arrangement of the structure. In addition SAXS data of the cytoplasmic part of ETR1 was collected and a model of the domain architecture is presented, showing their relative location with respect to each other. A different location of the receiver domain compared to a recent bacterial structure is suggested. In addition the three-dimensional structures of the active, tri-phosphorylated and the unphosphorylated, inactive kinase domain of CTR1 in complex with staurosporine were determined at 3.0 Å and 2.5 Å resolution, respectively. They illustrate the conformational rearrangements that form the basis of activity regulation. The active kinase domain forms back-to-back dimers in solution, while the unphosphorylated kinase is a monomer. The back-to-back dimer interface is virtually identical to the one found in B-RAF and a number of mutants were identified interfering with the dimerization and also affecting the kinase activity. Furthermore the effects of activation loop phosphorylation on the activity were explored. The results strongly suggest another layer of activity regulation of CTR1 through dimerization in vivo. Steric restraints further indicate regulation of kinase activity across dimers with a 'front-to-front' activation interface, which points to CTR1 mediated ethylene receptor crosstalk generating a continuous head-to-tail oligomer of kinase domains.
Metabolism is defined as the sum of all biochemical reactions taking place in any given system at a specific point in time. Deregulation of metabolic balance in the human body can thereby have severe consequences in regard to health and well-being. In mammals, proper storage and distribution of lipids in and between tissues is essential for the maintenance of energy homeostasis. Abnormally high levels of triglycerides (TG) in the blood (“hypertriglyceridemia”) represent a hallmark of disorders such as the Metabolic Syndrome, type 2 diabetes and atherosclerosis. Indeed, hypertriglyceridemia has been identified as an important risk factor for long-term diabetic complications, whilst hypotriglyceridemia occurs in patients suffering from a tumour-associated wasting condition known as cachexia. In this study, we identify the hepatic transforming growth factor-beta 1 stimulated clone (TSC)-22 D4 as a critical molecular determinant of systemic lipid homeostasis and lipoprotein metabolism. Using a large-scale luminescence based mammalian interactome (LUMIER) screen, TSC22D4 was identified as an as-yet unknown interaction partner of the TBL1/TBLR1 transcriptional co-factor complex. TSC22D4 was found to be down-regulated under conditions of diet-induced obesity and induced in cancer cachexia. Liver-specific ablation of TSC22D4 in mice triggered serum hyperlipidemia through the induction of lipogenic gene expression in the liver and an associated increase in the release of TG-rich very-low-density-lipoprotein (VLDL) particles. Conversely, restoration of TSC22D4 in obese mice led to reduced VLDL release and TG accumulation in the liver. TSC22D4 expression levels were found to inversely correlate with the degree of weight loss in a mouse model of cancer cachexia. In future, it will be interesting to investigate if the induction of hepatic TSC22D4 activity represents a cause or protective consequence in the onset of tumour-associated cachexia. In this regard, TSC22D4 may serve as a molecular marker for disease progression and prognosis in patients.
The dissertation examines the complex relationship between language, philosophy and Judaism in the work of Emmanuel Levinas (1906-1995) and Franz Rosenzweig (1886-1929) in light of previously unpublished writings of Levinas as well as new research literature. It is mainly thanks to the consideration of previously unpublished writings of Levinas, which appeared only recently in the first two volumes of the edition of his Completed Works, that the new insights presented in this work have come about. These writings provide new perspectives into the development of Levinas's philosophy. Further, results from international research literature, especially on the notion of the voice, have been extensively taken into consideration in order to analyze different aspects of the works of Levinas and Rosenzweig respectively and set them into relation to one another. The work is divided into three parts: - Judaism. The first part (Chapter I) deals with the topic of Judaism. This plays a key role not only in Levinas's writings but also in his life. In this respect, the influence of Franz Rosenzweig, whose major work "The Star of Redemption" (1921) Levinas read in the mid-thirties, is of crucial importance. The emergence and development of this influence will first be discussed through an analysis of Levinas's early work. It examines to what extent the notion of Judaism as a "category of being" ("catégorie de l'être"), which appears in Levinas's captivity notebooks (Carnets de captivité) as well as in his articles on Rosenzweig after the war, can be seen as a result of his reception of Rosenzweig's writings and how this reception furthermore influenced Levinas's thinking after the war. Finally, against the background of the different biographical and historical connections, this dissertation outlines the relationship between Judaism and philosophy in the work of Levinas with special reference to the influence of Rosenzweig. - Philosophy. The second part (Chapter II) outlines the question of the role of philosophy. Firstly, the issue of death is examined in relation to the notion of the "there is" (il y a), which Levinas elaborates upon especially in "De l'existence de l'existant" (1947). In this context the influence of Maurice Blanchot (1907-2003) on Levinas plays a crucial role. The aspect of death is further linked to the notions of eros and creation in the works of Levinas and Rosenzweig. Furthermore, the thesis discusses the temporal mode of eschatology and its special significance for Levinas's thinking, particularly regarding the role of language in his philosophy. - Language. Part III (Chapter III and IV) is primarily concerned with the topic of "language". In chapter III the connection between language and speech-thinking (Sprach-Denken) in the work of Rosenzweig is elaborated and related to the notion of language in Levinas. Based on Rosenzweig's article "Das neue Denken" (1925) the thesis analyzes what Rosenzweig actually meant by the notion of a "new thinking" (Neues Denken) and how it is reflected in his theoretical and biographical works. Two aspects are emphasized in this analysis: language and revelation. The close connection of these two aspects in the work of Rosenzweig is then set in relation to their role in Levinas. Further, Rosenzweig's concept of a messianic epistemology and his notion of truth are examined. Finally, the role of language is analyzed with respect to Rosenzweig's notion of truth. The silence and the vision of the divine face, as Rosenzweig discusses in the third part of "The Star of Redemption", are shown to be ultimately accorded a higher significance by Rosenzweig than language. The phenomenon of the voice in the works of Levinas and Rosenzweig is worked out in chapter IV. Firstly, the notion of the voice is applied in order to develop a new interpretation of the subject in Levinas's work. In a second step, the complex relationship between revelation, language and love in Rosenzweig's work is examined with special attention given to the role of the "voice of love" in "The Star of Redemption". In this way, the crucial significance of the voice in the act of revelation is outlined. This project demonstrates how the "mute" Self becomes a "speaking" soul and in which way the "voice of love" (Rosenzweig) plays a key role in this context. Each of these aspects is related critically to Levinas's work. Lastly, the thesis demonstrates the significance of the voice in the translation of the Bible, which Rosenzweig undertook together with Buber in 1925. In conclusion, this interpretation of Levinas's and Rosenzweig's thought is placed in the context of postmodern philosophy in order to make it fruitful for the present time.
Im Umfeld des Requirements Engineering spielen Projekt- oder Geschäftsziele eine wesentliche Rolle für die Definition der Anforderungen. Dies wird vor allem im zielorientierten Requirements Engineering umgesetzt. Doch obwohl auch die Entscheidungsträger sehr wichtig für die Definition eines Zielmodells sind, schenkt man bisher persönlichen Zielen dieser Personen keine Beachtung. Mehr Information zu den Zielen von Entscheidungsträgern kann man über die Untersuchung deren persönlicher Werte erlangen. Solche Werte, wie etwa Sicherheit, können beispielsweise zur Bewertung von Alternativen im einen definierten Zielmodell genutzt werden oder sich bei der Prüfung auf Konflikte als hilfreich erweisen. Im Rahmen dieser Arbeit wird eine Methode zur Nutzung von persönlichen Werten in Zielmodellen für die bereits genannten Anwendungsfälle erarbeitet und implementiert. Als Basis für die Methode werden Ansätze aus der Literatur herangezogen und bezüglich ihrer Eignung bewertet. Auf Grundlage dieser Ergebnisse erfolgt die Definition von Elementen und Vorgehensweise zur Analyse von Alternativen und Konflikte unter Berücksichtigung persönlicher Werte. Für die persönlichen Werte wird das Modell von Schwartz et al. verwendet. Die Implementierung der erarbeiteten Methode erfolgt in Form eines UNICASE Plugins. UNICASE ist ein Eclipse-basiertes CASE Tool, welches im Zuge der Implementierung um einen Editor zur Zielmodellierung erweitert wird. Zur Integration der zielorientierten Methoden mit den prozess- und aufgabenorientierten Elementen in UNICASE wird ein Metamodell erarbeitet, welches die Verknüpfung von Zielelementen mit anderen Elementen ermöglicht. Die Umsetzung umfasst neben der vorgestellten Methode die gezielte Visualisierung von Teilausschnitten des Zielmodells. Somit entsteht einerseits eine Methode zur Nutzung von persönlichen Werten im Bereich der Zielmodellierung und im Zuge der Umsetzung in UNICASE ein Editor zur Zielmodellierung, dessen Metamodell eine Integration der zielorientierten Methode mit den UNICASE-Modellelementen ermöglicht. Im Rahmen einer Fallstudie wird schließlich die zuvor definierte Methode zur Nutzung von persönlichen Werten in Zielmodellen eingesetzt.
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Flavonoids are one of the most abundant secondary metabolites (SM) in the nature. They possess a wide range of the biological activity. This work comprises of two chapters, in which the application of mass spectrometry (MS) in fields of phytochemistry and secondary metabolites bioactivity were emphasized. The first chapter covered the advantages of the hyphenated techniques of LC-MS in profiling flavonoids in some known medicinal plants; Bupleurum marginatum, Camellia sinensis, Citrus jambhiri, and Scutellaria immaculata, as well as Scutellaria ramosisima. LC-MS proved to be a par excellence technique providing many attractive features in the profiling of medicinal plant extracts and in the identification of new bioactive polyphenols. The second chapter covered the applications of ESI-MS in monitoring non-covalent interactions between some polyphenols with different peptides. flavonoid glycosides show an ability to build non-covalent complexes with angiotensin (I) through ionic bonds. The stability of the formed complexes is dependent on the number of sugar residues contributing in the structure of the flavonoid glycoside. On the other hand, flavonoid aglycones exhibit disability to form stable complexes with angiotensin(I). Co-planarity of flavonoid aglycones makes them relatively inflexible and less complaint in forming ionic bonds with biomolecules. One exception is taxifolin, whereas the missing π system at C2-C3 of ring C grants taxifolin more flexibility in comparison to other studied glycones. Moreover, the quantity of the interacted molecules of the tested flavonoid glycoside will increase, as the number of lysine residues in the targeted peptide increases. Complexes such as 2:1, 3:1 and even 8:1 polyphenol:peptide have been detected. The polyphenol:peptide ratio increases proportionally with the number of the phenolic groups incorporated with the chemical structure of the tested flavonoid, e.g.; EGCG˃ rutin˃ hyperoside˃ scutellarin. On the other hand, flavonoid aglycones can interact with the backbone amides forming hydrogen bonds, whereas flavonoid glycosides cannot build hydrogen bonds with the backbone amides of insulin. Nevertheless, spiraeoside; 4'-O-glucoside of quercetin, can form hydrogen bonds. Cleavage of the sugar bridge at 4' position occurs spontaneously, and the related aglycone; i.e. quercetin, will be free to undergo the non-covalent interaction.
Identifying essential genes in pathogens facilitates the identification of the corresponding proteins as potential drug targets and is the basis for understanding the minimum requirements for a synthetic cell. However, the experimental assessment of gene essentiality is resource-intensive and not feasible for all organisms, especially pathogens. Thus, the computational identification of new drug targets has become an important pursuit in biomedical research. In particular, essential metabolic enzymes have been successfully targeted by specific drugs. For directed drug development, the prediction of essential genes, especially in metabolic networks, is needed. In this thesis, I describe our development of a graph-based investigation tool aimed at finding possible deviations in a mutated network by knocking out particular reactions, and examining its producibility with a breadth-first search algorithm. We showed that this approach performed well at predicting new targets for antimalarial drugs. In addition, we analyzed the metabolic networks of bacteria and developed a machine learning approach based on various graph-based descriptors, including our own developed descriptor, that were potentially associated with the robustness and stabilization of metabolic networks. These descriptors were related to gene essentiality and included flux deviations, centrality and shortest paths. Besides these network topological features, we also used genomic and transcriptomic features, such as sequence characteristics and co-expression properties, as descriptors. The machine learning technique was developed to identify drug targets in metabolism. The metabolic networks of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Salmonella typhimurium were analyzed. The well-studied metabolic network of Escherichia coli was used because it was an ideal model for formulating and validating our method. With publicly available genome-wide knockout screens, it was shown that topological, genomic and transcriptomic features describing the network are sufficient for defining drug targets. Furthermore, we tested our method across bacterial species and strains by using the experimental data from the genome-wide knockout screens of one bacterial organism to infer essential genes for another related bacterial organism. Our method is generic, and it enables the prediction of essential genes from a bacterial reference organism to a related query organism without any knowledge about the essentiality of the genes of the query organism. In general, such a method is beneficial for inferring drug targets when experimental data about genome-wide knockout screens are not available for the investigated organism.
The impact of Interatomic Coulombic Decay (ICD) on the photoinduced dynamics in the first four vibrational levels of the first Rydberg state of CO in CO-Mg clusters is investigated. A method for calculating the required ICD widths is introduced. The method is tested by calculations of ICD widths of outer-valence excited states in NeAr, HCN-Mg and inner-valence excited states in NeMg.
The soil-atmosphere interaction is a key control of the thermal and hydraulic regime of both compartments. The goal of this work was to analyze the potential of temperature profile measurements to extract details of the coupling processes, since they are influenced by the heat transfer itself and by an energy sink due to the evaporation of water. The surface is studied from two sides, the atmosphere and the soil. The former is accessible through remote sensing. The latter is difficult to observe, however. Hence, a method is developed to reconstruct the surface temperature from soil temperature profiles. Conduction is the dominant heat transport process in soils. Therefore, reconstructing the surface temperature means back-projecting a diffusion process which is a well-known, but ill-posed problem. It is solved through a weighted linear regression in Fourier space and its applicability is demonstrated for heat conduction and evaporation experiments in the laboratory. Deviations between data and model hint at further processes which are subsequently identified. Combining the measured and reconstructed temperatures with soil water content measurements allows the quantification of all surface energy components for the laboratory experiments. At the field scale, the temperature projection reveals a boundary layer between soil and atmosphere with distinct thermal properties. This results in an apparent decoupling of temperatures looking from above and from below the surface which highlights the challenge of quantifying the thermal dynamics of soils solely from remote sensing observations.
Die Schweiz stand ab 1914 unter zunehmendem Druck. Außenpolitisch war man ständig darum bemüht, die Neutralität zu bekräftigen, um sich nicht in Gefahr zu bringen. Man nahm daher mit Blick auf die Wahrung der Neutralität auch die schon 1871 bei der Hospitalisierung der Bourbaki-Armee gezeigte Bereitschaft zur Humanität auf und erklärte sich so zunächst bereit, den Austausch von Zivilinternierten über Schweizer Gebiet in die Heimat zu übernehmen. Hier liegen die Anfänge der Liebestätigkeit oder des Liebeswerkes der Schweiz. Als nun 1914 von der Institution des IKRK bei der Schweizer Regierung angefragt wurde, ob man auch bereit wäre, sich um die diplomatische Vermittlung eines Austausches von schwerverletzten Kriegsgefangenen zu bemühen, wurden offizielle Stellen in der Schweiz wieder aktiv und vermittelten zwischen den Kriegsparteien. Unterstützung für dieses Projekt kam aber auch von kirchlicher Seite. Der Vatikan hatte humanitäre Bestrebungen und hoffte, diese durch eine Zusammenarbeit mit der Schweiz in die Tat umzusetzen. So konnte schließlich, auch unter Vermittlung des Vatikans, zwischen Deutschland und Frankreich ein Austauschabkommen geschlossen werden. Nachdem der Austausch erfolgreich angelaufen war, ergriff erneut das IKRK um Präsident Gustave Ador die Initiative und schlug der Schweizer Regierung die Hospitalisierung von Kriegsgefangenen vor. Als man sich nun Anfang 1916 darauf geeinigt hatte, medizinische Nachlesekommissionen aus der Schweiz nach Deutschland und Frankreich zu schicken, um die Kriegsgefangenen zu untersuchen und auszuwählen, konnten nach einer probeweisen Internierung die ersten Züge in die Schweiz rollen. Für die Internierten wurde dann eigens eine eigene Verwaltung unter Leitung von Armeearzt Oberst Jakob Hauser eingerichtet, welche dafür Sorge trug, dass die Internierten in der ganzen Schweiz verteilt wurden. Zur medizinischen Versorgung wurden vom Armeearzt zahlreiche Ärzte eingeteilt und man eröffnete in allen Internierungsregionen Einrichtungen, in welchen man die Internierten täglich behandeln konnte. Notwendige Operationen wurden in Schweizer Krankenhäusern und bis Herbst 1917 in der Armeesanitätsanstalt (A.S.A.) in Luzern durchgeführt. Diese war im heute noch bestehenden Gebäude der Schweizer Unfallversicherung (SUVA) untergebracht. Im medizinischen Bereich lässt sich bei einem Blick auf die Publikationslisten Schweizer Ärzte ein starkes Interesse an der theoretischen Kriegsmedizin erkennen. Neben Schuss- und Explosionsversuchen lässt sich aber ebenfalls eine lange Tradition der Lazarettreisen feststellen. Aus der Schweiz brachen immer schon Ärzte zu Konfliktherden auf, um dort zu arbeiten. Beispiele finden sich im 19. Jahrhundert, vor allem bei den Kriegen von 1866 und 1871. Im 20. Jahrhundert schickte man dann, überwiegend im Rahmen von Rotkreuzmissionen, zahlreiche Ärzte in das Krisengebiet auf dem Balkan. Mit Abschluss der Vereinbarungen über den Verwundetenaustausch und die Internierung von kranken und verletzten Kriegsgefangenen in der Schweiz erweiterte sich auch der Kreis der Ärzte, welche kriegschirurgisch tätig wurden. Diese Medizin in den Armeesanitätsanstalten in der Schweiz war jedoch anders als die Kriegschirurgie im Ausland. Die Patienten hatten in der Regel schon mindestens eine Operation in der Kriegsgefangenschaft hinter sich und wiesen häufig Komplikationen auf, welchen nun korrektiv entgegengewirkt wurde. Im Bereich der Orthopädie konnte man in der Schweiz auf die Erfahrung der großen Einrichtungen in Bern, Basel, Zürich, Lausanne und Genf zurückgreifen. Hier gab es orthopädische Spezialkliniken wie die Schulthess-Klinik am Balgrist in Zürich oder das Hospice Orthopédique in Lausanne. Verbunden mit der Krankengymnastik und der Rehabilitation war auch die Ausstattung der Internierten mit Prothesen für Arme und Beine. Man konnte hier die in den kriegführenden Staaten gemachten Erfahrungen anwenden. Man durfte Prothesen in der Schweiz nicht erwerben, deshalb richtete man spezielle Werkstätten in Stans, später Luzern und Engelberg ein, um Prothesen und orthopädische Schuhe anzufertigen. Der tatsächliche Erfolg und Umgang mit den verstümmelten und arbeitsunfähigen ehemaligen Kriegsteilnehmern war allerdings Sache der Heimatstaaten. Für die Schweiz endete die Behandlung mit der Repatriierung.
Die vorliegende Arbeit behandelt die Synthese und Charakterisierung neuartiger cyclometallierter Poly(pyridyl)iridium(III)-Komplexe und deren Anwendung als Lumineszenzsonden für die Detektion hoch negativ geladener Glykosaminoglykane und sulfatierter Polysaccharide. Es konnte gezeigt werden, dass die Bindung der neuen Farbstoffe an die Analyten primär auf elektrostatischen Wechselwirkungen beruht. Die gewonnenen Erkenntnisse wurden genutzt, um selektive und sensitive Nachweisverfahren für diverse Glykosaminoglykane in unterschiedlichen Medien zu entwickeln. Besonders interessant im Hinblick auf die klinische Diagnostik ist der Nachweis des Antikoagulationsmittels Heparin in Proben, die Blutserum oder -plasma enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, auf Basis der neuen Poly(pyridyl)iridium(III)-Komplexe Heparin in serum-, plasma- oder urinhaltigen Proben quantitativ nachzuweisen. Der Quantifizierungsbereich korreliert gut mit dem klinisch relevanten Konzentrationsbereich. Weiterhin konnten bereits geringe Verunreinigungen durch das stark sulfatierte, semisynthetische, schwere Nebenwirkungen hervorrufende Glykosaminoglykan OSCS in Heparinproben detektiert werden. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass vor allem Iridium(III)-Komplexe mit einer hohen positiven Gesamtladung in der Lage sind, als Heparinantagonisten die antikoagulatorische Aktivität von sowohl unfraktioniertem als auch niedermolekularem Heparin zu neutralisieren. Die Verbindungen weisen eine vergleichbar starke Bindung an Heparin auf wie das standardmäßig eingesetzte Heparinantidot Protamin.
Stellar clusters can be considered as the building blocks of galaxies. Studying how clusters form and evolve is crucial in understanding the evolution of their host galaxies. Young massive stellar clusters, in particular, play a key role in placing constraints on the physics of star formation and evolution. The stellar population inside these extremely massive objects spans the full range of stellar masses from very low mass brown dwarfs to the most massive stellar objects currently known. One of the most important tools to study stellar clusters are stellar evolutionary models, i.e. tracks and isochrones from which masses and ages can be derived. Resolved stellar populations in clusters can in turn be used to test and calibrate these theoretical models. In this work I first present a study of the current generation of pre-main sequence models and their thorough use for assessing stellar properties. I then continue using stellar models to study the most massive young cluster in the Milky Way: Westerlund 1. The last part of this work deals with the first multiple wavelength investigation of a recently discovered star forming region: the CN15/16/17 complex. This region was observed in the framework of an extended cluster search. I used near infrared observations to look for the missing cluster that are yet to be found in our Galaxy in order to unveil the mysteries of star formation in the inner parts of the Milky Way.
High redshift (z~6) quasars (QSOs) are unique probes of the early growth of accreting supermassive black holes (BHs) and are fundamental tools to study the ionization state of the intergalactic medium and its chemical enrichment. Until now, only the most luminous QSOs have been studied, often one object at the time. In this thesis we present the most extended consistent analysis to date of optical and near-infrared spectra of z~6 QSOs. Our NIR sample is composed of 22 spectra of QSOs at 4.5<z<6.45, covering the MgII and FeII emission features, and includes new spectroscopic VLT-ISAAC observations of three faint z~6 SDSS QSOs. The optical sample consists of 26 high quality spectra of QSOs at 5.70<z<6.45, covering the Ly-alpha complex, and the OI+SiII, CII and SiIV+OIV] broad lines. Based on the NIR spectra we estimate the BH mass (MBH), the Eddington ratio and the FeII/MgII line ratio, a proxy for the chemical enrichment of the BLR. The QSOs in our sample host BHs with masses of ~10^9 Msun that are accreting significantly faster than a luminosity–matched comparison sample at lower redshifts. The measured FeII/MgII line ratios show no evolution with cosmic time in the redshift range 4.5<z<6.45, implying that the QSOs in our sample have undergone a major episode of Fe enrichment in the few 100s Myr preceding the cosmic age at which they are observed. An analysis of the wavelength shifts of the optical lines shows that the redshifts inferred from the OI+SiII complex, visible in most of the optical spectra, are consistent with those obtained from the MgII line. This implies that zOI is a reliable proxy for the QSO systemic redshift. We create a composite template of the z~6 QSOs that, red-ward the Ly-alpha line, remarkably resembles the one obtained for low-redshift QSOs. Investigating the existence of possible correlations amongst optical emission properties, we do not detect the expected anti-correlation between the EW and the QSO continuum luminosity (Baldwin effect) for the high ionization lines (NV & SiIV+OIV]). We show that a strong correlation holds between the line FWHM and its luminosity. Given the narrow distribution of Eddington ratios that characterizes the z~6 QSOs population, this implies that QSOs with brighter lines are the ones that host more massive BHs. We further confirm this statement by testing the relation between the line luminosity and MBH. Finally we use our optical spectra to study the ionization state of the IGM at high redshift, by measuring the evolution of the near zone (NZ) sizes and that of the Gunn Peterson (GP) effective optical depth. Our comprehensive analysis shows that the correlation between the NZ radii and the QSO systemic redshifts is significantly reduced with respect to previous results. This implies that changes of the IGM ionization state are difficult to constrain through such measurements. We also outline a new method to detect the evolution of the GP effective optical depth through the analysis of the Ly-alpha and Ly-beta flux ratios. For each QSO we build a model based on the SDSS QSO composite spectrum and on the optical depth parametrization of lower-redshift absorbers (z<5.7). Comparing the QSOs flux ratios with the ones obtained from the models we detect a steep increase in the evolution of the effective optical depth.
The reactor neutrino experiment Double Chooz searches for the last unknown neutrino mixing angle Theta13 which is connected to fundamental open questions in particle physics. A two-detector concept is employed to analyze disappearance of electron antineutrinos at a baseline of one kilometer. A gadolinium-loaded organic liquid scintillator is used as a neutrino target. The gadolinium-free Gamma Catcher scintillator surrounds the neutrino target to improve the detector efficiency and its error. The light yields of Target and Gamma Catcher have been optimized and matched with laboratory measurements, an energy transfer model and Monte Carlo simulations. An analysis of detector data demonstrates that the light yield matching was successful at the one percent level. Optical stability for the first 3.5 months of far detector data taking is shown. The energy reconstruction was improved by laboratory measurements and Monte Carlo tuning of the ionization quenching effect for electrons and alpha particles. In addition, simulations of the position dependent detector light collection efficiency led to an inhomogeneity correction method. The detector response timing was studied for alphas and electrons and the scintillator photon emission times were actively tuned to enhance pulse shape discrimination capabilities.
Die vorliegende Untersuchung rekonstruiert die Deutung der Moderne von Habermas, die sich in Richtung der Ausweisung einer normativen Grundlage der Kritischen Theorie bewegt, um zu prüfen, inwieweit es möglich ist, um dem Programm der Kritik und der Situation des Menschen in der Moderne gewachsen zu sein. Die Untersuchung zeigt, daß sich der Entwurf Habermas’ trotz seiner erfolgreichen Zurückgewinnung der Möglichkeit der Kritik im Fahrwasser des Sozialmythos bewegt, und daß ein Weg, der bewußtseinstheoretisch und dialogisch verfährt, statt des sogenannten Paradigmenwechsels möglich ist.
The subject of this thesis is the effect of electron-phonon interaction in two classes of mesoscopic systems. The first class includes molecular quantum dots. They are believed to be good candidates for future realizations of transistors on the nanoscale. Using the concept of full counting statistics (FCS), the charge transfer for several models is characterized. On the one hand, the main focus of this work lies on systems with rather strong electron-phonon interactions, on the other hand, it lies on models with strongly correlated electrodes described by Tomonaga-Luttinger liquids. Based on a generalized Keldysh formalism, perturbative and non-perturbative methods have been provided to calculate the FCS. Using double quantum dot models, the analogy with multi-level systems is discussed. The second class contains the BEC polaron problem. The BEC polaron is based on the analogy of immersed quantum gases with electrons in crystal lattices. Using imaginary-time path integral Monte Carlo methods, variational principles and perturbation theory, the effective Fröhlich model is investigated. The similarity to the emission of Cherenkov radiation is discussed.
Periodische Lochgitter in Metallfilmen zeigen überraschende optische Eigenschaften, welche auf die resonante Anregung von Oberflächenplasmonen (OP) zurückzuführen sind. So kann eine verstärkte Transmission bei Resonanzwellenlängen der OP beobachtet werden, welche unter anderem vom Brechungsindex der Umgebung des Metallfilms abhängt. In einer Reihe von Anwendungsfeldern wird der Einsatz von Lochgittern gegenwärtig untersucht, darunter die Verwendung in chemischen oder biologischen Sensoren. Trotz des Anwendungspotentials dieser Strukturen erfordert die Herstellung mit gegenwärtigen Methoden den Einsatz kostspieliger Verfahren oder ist nur mit geringem Durchsatz möglich. In dieser Arbeit wurde daher ein neuartiges, lithographisches Verfahren entwickelt, mit dem sich Lochgitter in Metallfilmen mit rein chemischen Methoden herstellen lassen. Hierzu wurde zunächst ein simples Verfahren entwickelt, um zweidimensionale Kolloidkristalle herzustellen. Dabei wurden Hydrogel-Mikrosphären aus Poly-(N-isopropylacrylamid) (PolyNIPAM) eingesetzt, da diese eine Reihe bemerkenswerte Eigenschaften aufweisen. Insbesondere führt der reversible Volumenphasenübergang der Mikrosphären zur Bildung nicht-dichtest-gepackter Kristalle, welche direkt als lithographische Maske in den nachfolgenden Prozessschritten eingesetzt werden können. Daneben kann die induzierte Oberflächenaktivität ausgenutzt werden, um durch mechanisches Tempern die Anzahl der Kristallgrenzen drastisch zu reduzieren. Dabei konnten Einkristalle erhalten werden, dessen Ausdehnung in der Größenordnung von mm^2 liegt. Der kolloidale Kristall fungiert im folgenden Prozessschritt als lithographische Maske bei der Erzeugung eines Lochgitters in einem Goldfilm. Dieser Schritt basiert auf der gerichteten Bindung von Goldnanopartikeln an das Glassubstrat und deren Vergrößerung durch chemische Goldabscheidung. Hierbei wurde unter anderem untersucht, wie sich die strukturellen Eigenschaften, wie Gitterkonstante, Oberflächenrauheit und Filmdicke, präzise einstellen lassen. So kann etwa durch den Einsatz von Mikrosphären variablen Durchmessers die Gitterkonstanten zwischen ~ 300 - 1200 nm eingestellt werden. Dies ermöglicht die präzise Kontrolle der Position der Transmissions-Maxima im Spektrum. Die Transmission der erzeugten Lochgitter wurde im dritten Teil der Arbeit eingehend untersucht und wird erwartungsgemäß vor allem durch die Gitterkonstante bestimmt. Insbesondere wurde der Einfluss der Struktur, wie etwa die Ordnung des Lochgitters, auf die optischen Eigenschaften untersucht. Daneben wurde die Sensitivität der Resonanzen auf Änderungen des Brechungsindex bestimmt. Je nach betrachteter spektraler Signatur und Gitterkonstante ergab sich dabei die Sensitivität zu 300 - 800 nm/RIU. Sie ist damit vergleichbar mit Lochgittern, welche mit aufwendigeren Verfahren hergestellt wurden. Das letzte Kapitel beschäftigt sich mit der Entwicklung eines Modellsystems, das künftig bei der Untersuchung des invasiven Potentials von Tumorzellen eingesetzt werden könnte. Das System basiert auf einem Lochgitter, welches mit einem Gelatinefilm definierter Dicke beschichtet wird. Durch die Aktivität von Kollagenasen, welche typischerweise von invasiven Tumorzellen sezerniert werden, kann die Gelatine abgebaut werden. In ersten Experimenten konnte gezeigt werden, dass der enzymatische Abbau im Transmissionsspektrum der Lochgitter verfolgt werden kann. Dies belegt die praktische Relevanz der untersuchten Lochgitter.
Leopold Gmelin (1788 - 1853) gilt als einer der führenden Naturwissenschaftler des 19. Jahrhunderts. Insbesondere auf dem Gebiet der Chemie erlangte er durch sein bis heute fortgeführtes, außergewöhnlich umfangreiches und vollständiges "Handbuch der Chemie" große Berühmtheit. Seine Versuche über die Verdauungsvorgänge und die dadurch erlangten Erkenntnisse über die Magensäure, die Gallenflüssigkeit und die Resorption der Nährstoffe aus dem Magen-Darm-Trakt machten ihn zum Mitbegründer der modernen Physiologie. Die vorliegende Studie stellt ein umfassendes Gesamtbild vom Leben und Wirken dieses Heidelberger Chemikers dar. Sie gibt nicht nur Aufschluss über seine zahlreichen Forschungsarbeiten, Entdeckungen und Veröffentlichungen, sondern beleuchtet auch das wissenschaftliche und private Umfeld, und vermittelt einen Eindruck von den Umständen, unter denen Leopold Gmelin arbeitete und lebte. Auf Basis von alten Schriftstücken, Akten und Briefen wird Gmelins Beziehung zu seiner Familie, seinen Verwandten und Freunden beschrieben. Dabei zeigt sich, dass er nicht nur ein Forscher, sondern auch ein romantischer Dichter war. Die Transkription und Auswertung des bisher größtenteils unveröffentlichten Briefwechsels von Gmelin liefert neue Erkenntnisse sowohl über die Privatperson als auch über den Wissenschaftler. Es tritt die Wahrheit über ein verbotenes Duell im Jahr 1811 ans Licht, das bislang in der Literatur anders dargestellt wurde. Außerdem geben die Schriftstücke Kenntnis von Gmelins Situation an der Universität Heidelberg, über seine Bemühungen um das chemische Laboratorium, sein privates und kollegiales Verhältnis zu anderen Wissenschaftlern und zu seinen Schülern. Neben seiner Forschungs- und Lehrtätigkeit half Gmelin bei der Überführung eines Mörders, erkannte und warnte als Erster vor der Giftigkeit arsenhaltiger Wand- und Tapetenfarbe, besaß eine eigene Papiermühle und setzte sich unermüdlich für den Bau eines Aussichtsturmes auf dem Heidelberger Königstuhl ein. Mit dieser Studie wird der Lebensweg von Leopold Gmelin aufgezeigt, dessen Forschungsarbeiten und literarische Werke Spuren bis in die heutige Zeit hinterlassen haben.
Regulatable control of gene expression in the mammalian brain is of tremendous importance in understanding the role of neural circuits in the processing, storage and retrieval of information. To understand the fundamental molecular mechanisms underlying these processes, there is the need to develop diverse molecular genetic tools that allow for conditional gene regulation in the central nervous system. To address this issue, we have developed recombinant adeno-associated viruses (rAAVs) equipped with tetracycline (Tet)-controlled genetic switches to inducibly and reversibly manipulate neural circuits, in the mammalian brain. The present work focused on three objectives: In the first part, long-term, Tet-controlled gene regulation in neurons was investigated. In this part, the rAAV system was used to study the kinetics of Tet-controlled gene regulation in vitro and in vivo using the firefly luciferase reporter assay. Furthermore, repeated cycles of gene activation and inactivation in vivo were also demonstrated. In the second part, inducible, subregion- and cell type-restricted gene recombination and gene knockout in the mouse brain was investigated by employing the rAAV system expressing the site-specific Cre recombinase enzyme and a red fluorescent marker protein under Tet control. Conditional and region-specific gene recombination in transgenic reporter mice was carried out by either targeting the viruses to the hippocampus, cortex or both. Gene recombination occurred in these regions only upon Doxycycline (Tet derivative) injection. With the rAAV and Tet-controlled inducible gene expression systems, the N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptors were knocked out in the barrel field. We clearly demonstrated by electrophysiology that loss of NMDA receptors took place after one week of Dox treatment. With the inducible knockout approach, we are currently investigating the function of NMDA receptors in acquisition and maintenance of associative learning and memory. In the last part, inducible and reversible silencing of synaptic transmission was investigated with the use of tetanus toxin light chain (TeTxLC). By reversible silencing of synaptic transmission with TeTxLC, the role of neurons from different brain regions in memory consolidation processes and behavior will be investigated. With this approach, we have demonstrated that TeTxLC expression results in silencing of synaptic transmission. Moreover, by expressing the TeTxLC in the striatum of the mouse brain, a behavioral phenotype was produced, which was reversed by Dox administration. The original TeTxLC has a long half-life thus, very slow off rate. To reduce the half-life of the TeTxLC, new variants of TeTxLC were generated, named fast one (F1-TeTxLC) and fast two (F2-TeTxLC). With these new variants of TeTxLC, we observed that reversible silencing of synaptic transmission took place within 3 weeks with F1-TeTxLC and less than two weeks with F2-TeTxLC in vivo. We also demonstrated synaptic silencing in organotypic brain slices 24-48 hours after Dox treatment in vitro. A combination of these newly developed genetic tools will be of great advantage to investigate the role of neural circuits in learning, memory consolidation and behavior.
Snow microstructure is crucial for radia- tive transfer and mechanical interactions inside the snow cover and at the snow surface. The aim of this thesis is to determine which simplifications to general radiative trans- fer theory and to the true 3D snow microstructure can be assumed to still guarantee an adequate description of radiative transfer in snow. The analysis focuses on the optical properties reflectance and transmittance at near-infrared wavelengths and on the snow mi- crostructural parameters specific surface area (equivalent to snow grain size) and density. Three different approaches to radiative transfer are analyzed. They are characterized by (i) assuming an equivalent microstructure of a random collection of ice spheres with the same specific surface area and density as the true microstructure, (ii) ray tracing applied to the true microstructure or the equivalent microstructure and (iii) an asymptotic solu- tion for infinite snow blocks of the equivalent microstructure. Reflectance measurements can only be explained within the natural snow variability of 18% by a combination of models (i) and (ii) if the exact geometry of the compact measuring tool is implemented. Transmittance measurements of natural snow agree well with results for approach (i) and (ii). Only transmittance of highly anisotropic machine-made snow cannot be de- scribed by model (i). The results show that specific surface area and density are the two crucial properties that determine radiative transfer in snow. Finally, a combined high- resolution measurement method of these two microstructural parameters in the field is presented based on snow-profile photography.
A search for R-parity violating supersymmetry is performed in the complete HERA data set taken at a centre-of-mass energy of sqrt(s) = 319 GeV with the H1 detector. The integrated luminosity of the data sets corresponds to 255 pb-1 of positron-proton, and 183 pb-1 of electron-proton collision data. By introducing a lepton-quark-squark coupling lambda' the resonant production of single squarks is expected. several exclusive selection channels, based on the topologies of final states expected from direct squark decays, and squark decays via gauginos are defined. The selection channels are based on an electron or a neutrino in the final state, and may contain further jets and leptons. All of the selection channels show a good agreement with the background expectation from standard model processes. The results are interpreted in terms of exclusion limits, obtained for the minimal supersymmetric standard model, and for the minimal supergravity model, constraining the strength of the R-parity violating couplings lambda'_{1j1} and lambda'_{11k}, and the supersymmetric model parameters, under the single coupling dominance hypothesis. For an R-parity violating coupling strength comparable to the electromagnetic coupling strength, lambda'_{1j1} or lambda'_{11k} = sqrt(4 pi alpha_{em}) = 0.3, squark masses up to 275 GeV are excluded for up-type squarks, with down-type squarks further excluded up to 290 GeV, for all three squark generations j, k = 1, 2, 3 at the 95% confidence level.
The recently discovered SMC-hinge and MutL-homology domain (SMUDO) protein was found to be a potential interaction partner of the stress induced homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2) which acts as a switching element in the DNA damage response. Upon severe DNA damage, HIPK2 induces apoptosis via p53-dependent as well as p53-independent pathways. SMUDO protein exhibits structural domains showing homology with the SMC and MutL protein families, both known for their involvement in DNA repair mechanisms. The aim of this thesis was to characterize the SMUDO protein and to investigate its putative connection to HIPK2 as well as its possible functions in the context of the DNA damage response. Early analysis by Northern blot, RT-PCR and Western blot revealed ubiquitous expression of SMUDO in human tissue samples as well as in diverse cell lines, suggesting functions that are not restricted to specific tissues. Various DNA damage pathways have been studied to find indications for a role of SMUDO, where the focus was on those in which HIPK2 participates. Several kinds of DNA damage, such as double or single strand breaks as well as pyrimidine dimers, were generated by Adriamycin treatment or UV, stimuli which are known to activate HIPK2. However, SMUDO levels showed no alterations under these conditions, and SMUDO knockdown had no effect on levels of HIPK2, p53 phosphorylated at Ser46 or other DNA damage response transducers. Pulldown experiments concerning HIPK2-SMUDO interaction support in vitro binding of the proteins, whereas in vivo interaction could not be confirmed by co-immunoprecipitation or immunofluorescence so far. This is probably due to SMUDO association to an insoluble fraction inside the nucleus, presumably chromatin. By FRAP technique, it could be shown that the SMC-hinge domain and the MutL domain of SMUDO influence the localization and mobility of the protein. The MutL domain seems to be responsible for a primarily nuclear localization of the protein and association with the insoluble nuclear fraction, while the SMC-hinge domain supports this association further limiting the mobility of SMUDO within the nucleus. Moreover, it could be demonstrated by co-immunoprecipitation that the SMC-hinge domain mediates SMUDO-SMUDO interaction. Summarized, a SMUDO-HIPK2 interaction in the context of the DNA damage response seems to be unlikely. However, functional cooperation of the proteins might take place within other cellular processes such as epigenetic regulation.
Generalizing previous results due to A. Schmidt and J. Labute, we prove sufficient criteria involving higher Massey products for finitely presented pro-p-groups to be mild and hence of cohomological dimension 2. Further investigations are pursued in the special case of one-relator pro-p-groups. We construct a class of mild pro-2-groups having trivial cup-product, which occur as Galois groups of the maximal 2-extensions of the rationals with ramification restricted to given finite sets of places. To this end, we extend the description of the triple Massey product via Rédei symbols given by M. Morishita and D. Vogel. An example of a "fab" duality group of dimension 2 having trivial cup-product is explicitely constructed.
In this thesis, coupled systems of whispering gallery resonators, atoms and fibers are investigated. A setup for a controllable photon turnstile consisting of a multilevel atom and a cavity by exploiting the properties of the photon statistics is suggested. Furthermore, a chain of atom-cavity systems connected via a fiber is considered. Due to the energy flux between the subsystems in both directions so-called supermodes with vastly enhanced transmission compared to a chain of independent subsystems develop. Interference effects between pathways on which light can propagate through the system cause these special modes. Moreover, pathway interference effects in an array of microcavities are studied. It is observed that the phase angles of the complex coupling constants describing the interaction of neighboring cavities influence crucially the transmission and reflection behavior of the array. We show that this can be exploited for precision measurements of the refractive index of a thin slab or determining the position of a nearby particle on a sub-wavelength scale. A quantitative analysis of the sensitivity of the setup is performed via FDTD simulations. Light propagation through a disk resonator with a hole as light scatterer in the terahertz regime is studied. The results are compared to experimental data and a very good agreement is observed.
Rezension von Siegmund Günther zu M. Cantor: Die römischen Agrimensoren und ihre Stellung in der Geschichte der Feldmesskunst. Inhalt: 1. Heron von Alexandrien 2. Römische Feldmessung 3. Die Schüler der Römer Der Geograph und Mathematiker Siegmund Günther (1848-1923) hatte Moritz Cantor bereits in seinem Heidelberger Studienjahr 1866/67 kennengelernt.
1877 gründete Leo Koenigsberger gemeinsam mit Gustav Zeuner die Zeitschrift ,,Repertorium der literarischen Arbeiten aus dem Gebiete der reinen und angewandten Mathematik'', die Mathematikern die Möglichkeit bot, ihre neuen Publikationen in Eigenreferaten vorzustellen. Im ersten Band 1877 berichtete Moritz Cantor auf Seite 117 bis 128 über sein 1875 erschienenes Werk ,,Die römischen Agrimensoren und ihre Stellung in der Geschichte der Feldmesskunst.'' Die Rechtschreibung des Beitrags wurde modernisiert und einige Anmerkungen hinzugefügt.
In this paper, we analyze the effect of the criminal justice system on juvenile recidivism. Using a unique sample of German inmates, we are able to disentangle the selection into criminal and juvenile law from the subsequent recidivism decision of the inmate. We base our identification strategy on two distinct methods. First, we jointly estimate selection and recidivism in a bivariate probit model. In a second step, we use a discontinuity in law assignment created by German legislation and apply a (fuzzy) regression discontinuity design. In contrast to the bulk of the literature, which mainly relies on US data, we do not find that the application of criminal law increases juvenile recidivism. Rather, our results suggest that sentencing adolescents as adults reduces recidivism in Germany.
MicroRNAs (miRNAs) have been one of the most contemplated topics in molecular biology studies in the last decade. These short, non-coding RNA molecules (21-25 nucleotides) were showed to play an important role in carcinogenesis with specific expression profiles in distinct cancer types. However, the contribution of deregulated miRNAs to medulloblastoma formation remains poorly understood. Medulloblastoma comprises the most frequent malignant brain tumor in childhood. Despite considerable therapeutic progress in the past decades, medulloblastoma still results in a comparably poor overall survival rate of 60-70%. Among clinical variables, particularly metastatic dissemination at diagnosis, which is present in about 30% of cases, is associated with dismal prognosis. Distinct molecular subgroups with characteristic genomic aberrations and specific gene expression signatures were consistently reported by several groups and shown to be associated with largely different prognosis. This study demonstrates that genome-wide miRNA expression profiling largely reveals molecular subgroups that had previously also been identified by mRNA expression profiling. A robust miRNA signature with 26 miRNAs was found to readily distinguish Sonic hedgehog (SHH) subgroup medullo-blastomas from other subgroups in two independent data sets obtained on different microarray platforms. Retina-specific miRNAs, miR-182, miR-183, and miR-96 were reported to be involved in the tumorigenesis and invasiveness of numerous cancer types, however, not yet studied in medulloblastoma. These miRNAs were the most differentially regulated miRNAs within the 26-miRNA signature, were significantly upregulated in non-SHH medulloblastoma, and were associated with tumor location and metastatic dissemination. Further investigating the functional role of these candidate miRNAs in medulloblastoma cells, this study clearly demonstrates in vitro and in vivo, that overexpression of miR-182 in the context of non-SHH medulloblastoma functionally contributes to the metastatic dissemination of medulloblastoma. This momentous finding regarding the functional role of retina-specific miRNAs in medulloblastoma proves novel insights in the biology of metastatic medulloblastoma. Based on this knowledge, novel targeted treatment approaches may be developed for subgroups with particularly dismal prognosis.
Ice cores from Alpine drilling sites may provide long-term climate records. They are more complicated to interpret than their polar counterparts, however. The present thesis investigates the assistance for Alpine ice core research via ground-penetrating radar (GPR). First, the potential for reconstructing atmospheric signals is assessed for stable water isotope records based on a multi-core array at Colle Gnifetti (Monte Rosa, 4450 m asl). Here, a common atmospheric signal is revealed by time series analysis though adequate knowledge of the age-depth distribution is still needed for proper interpretation. Mapping isochronous GPR-reflections allows to consistently link the ice core chronologies up to 80 years before present. This is extended up to 120 years and over the whole drilling area by simple 2.5-dimensional flow modelling. Interpreting GPR-reflections in terms of physical ice core properties crucially relies on the complex dielectric permittivity. Aimed at investigating this material property specifically at radio-frequencies, previously constrained by sparse data only, a coaxial transmission line is adapted for glacier ice. Measurements of pure, artificial and natural ice samples between 1 MHz and 1.5 GHz at –20°C reveal for the permittivity of isotropic ice a real part of 3.16 +/- 0.03. The only signs of dispersion are found below 10 MHz, potentially associated with the high frequency tail of the Debye-dispersion.
In this thesis I study the evolution of galaxies with a special focus on their star forming ability by using the extensive multi-wavelength data sets available for the 2 square degree COSMOS deep field. The deep radio continuum data from Very Large Array observations at a frequency of 1.4 GHz (a wavelength of 20 cm) form the basis of my analysis of the cosmic star formation history unaffected by dust obscuration. A newly developed stacking algorithm enabled an unprecedentedly representative view on the evolution of the average star formation rate within galaxies down to low limiting (stellar) masses since a redshift of z~3 (i.e. ~2 billion years after the Big Bang). My findings are in good agreement with results from different star formation diagnostics that often suffer from large dust corrections or significantly worse statistics. A main result of this thesis is the identification of a constant characteristic mass for star forming galaxies. It implies that galaxies with masses similar to our Milky Way have always been the main sites of star formation. Therefore the often debated 'downsizing scenario' where the characteristic mass decreases with cosmic time is ruled out. In the young universe (<1.5 billion years of cosmic age) I successfully searched for the most extreme star forming environments. These provide critical constraints on cosmic structure formation and dust enshrouded star formation at early times. A detailed case study not only reveals large amounts of molecular gas but also a powerful hidden active galactic nucleus in one such massive starburst. This finding demonstrates the diversity of this cosmologically important galaxy population.
Die vierdimensionale Computertomographie (4D-CT) benötigt ein Monitorsignal für die Atmung. Verschiede Systeme sind zur Zeit verfügbar, aber um diese Systeme unter realistischen Bedingungen zu testen, ist ein Phantom mit einem beweglichen Zielobjekt und einer verformbaren äußeren Kontur erforderlich. Ein anthropomorphes Phantom wurde entwickelt und getestet. Die Atmungsbewegung eines Probanden wurde zusammen mit einer synchronen und asynchronen Bewegungen eines Lungentumors reproduziert. Das Phantom besteht aus Gewebe-äquivalenten Materialen und ist daher auch für dosimetrische Studien einsetzbar. Mit Hilfe des Phantoms wurden ein optische Kamera-Systeme (GateCT, VisionRT Ltd.) und ein Atemgürtel mit einem Drucksensor (AZ-733V, Anzai Medical Co. Ltd) getestet und 4D-CTs (Somanton Sensation Open, Siemens AG) mit beiden Atmungssignalen rekonstruiert. Ein Vergleich beider rekonstruierten Tumortrajektorien zeigte signifikante Unterschiede. Diese konnten nicht durch sichtbare Unterschiede in den Atemkurven, wie zB. Baseline-drift, unterschiedliche Zeitauflösung oder größeres Rauschen, erklärt werden. Stattdessen wurde gezeigt, dass die unterschiedlichen Trajektorien von der Variabilität der Abtastintervalle und der Genauigkeit der Abtastfrequenz in der Datei der Atemkurve verursacht wurden. Wenn man die Atemkurve auf ein reguläres Abtastintervall interpoliert und die Abtastfrequenz auf einen genauen Wert setzt, stimmen die rekonstruierten Trajektorien für beide Monitorsysteme überein. Ein Vergleich mit der vorgegebenen Trajektorie ergab für die verwendete CT-Schichtdicke von 3 mm eine residuale Unsicherheit von maximal 3 mm. Diese Unsicherheit muss bei der Definition des Zielvolumens berücksichtigt werden. Die Untersuchungsergebnisse heben die Wichtigkeit der Überprüfung neuer klinischen Geräte hervor, besonders wenn sie zusammen mit Geräten anderer Hersteller betrieben werden. Mit dem neu entwickelten Phantoms können klinische Workflows getested und die Funktionsfähigkeit der verwendeten medizinischen Geräte sichergestellt werden.
Liver fibrosis is the response to chronic hepatic injury and results from an increased deposition of connective scar tissue by activated hepatic stellate cells (HSCs). Removal of activated HSCs preceded amelioration of fibrosis and can prevent further severe complications of chronic hepatic injury, which result in a high mortality rate worldwide. In this thesis it was shown the first time, that the endocannabinoids virodhamine, noladin ether and N-arachidonoyl dopamine (NADA) specifically induce cell death in HSCs but not in hepatocytes. Due to the selective expression of effective defence systems like antioxidants and the NADA degradation enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), hepatocytes showed resistance to NADA-induced cell death. The synthesising enzyme of NADA was shown to be strongly expressed in hepatocytes but not in HSCs. Thus, NADA has therapeutic potential as an antifibrotic endogenous agent. Moreover, in a recent study it was shown that the endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) is strongly upregulated in the injured liver. In this thesis it is shown that elevated 2-AG levels during liver fibrogenesis are due to elevated expression of the 2-AG synthesising enzyme and decreased levels of the 2-AG degradation enzyme. The data further points to non-parenchymal cells rather than to hepatocytes being the most important cells in 2-AG metabolism in the liver. Recently it was shown that 2-AG specifically induces cell death in HScs but not in hepatocytes. HSCs and hepatocytes differentially express COX-2, leading to differential metabolism of 2-AG. The generation of pro-apoptotic PGD2-GE by COX-2 in HSCs possibly contributes to the different susceptibility of hepatocytes and HSCs towards 2-AG-induced cell death. In conclusion, the understanding of the role of endocannabinoid-mediated pathways in liver injury and fibrosis will make it possible to specifically target components of this system to decrease fibrogenesis.
The interplay between luminous and dark matter is essential to the formation of galaxies. It is thought to take place in a multistage process, starting with the gravitational collapse of dark matter, followed by baryonic gas falling into the potential wells. As baryons cool down, they form stars, resulting in the first galaxies. The formation process is still poorly understood, but observations provide empirical relations between galaxy characteristics, such as the "fundamental plane" of elliptical galaxies, which correlates brightness, size and velocity dispersion. This work explores aspects of galaxy formation through two techniques. Non-parametric modeling of gravitational lenses constrains their total mass content. Stellar mass can be estimated via population synthesis. Both techniques are applied to a sample of 21 lenses, using archival HST data. In a first step the fundamental plane is recovered. The lensing galaxies are shown to be close to virial equilibrium. We extract radial mass profiles (spatially resolved 1 kpc) and find a common radial range, where the transition from baryonic to dark matter dominated regions occurs. For different radii R, we study the enclosed stellar (Ms(< R)) to total mass (ML(< R)) plane, which can be viewed as a projection of the fundamental plane. Extrapolating dark matter profiles, we find an extension of the concentration to virial mass relation to unprecedented low masses. Finally we examine possible diagnostics of the baryonic cooling process and test common prescriptions used in simulations.
In this thesis, the formation of relativistic jets is investigated by means of special relativistic magnetohydrodynamic simulations and synchrotron radiative transfer. Our results show that the magnetohydrodynamic jet self-collimation paradigm can also be applied to the relativistic case. In the first part, jets launched from rotating hot accretion disk coronae are explored, leading to well collimated, but only mildly relativistic flows. Beyond the light-cylinder, the electric charge separation force balances the classical trans-field Lorentz force almost entirely, resulting in a decreased efficiency of acceleration and collimation in comparison to non-relativistic disk winds. In the second part, we examine Poynting dominated flows of various electric current distributions. By following the outflow for over 3000 Schwarzschild radii, highly relativistic jets of Lorentz factor 8 and half-opening angles below 1 degree are obtained, providing dynamical models for the parsec scale jets of active galactic nuclei. Applying the magnetohydrodynamic structure of the quasi-stationary simulation models, we solve the relativistically beamed synchrotron radiation transport. This yields synthetic radiation maps and polarization patterns that can be used to confront high resolution radio and (sub-) mm observations of nearby active galactic nuclei. Relativistic motion together with the helical magnetic fields of the jet formation site imprint a clear signature on the observed polarization and Faraday rotation. In particular, asymmetries in the polarization direction across the jet can disclose the handedness of the magnetic helix and thus the spin direction of the central engine. Finally, we show first results from fully three-dimensional, high resolution adaptive mesh refinement simulations of jet formation from a rotating magnetosphere and examine the jet stability. Relativistic field-line rotation leads to an electric charge separation force that opposes the magnetic Lorentz force, such that we obtain an increased stability of relativistic flows. Accordingly, the non-axisymmetric modes applied to the field-line foot-points saturate quickly, with no signs of enhanced dissipation or disruption near the jet launching site.
Adherent cells are sensitive to physical and chemical cues in their environment and can adapt their response accordingly. Receptors in cells membrane are crucial elements in the recognition of such signals by binding external ligands (key-and-lock principle). Thereby these receptors and associated proteins transduce external cues in internal signals. Chemical nature of the ligands and their spatial arrangement can provide important information to the cells. In particular, spatial clustering of the ligands at the nanometer scale is considered to be a general principle by which the signal transduction of many biological processes gets modulated. Examples are the formation of focal adhesions (FAs) or of the immunological synapse. To investigate such clustering effects at the molecular scale, there is an immanent need for the precise chemical modification of surfaces. Therefore, the aim of this work was to (i) develop a substrate on which the spatial arrangement of bound particles could be precisely controlled and varied at the nanometer scale, and (ii) to demonstrate the utility of such substrates in cell adhesion studies. During this work an elastic poly(ethyleneglycol)-diacrylate (PEG-DA) hydrogel (HG) was used as carrier substrate on which an array of gold nano-particles (AuNPs) with well defined inter-particle distances (Delta L) was immobilized. Delta L could be successfully varied at the nanometer scale by mechanical stretching of the carrier substrate. For cell adhesion studies the AuNPs were functionalized with a c(RGDfK) peptide so that integrin binding was preferentially invoked. Due to the protein repellent properties of PEG, the AuNPs constituted the only anchor points on which cells could adhere. Thereby nanometer precision on the spatial arrangement of the ligands was achieved. To show the versatility of PEG-DA HGs as bio-mimetic substrates, the surfaces of a series of HGs were homogeneously functionalized with Fibronectin (FN). Strain applied to the HGs was successfully transmitted to cells and FAs and their reaction to the strain and to the change in inter-ligand distances was monitored and analyzed. The anisotropy generated in the ligand array by the uni-axial stretching influenced cell adhesion. FAs reaction was more prominent when stretched on HGs + FN than on HGs + AuNPs + RGD. In summary, fabrication of a material system for the dynamic variation of Delta L in the tens of nanometers was accomplished in this work. By rendering these substrates bio-mimetic, cell adhesion studies with dynamic variation of inter-ligand distances could be performed.
The perfumery heritage of Asia is renowned for its use of agarwood. This aromatic develops as a natural product in Aquilaria trees which have their origin in the Indo-Malayan region. Distributed via migration and trade, the aromatic product of agarwood has become integrated in perfumery arts throughout Asia. The ethnographic poster presentation at hand visually introduces exemplary fine arts from the prominent cultures of agarwood fine consumption. While comparing and reflecting upon them, histories of cultural contacts, flows and exchanges between the various Asian regions are conjured up. Eventually, characteristics can be discerned which let agarwood become the reason for and the key material of the sophisticated and standout perfumery arts in West and East Asia – namely its sensory nature, its mystic aura, and its commercial exclusivity.
Das high-risk Humane Papillomavirus Typ 16 (HPV16) ist ursächlich verantwortlich für die Ausbildung von ca. 50% aller mehr als 500.000 jährlich auftretenden Zervixkarzinomfälle weltweit. Trotz der Einführung der hochwirksamen prophylaktischen HPV-Vakzine sind weiterhin Untersuchungen zum besseren Verständnis von Virus-Wirt-Interaktionen erforder-lich, die das grundlegende Verständnis für die virusinduzierte Progression einer benignen Neoplasie hin zu der Ausbildung eines Tumors erweitern. Bis heute sind die Effekte der HPV-Proteine hauptsächlich in Modellen erforscht worden, die ein oder zwei virale Onkogene unter der Kontrolle heterologer Promotoren berücksichtigen. Aus diesem experimentellen Ansatz resultiert eine Überexpression des jeweiligen Gens und die Aufklärung kooperierender Effekte mit anderen viralen Proteinen ist ausgeschlossen. Ziel dieser Arbeit war es daher, eine Analyse der biologischen Effekte der E5, E6 und E7 Onkogene von HPV16 in einem naturnahen in vitro Modell genauer zu charakterisieren. Dabei sollten die Onkoproteinfunktionen aller drei Gene im Vordergrund stehen, wenn sie unter der Kontrolle ihrer viralen Promotoren im Kontext des komplett vorliegenden Genoms exprimiert werden. Hierfür gelang es, ein transfektionsbasiertes System auf Grundlage eines loxp_HPV16_eGFP-N1-Vektoren zu etab¬lieren, das bei hoher episomaler Kopienzahl eine effiziente Manifestation von HPV16 ermög¬lichte. Benutzt wurden neben dem Wildtyp-Genom von HPV16 auch Punktmutanten aller drei Gene, die ein gezieltes „knock-out“ bewirkten. Durch eine Anpassung der Kulturbedingungen konnte die immortalisierte HaCaT-Zelllinie erstmals in organotypischer Raftkultur so kultiviert werden, dass eine Unterstützung des viralen Lebenszyklus möglich wurde. Konservierte HPV16-tragende epidermale Äquivalente bildeten dabei stark dysplastische Morphologien aus, die bisher in ähnlichen Systemen aus primären Keratinozyten bzw. bei der Verwendung der NIKS-Zelllinie nicht darstellbar waren. In Konsens mit den bekannten HPV16-Charakteris¬tiken war E7 in den vorliegenden Untersuchungen als Hauptmediator einer virusinduzierten Hyperproliferation identifizierbar. Konträr zu den allgemein anerkannten Wirkweisen von E7 und E6 resultierte hingegen die gesteigerte Proliferation nicht aus einer Degradation von pRb oder p53. Insgesamt legten sowohl die Histologie, die schwache Präsenz von E1^E4 und der ausgebliebene Nachweis einer L1-Expression den Schluss nahe, dass die erhaltenen Gewebe einer höhergradigen in vivo CIN-Läsion vergleichbar sind. Diese Ergebnisse erlauben eine teilweise neue Interpretation der Effekte der HPV-Onkogene auf die Zellproliferation und differenzierung der infizierten epithelialen Zellen. Weiterhin bietet das etablierte Modell die Möglichkeit in einem naturähnlichen System die Eigenschaften der Onkoproteine von HPV16 zu untersuchen.
This thesis is concerned with the formation of disc galaxies, a special type of galaxies characterised by ordered rotation. The main focus is on testing predictions of theories that try to explain the angular-momentum acquisition of these galaxies. A major issue concerns the proper quanti cation of galaxy morphologies. This is of vital importance for automated and reproducible classi cation of disc galaxies in large data samples. The most promising approach is to expand galaxy morphologies into orthonormal basis functions based on a well motived light pro le (the Sersic profi le). In the main part of this thesis, the angular momenta of several thousand disc galaxies from the Sloan Digital Sky Survey are analysed. It is demonstrated that previous investigations lacked a rigorous account for the relevant error sources, which lead to unjusti ed con rmations of theoretical predictions. If all relevant errors are considered, there is no statistical evidence con rming these predictions. The methods developed here are also relevant in a wider context, as they are applicable to other astrophysical investigations. This thesis concludes with a detailed discussion of potential improvements of measurements and an outline of an observational strategy that will allow for a more decisive empirical test of the theoretical predictions.
Sonic hedgehog (Shh) plays an important role in embryogenesis. It acts as a morphogen that diffuses to form a concentration gradient and works in a temporally and spatially controlled manner. Shh not only regulates organogenesis, such as formation of digits on limbs and organization of the brain, but also controls cell division of stem cells. Perturbations in Shh signaling have been implicated in developmental disorders and development of some cancers. However, owing to the dynamic in vivo environment and the high degree of complexity of the molecular processes and transports, there are challenges of investigating the cell-Shh interactions. Controlled immobilization of proteins like cell adhesion proteins, immunoglobulins, hormones, morphogens, including Shh, is an essential step for a large set of applications in biology, medicine and biotechnology ranging from developmental biology to tissue engineering and biosensing. Reliable attachment of biomolecules on solid man-made substrates opens routes for many new key experiments, allowing studies of the biomolecules in simplified and thus controllable conditions. By taking advantage of the immobilization models for studying complicated biological events, the objective of the current project was to organize Shh in vitro in a way mimicking the in vivo microenvironment, in which the morphogen is distributed with a concentration gradient extracellularly. The immobilization processes have to show selective binding chemistry, provide control of the positioning and orientation of Shh on the substrate, and need to allow access of Shh to its receptor. In the presented project, biologically active Shh protein variants were synthesised in vitro. Plasmids of Shh with different tags or linker groups for immobilization were made. Production of sufficient amount of Shh for immobilization and surface analysis was performed in the E. coli expression system; while the determination of biological activity of Shh was carried out with the proteins obtained from the HEK293 cell culture system. The C3H10T1/2 clone 8 and the Shh LIGHT II cells demonstrated that the in vitro expressed Shh proteins are biologically active. The Shh induced cellular responses are dosage dependent. Adsorption or immobilization of Shh on substrates by a variety of physical and chemical interactions was then developed and tested. These interactions include collagen matrix networking; nickel(II)/poly(6)histidine affinity; biotin/streptavidin affinity; and benzylguanine (BG)/SNAPTM covalent binding. Each of them exhibits different binding strength. Surface analysis illustrated that all of the applied systems are capable of immobilizing Shh by physisorption or chemical binding. Collagen permits motility of the adsorbed Shh. The biological activity of the protein is maintained to induce Shh signal specific cellular responses. The nickel(II)/poly(6)histidine and biotin/streptavidin systems facilitate Shh binding with high selectivity. The BG/SNAPTM approach promotes specific and irreversible immobilization of Shh. Further experiments are under progression for the establishment of a tailor-made platform for the in vitro investigation of the interaction of irreversibly bound Shh with the responsive cells.
Mikrotubuli sind hochdynamische Polymere, die wesentliche Funktionen in einer Reihe von grundlegenden zellulären Prozessen haben. Zum Beispiel sind das Generieren und Erhaltenvon Zellpolarität, die Chromosomensegregation während der Mitose oder die Positionierung und der Transport von Organellen ohne Mikrotubuli nicht möglich. Um all diese Aufgaben zu erfüllen, müssen Mikrotubuli Organisation und Dynamik genau geregelt werden. Angehörige der EB (end binding) Proteinfamilie sind vor kurzem als zentrale Regulatoren der wachsenden Mikrotubuli Plus-Enden bekannt geworden. Trotzdem sind die molekularen Mechanismen, welche die vielfältigen Aktivitäten dieser Proteine in den verschiedenen biologischenZusammenhängen und Prozessen kontrollieren noch weitgehend unverstanden. In dieser Studie zeigen wir, dass mal3p, das EB1 (end binding protein 1) Homologe der Spalthefe, an einem Cluster von fünf Serinen phosphoryliert wird. Das Cluster liegt in einer flexiblen Proteinregion, welche die mikrotubulibindende Calponinhomologie-domäne mit der konservierten EB1-Domäne verbindet. Von den Serinen sind S144 und S145 „dominant“, da die Absenz von Phosphorylierung an diesen Serinen, die Phosphorylierung der Serine S147, S148 und S151 verhindert. Darüber hinaus zeigen wir, daß sich die Phosphorylierung von mal3p während des Zellzyklus in einem bestimmten Muster ändert. Dabei ist mal3p am Übergang von der Interphase zur Mitose dephosphoryliert. Zu diesem Zeitpunkt bilden sich anstelle der zytoplasmatischen Interphasenmikrotubuli, intranukleäre Mikrotubuli welche die mitotische Spindel aufbauen. Mal3p wird anschließend, am Übergang von der Metaphase zu Anaphase, wieder phosphoryliert. Das geschieht wenn die Spindelmikrotubuli stabilisiert werden müssen damit die Spindel sich verlängern kann. Diese mal3p Phosphorylierung scheint sowohl an der Regulation der Anaphase als auch an der richtigen Mikrotubuli-Organisation im Mittelbereich der Spindel beteiligt zu sein. Parallel zum Phosphorylierungsstand, ist die Menge an mal3p Protein zu Beginn der Mitose am höchsten und nimmt dann während der Mitose sukzessive ab wobei sie zum Zeitpunktder Zytokinese ein Minimum erreicht. Zusammen mit der Feststellung, daß die mal3p Proteinmenge in mutanten Zellen, in denen mal3p nicht phosphoryliert werden kann, generell erhöht ist, legt dies nahe, daß die Phosphorylierung den mal3p Proteingehalt der Zelle reguliert. Überraschenderweise haben Mikrotubuli in Gegenwart von höheren Mengen von unphosphoryliertem mal3p eine erhöhte Katastrophenrate. Dies widerspricht der bisherigen Ansicht, wonach mal3p Protein für Mikrotubuli wachstumsfördernd ist. Unsere Ergebnisse geben somit neue Einblicke in die pleiotropen Funktionen der EB1 Proteine und in die regulatorischen Mechanismen, die diese Funktionen kontrollieren.
Most massive galaxies host a supermassive black hole (BH), that had most of its mass built up throughout bright periods of vigorous accretion, during which it is referred to as an active galactic nucleus (AGN). In the local universe it has been observed that BH mass (M_BH) follows tight correlations with various properties of the galactic bulge in which it resides. This led to the currently popular co-evolution'' picture, in which most present-day galaxies went through at least one active phase in the past, during which a link between galaxy and BH gets established. However, more robust observational constraints are required on how galaxy and BH related at earlier times, and which mechanism is responsible for triggering these BH growth phases. This thesis studies a large sample of AGN out to z~1 from the COSMOS survey, selected from their X-ray emission and imaged in finest detail with the Hubble Space Telescope, allowing the study of growing BHs together with their host galaxies. We present new constraints on the ratio of BH mass to total galaxy stellar mass (M_*) over the last 7 Gyr for 32 type-1 AGN. We show that the M_BH-M_* ratio at z~0.7 is consistent with the local relation between BH mass and galactic bulge mass. For these galaxies to obey the local relation only a redistribution of disk-to-bulge mass is needed, likely driven by passive secular evolution. We then tackle and answer a 30-year old question: what is the relevance of major mergers and interactions as triggering mechanisms for AGN activity? We visually analyze the morphologies of 140 AGN out to z~1 looking for signatures of recent mergers, and compare them with a control sample of over 1200 matched inactive galaxies. We find that the merger fraction of the AGN host galaxies is statistically identical to the corresponding inactive galaxy population, at roughly 15%. Together with the fact that the majority of the AGN host galaxies are disk-dominated, unlikely relics of a recent major merger, these results are the strongest evidence to date that secular evolution rather than major merging has dominated BH fueling at least since z~1, and that BHs and galaxies have, for the last 7 Gyr, evolved in a secular universe.
This study investigates the behaviour of Li, Be, and B in volcanic rocks as part of the subduction cycle. The partitioning of Be and B during melt evolution and volcanic processes is examined and the volcanic setting is characterized using petrological,geochemical, and isotopic tools. The geological setting of Lesbos Island within the Aegean-Anatolian area is part of a complex system of convergence and collision of the Eurasian, African and Arabian plates. Several conflicting models for the tectonic setting of the Miocene volcanism in the Aegean exist, with the quintessential question being, if the volcanic rocks are related to subduction or to crustal extension. Lesbos Island lies in the northeastern Aegean Sea and consists of thick Miocene volcanic deposits, which overlie a metamorphic basement. The object of this study are two vertical sample profiles (Profile A and Profile B) through the Early Miocene Polychnitos Ignimbrite, an over 100m thick ignimbrite deposit in the centre of the island. The ignimbrite contains large portions of pristine glass and therefore allows the direct observation of the quenched melt. The typical composition of the pristine high-K rhyolitic glass is SiO2 69wt%, K2O 7wt%, H2O 4wt%. The magma source was characterized using the B isotopic composition of the volcanic glass with relatively high d11B (-2.30±1.28‰ to -3.22±1.07‰), fluidmobile trace element contents and ratios (B=101µg/g, B/Nb=3.90) in comparison to upper continental crust, and results from Sr, Nd, and Pb isotope analyses.The elevated d11B values demonstrate, that the magma sources for samples from the Profile A and Profile B have been enriched by slab-derived fluids, while crustal material was not assimilated. Magma chamber P-T conditions for samples from Profile A were investigated using a combination of six methods, feldspar thermobarometry, accessory mineral saturation thermometry, and H2O solubility in rhyolitic melts. Pressures in the magma chamber were between 75MPa and 150MPa (corresponding magma chamber depth 2.6km to 5.3km) and temperatures between 815ºC and 848ºC. Equilibrium between melt and phenocrysts was reached under these conditions. Taking advantage of the high amount of pristine glass, partition coefficients were determined for Be and B between glass, and plagioclase and alkali feldspar (DBe Pl/glass=0.36 (An20); DBe Pl/glass=0.43 (An28); DB Pl/glass=0.009; DBe Akf/glass=0.06;DB Akf/glass=0.005) and establish a well-founded data set for high-silica magmatic systems. A positive correlation between the An content of the plagioclase and DBe Pl/glass was confirmed. Using selected trace element contents in the volcanic glass (Sr, Ba, Pb) and simple fractionation models it is shown, that samples from the two vertical profiles did not have a common parent melt and that neither melt evolved from the other by fractional crystallisation and / or crystal assimilation. A separate origin of samples from the two vertical profiles was shown by the significantly different Sr isotopic composition of contained plagioclase phenocrysts (Profile A 87Sr/86Sr = 0.70827(5); Profile B 87Sr/86Sr = 0.70798(7)). However, both melts have undergone a substantial amount of fractional crystallisation, as expected for rhyolitic melts, and as shown through enrichment of Be (5.2µg=g), Nd (46µg=g), and Nb (25µg=g) of the volcanic glass in comparison to upper continental crust. The two vertical profiles, Profile A and Profile B, are demonstrated to stem from two separate ignimbrite units within the Polychnitos Ignimbrite, and to have originated from separate volcanic vents, separate volcanic plumbing systems, and ultimately from separate magma source areas within the mantle. The two magmas have evolved separately, yet in a similar way: prior to melting both source areas have been subject to metasomatism from slab fluids, both magmas have undergone a substantial amount of fractional crystallisation without assimilation of ancient crustal material, and both melts have assimilated plagioclase xenocrysts from a cogenetic magma, probably from older volcanics within the same volcanic plumbing system. Despite substantial petrographic differences throughout both vertical profiles, especially in Profile A, each profile is geochemically homogeneous throughout glass and phenocrysts for all analysed elements, with the exception of lithium. Evidence for significant Li diffusion was detected in glass and minerals, and together with high-temperature devitrification, was used to develop a model combining late degassing (after deposition), Li diffusion and hydrothermal “cooking” of the matrix. The systematics of lithium, beryllium, and boron were investigated within a wellcharacterised petrological and geochemical background of mantle signatures, melt evolution, magma chamber conditions and post-depositional processes.
Der Fokus dieser Arbeit liegt im Design und der Herstellung von Eisenoxyd- Nanopartikeln zur Verwendung als Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie MRT) sowie die optische Bildgebung (OI). Eisenoxyd Kerne der Größe 5-6 nm, mit niedrigem Polydispersitäts-Index wurden durch Kopräzipitations-Strategien unter wässrigen Reaktionsbedingungen hergestellt. Zunächst wurden lanthanid-dotierte Nanopartikel (Ln-USPIO) getestet, welche scheinbar aufgrund von zu geringen Mengen von, in das Eisenkristallgitter inkorporierten, Lanthaniden nicht fluoreszent waren. Dies lässt sich durch die größenbasierenden Unterschiede zwischen Lanthaniden und Eisenkationen erklären, welche die Dotierungseffizienz entscheidend verringern. Als zweites haben wir eine Fluoreszenzummantelung der Nanopartikel durch Naphthalin-Sulfonsäure und deren modifizierter Analoge verwendet, was allerdings (trotz vorhandener Stabilität) ebenfalls erfolglos blieb, da die Partikel nicht fluoreszent waren. Grund war das Quenchings der Fluoreszenz aufgrund von Elektronenübertragung zwischen den aromatischen Naphthalin-Sulfatringen und den Eisenoxyd-Partikeln. Danach erforschten wir adsoptive Coatingsubstanzen, welche nicht quenchen und relativ stabil sind. Erfolgversprechend erwiesen sich Flavinanaloga (Flavinmononukleotid (FMN) und Flavin Adenin Dinukleotid (FAD)). Dies sind relativ simpel strukturierte, endogene Moleküle, die von Krebs- oder metabolisch aktiven Zellen, über den Flavin Rezeptor (RCP) internalisiert werden. Biokompatible, fluoreszierende und nicht-polymere FMN-und FAD-beschichtete USPIO (FLUSPIO und FAD USPIO) konnten als vielseitiges MR-Kontrastmittel entwickelt.Herstellung stabiler flavin adsorbierter Nanopartikel durch Beschallung der USPIO mit FMN/FAD mit anschließender GMP-Beschichtung unter wässrigen Bedingungen. Der Kerndurchmesser, die Oberflächenmorphologie und die Oberflächenbedeckung der FMN- und FAD-ummantelten USPIO (FLUSPIO; FAD USPIO) wurden mittels TEM,DLS, SEM, AFM, Power XRD, EDX und TGA ermittelt. Die magnetischen Eigenschaften der FLUSPIO und FAD USPIO wurden mit Hilfe von MRT und SQUID untersucht. Die Analyse der Fluoreszenzeigenschaften von FLUSPIO and FAD USPIO erfolgte durch Fluoreszenz -Spektroskopie, Mikroskopie und Bildgebung. Zellvitalität und Biokompatibilität der FLUSPIO und FAD-USPIO wurden durch Trypanblau-, 7-AAD- und TUNEL-Färbung ermittelt. Die in vitro-Evaluierung der Labelingeffizienz sowie der Spezifität bezüglich RCP wurde mittels MRT und Fluoreszenzmikroskopie untersucht. Das pharmakokinetische Verhalten von FAD USPIO wurde in CD1 Nacktmäusen nach intravenöser Injektion durch Fluoreszenzspektroskopie gezeigt. Die in vivo Aufnahme der FAD USPIO Nanopartikel wurde in männlichen, subkutane Prostatakarzinome tragenden CD1 Nacktmäusen ermittelt. Die Aufnahme wurde mit der des klinisch verwendeten SPIO Kontrastmittels Resovist verglichen und weiterhin getestet durch Berliner Blau- sowie immunhistologische Färbungen an Tumorschnitten. Die hohe Relaxivität (r2 und r1), sowie das superparamagnetische Verhalten der FLUSPIO / FAD USPIO wurden mittels MRT und SQUID validiert. Die Biokompatibilität der FLUSPIO und FAD USPIO wurde durch verschiedene Zellvitalitätsassays und Färbungen nachgewiesen. Die hohe Effizienz der FLUSPIO / FAD USPIO in Bezug auf die Markierung von Krebszellen (PC-3, DU-145, LnCaP) sowie aktivierter Endothelzellen (HUVEC) und ihre Spezifität für RCP wurde durch MRT, ICP-MS und Fluoreszenzmikroskopie bestätigt. Die in vivo-Aufnahme der FAD USPIO durch experimentell erzeugte Prostatakarzinome war signifikant höher als die Aufnahme des kommerziellen SPIO-Kontrastmittels Resovist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich in unseren Ansätzen magnetischfluoreszente Eisenoxyd-Nanopartikel mit FAD/FMN Beschichtung als am aussichtsreichsten erwiesen. Diese Partikel zeigten eine starke RCP-vermittelte Aufnahme durch Krebs – und aktivierte Endothel-Zellen sowie eine starke Akkumulation innerhalb der Tumoren, nach intravenöser Injektion. Die Möglichkeit des RCP-Targeting könnte demnach ein neuer vielversprechender Weg sein, um Nanopartikel und Arzneimittel in metabolisch aktive Krebszellen einzuschleusen.
My goal was to study the role of AMPA and NMDA receptors in fear memory using genetic tools. In particular, I aimed to unravel the function of these glutamate receptors in the long-term retrieval of passive avoidance and fear conditioning, both in the brain in general and in the Basolateral Amygdala (BLA). Through the analysis of GluA3 knockout mice, I could show that the AMPA receptor subunit GluA3 is not necessary for the initial phases of cued fear learning, but is required for the normal attenuation of fear to a remote negative event, both in the passive-avoidance and fear-conditioning paradigms. In contrast, GluA1 is essential for the acquisition and short-term retrieval of cue- and context-induced fear. Two gene-targeted mouse lines were used, one with a global GluA1 knockout, and a ”loss of function“ mutant GluA1 (Q586R). Both lines showed impaired acquisition and reduced cue- and context-induced retrieval 24 h and 48 h after fear conditioning, supporting the hypothesis of involvement of GluA1-containing AMPA receptors in learning of emotional associations. Moreover, in a similar way as for GluA3, GluA1 is also required for the normal decrease of fear to remote events in the passive avoidance test, suggesting that both subunits play an important role in the normal destabilization of older memories such as those that no longer provide an advantage in survival. To study AMPA and NMDA receptor function specifically in the retrieval phase of fear conditioning, I used inducible recombinant adeno-associated virus (rAAV)-mediated gene manipulations in the amygdala. The efforts to generate a BLA-specific promoter for rAAV failed. Therefore a doxycycline-inducible neuron-specific system was used for synaptic silencing of neurons in the amygdala, and to inactivate NMDA and GluA1-containing AMPA receptors in the BLA. Altogether, the analysis of rAAV-injected mice provided strong evidence that retrieval of cued fear memory is dependent on the chronic expression of NMDA receptors in the BLA, whereas the contribution of the GluA1-containing AMPA receptors remains to be confirmed. In the second part of this thesis, I generated and analyzed a new rAAV vector for tissue-specific gene delivery. A new endogenous promoter was cloned from the murine lynx2 gene, a member of the Ly-6/neurotoxin superfamily, for overexpression of genes in dentate gyrus granule cells. This virus can be used to further restrict rAAV-mediated targeting to certain groups of cells.
In this study, I investigated the role of MusD endogenous retroviruses as controlling elements in the loci they are inserted in and a novel mechanism through which the host genome could restrict their ability to change gene expression patterns. De novo insertions of two MusD elements into the Fgf8 locus were found to be the cause of Dactylaplasia mutations. When MusDs are situated between the regulatory elements driving Fgf8 in the limb apical ectodermal ridge (AER) and its promoter, they act as enhancer blockers and down-regulate Fgf8 expression in this domain. Concomitantly, they also hijack these enhancers to drive their own expression in the limbs. We propose that MusD’s enhancer-blocking activity concurrent with its transcription has a broader impact on the locus by re-routing some Fgf8 enhancers to new target genes, giving rise to ectopic expression of these genes in lieu of Fgf8. This model could also account for the phenotypically related but genomically distinct SHFM3 condition, where large duplications in the orthologous human locus cause a limb malformation similar to Dactylaplasia. They are moving a subset of Fgf8-enhancers away from this gene, a situation that possibly makes them accessible to other genes. Using mouse chromosomal engineering, we showed indeed that such structural changes in the locus are leading to ectopic expression of genes in Fgf8 expression domains. We tested two candidate genes from the locus to assess if their ectopic expression could phenocopy the disease. While we did not manage to reproduce the ectrodactyly phenotype, ectopic-expression of Lbx1 in the AER led to preaxial polydactylies, a feature also observed in several SHFM3 patients (specific for this form of ectrodactly). Thus, it is possible that this already complex disorder involves the combined action of multiple ectopically expressed genes from the locus. Therefore, gene expression programs in this SHFM3/Dactylaplasia locus seem to be altered in related ways for genomically distinct human and mouse mutations. To further understand how MusD could exert this effect, I examined the enhancer blocking activity of MusDs using ex-vivo assays. These experiments identified several regions within MusD, which have insulator properties as strong as the prototypic HS4 region from the chicken beta-globin locus. This is providing strong evidence that MusDs could interfere with the expression of endogenous genes, by working as a mobile insulator element. Indeed, I showed that of a MusD found between the co-regulated Olig2 and Olig1 genes led to changes in their overall and relative expression levels. These changes and the effects of MusD in Dactylaplasia mice were intriguingly only observed if these elements were unmethylated. When their 5’ LTRs were epigenetically repressed, gene expression levels were similar to wild type (i.e. in the absence of MusD) and no phenotype was observed. These observations suggested that MusD expression and effects were depending on epigenetic control over this element. Importantly, the epigenetic status of MusD appeared to be strictly dependent on the presence of an additional locus, Mdac, which is polymorphic amongst mouse strains. The resistant strain had completely methylated MusD 5’LTRs in contrast to almost complete lack of methylation in the permissive strain, hence the origin of the Mdac allele determined the cytosine methylation levels of MusD 5’LTR. This effect is limited to a few of MusD elements, as many of them are in heterochromatin regions. Nevertheless, Mdac seems to be a general controlling factor of MusD, since the strain-specific, differential methylation is consistent in all tested tissues independent of its expression. MusD elements have almost identical LTRs with ETnII elements. However, Mdac did not affect the 5’LTR methylation status of ETnIIs, indicating that Mdac is acting specifically on MusD elements. I genetically mapped the Mdac locus to a small interval of 1.3-1.7 Mb. Interestingly, this region is structurally variable between resistant and permissive strains, with the permissive strains carrying deletion of a cluster of KRAB-ZFP genes and pseudogenes present in the resistant strains. Zinc finger domains of KRAB-ZFPs provide a modular sequence specific binding and their KRAB domain recruits repressing chromatin modifiers. Supporting this identification, we found that a BAC that partially covers the mapped region and contains one KRAB-ZFP from the resistant strain could lead to MusD repression when added to ES cells from a permissive strain. Furthermore, we showed that the deletion of KAP1 in resistant strains led to up-regulation of MusD, along side with other elements. Our findings argue that KRAB-ZFP play major role in counteracting ERVs and that a specific KRAB-ZFP from the Mdac region is targeting repressive modification to MusD elements.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 16. November 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 9. November 2011
We consider a mathematical model of a rigid body immersed in a viscous, compressible fluid moving with a velocity prescribed on the boundary of a large channel containing the body. We show continuity of the drag functional as well as domain shape stability of solutions in the incompressible limit, with the Mach number approaching zero.
Um biologische Systeme auf dem Niveau einzelner Proteine und kleiner Proteinkomplexe besser untersuchen und verstehen zu können, ist eine Auflösung weit unterhalb der Grenze der konventionellen Fluoreszenzmikroskopie erforderlich. In den letzten Jahren wurden verschiedene Methoden entwickelt, um die Beugungsgrenze zu überwinden. Eine dieser Methoden stellt die Lokalisationsmikroskopie dar, welche eine Strukturauflösung in Zellen bis in den Bereich von 20 nm ermöglicht. Die vorliegende Arbeit beschreibt neue Methoden für quantitative Analysen basierend auf der Lokalisationsmikroskopie. Neben der erhöhten Strukturauflösung wird hierbei die zusätzliche Information der einzeln detektierten Moleküle genutzt. Die Kombination der Visualisierung von Strukturen im Bereich <100 nm mit statistischen Analysen der Proteinverteilung auf diesen Strukturen eröffnet neue Möglichkeiten biologische und biophysikalische Fragestellungen zu untersuchen. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelten Algorithmen werden vorgestellt und auf verschiedene aktuelle biologische Fragestellungen angewandt. Hierzu zählen die Analyse der Verteilung von Her2/neu-Proteinen in Brustkrebszellen, eine quantitative Untersuchung von Tight Junction-Netzwerken sowie Distanzanalysen von Splicing-Faktoren im Bezug auf den transkribierten DNA-Strang, um einen tieferen Einblick in die Faltung der mRNA zu erhalten. Außerdem wurde eine detaillierte Untersuchung des Einflusses des Einbettmediums auf die Lokalisationsmessungen mit unterschiedlichen konventionellen Farbstoffen durchgeführt.
Granulocyte/macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) is a growth factor originally discovered in the hematopoietic system. Recently presence of GM-CSF and its receptor (GM-CSFR) was reported on CNS neurons. Here we investigated whether this system is involved in cognition by evaluating learning and memory formation in GM-CSF deficient (GMko) mice. In a complementary approach, GM-CSF signalling was bidirectionally manipulated specifically in the adult hippocampus by adeno-associated virus (AAV) mediated GM-CSF receptor alpha (GM-CSFRalpha) overexpression or knock-down. In GMko mice, broad cognitive deficits were observed in all behavioural paradigms tested. Animals showed impairments in fear memory to conditioned cue, in spatial learning in an active place avoidance paradigm, and in spatial memory and re-learning flexibility in the Morris Water Maze. Additionally, knock-outs also showed diminished exploratory drive. The inferior cognitive performance was not due to secondary factors such as motor function, inherent anxiety, or pain threshold levels. Corroborating these data, spatial memory of AAV-injected mice in the MWM was enhanced or impaired dependent on GM-CSFR alpha overexpression or knock-down, respectively. GMko mice showed diminished overall dendritic length and branching complexity in the dentate gyrus (DG) and reductions in both dendritic spine density and the percentage of mature spines in the hippocampus. Despite these morphological alterations and the strong memory deficits, induction of long-term potentiation (LTP) was not impaired in the hippocampus of knock-out mice, providing an example for the complicated relationship of LTP and memory performance. Collectively, these results suggest that GM-CSF signalling plays a major and hitherto unrecognized role in neuronal structural plasticity relevant to learning and memory. This finding is of particular therapeutic relevance, as GM-CSF readily passes the intact blood-brain barrier.
The present work contains the results of our theoretical studies of Intermolecular Coulombic decay (ICD) following ionization of noble gas dimers and of biochemically relevant hydrogen bonded systems. We have investigated the ICD following Auger decay of the weakly bound Ne2, Ar2, and NeAr. It was shown that despite their seeming simplicity the noble gas clusters are lavish in interesting physical phenomena and provide the opportunity for studying various kinds of ultrafast and fast interatomic processes, such as: direct ICD, exchange ICD, electron transfer mediated decay (ETMD), processes of photon emission, and relaxation by coupling to the nuclear motion. Our results have largely expanded the qualitative and quantitative understanding of this type of cascade decay processes. A better interpretation of experimentally observed phenomena was achieved with our numerical data which were also used to computed ICD electron spectra within the framework of the time-dependent theory of wave packet propagation. The ICD following inner-valence ionization was studied for the hydrogen bonded H2O· · ·H2O, H2O· · ·HCHO, H2O· · ·H2CNH, H2O· · ·NH3, NH3 · · ·H2O, H2O· · ·H2S, and H2S· · ·H2O (p-donor · · · p-acceptor). This set of small hydrogen bonded systems contains seven types of hydrogen bonding which are typical for biochemistry and thus its investigation provides insight into the processes that can take place in living tissues. In particular, an estimate of the ICD in biosystems interacting with water (their usual medium) is made. This decay mode is expected to be a source of low-energy electrons proven to be of extreme genotoxic nature. The study of H2O· · ·H2O also includes the first quantitative description of the ICD of doubly ionized states created via Auger decay. For the purpose of our study we have used high-precision ab initio methods in optimizing the geometries and computing the ground state energies, as well as the single-, double-, and triple-ionization spectra of the studied species. The energy range of the emitted ICD electrons, as well as the kinetic energy of the dissociating ions produced by ICD is also reported. Potential energy curves of the different electronic states involved in the investigated processes were computed and analyzed where it was needed.
This work presents a method to extract the CP-violating phase phi_s using the Bs meson decay Bs -> J/psi phi. The determination of phi_s is one of the key measurements of the physics program of the LHCb experiment. The phase phi_s arises from the interference between Bs mixing and the decay and is predicted by the Standard Model to be phi_s = (-0.0363 +- 0.0017) rad. Physics processes beyond the Standard Model can affect the Bs mixing amplitude and lead to deviations from this prediction. The precision measurement of phi_s therefore constitutes an indirect search for New Physics. In the scope of this thesis an unbinned maximum likelihood method to extract phi_s has been implemented. Since the decay Bs -> J/psi phi is a pseudoscalar to vector-vector transition the extraction method depends on both decay time and decay angles. Acceptance and resolution effects are also taken into account. The procedure is successfully tested on fully simulated events and fast simulated data. It is used to analyze data taken by the LHCb experiment in 2010 which correspond to an integrated luminosity of 36 pb^-1. With a flavor blind analysis the decay width difference DG_s is determined to be DG_s = (0.084 +- 0.112 +- 0.014) ps^-1 under the assumption of no CP violation. Using a Bs production flavor dependent analysis two-dimensional confidence regions for phi_s and DG_s are extracted. The Standard Model prediction is found to agree within 1.0 standard deviations with the data. In one dimension the confidence interval for phi_s at 68.3% confidence level is determined to be [-2.78, -0.39] rad.
The scope of this dissertation is two - fold. The first part describes the design, construction and verification of the atmospheric piston simulator. The atmospheric piston simulator is a device which will allow the verification of the LINC-NIRVANA fringe tracking system under as realistic as possible conditions. The design of the atmospheric fringe tracker is based on optical fibers for light guiding and integrated optics components for the manipulation of the phase of the transmitted light. This fiber based setup allows on the one hand an easy an reliable way to introduce differential piston sequences, on the other hand integration into LINC-NIRVANA will be trivial. The second part of this dissertation describes the application of Interferometry in the case of the observation of massive young stellar objects. Two objects are presented and discussed in detail: the Kleinmann & Wright object and AFGL 2136. The interferometric measurements as well as the data reduction are described. The spectrally dispersed visibility curves and the differential phase data are fitted by analytical geometrical models. Then, the interferometric data and results from a spectral energy distribution analysis are combined and compared to Monte-Carlo radiative transfer simulations. The results of this analysis indicate the existence of circumstellar disks similar to those found in low mass star formation. A detailed analysis of the mid-infrared silicate absorption features also indicates significant dust grain evolution in AFGL 2136.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Eigenschaften der linearen Polarisation der Elektron-Kern-Bremsstrahlung untersucht, die in Stößen von polarisierten Elektronen mit Festkörpertargets entsteht. Dazu wurde ein Experiment an der Quelle für polarisierte Elektronen SPIN der TU Darmstadt durchgeführt, bei der Elektronen mit einer kinetischen Energie von 100 keV zur Verfügung standen. Zur Untersuchung der Bremsstrahlung wurden Messreihen sowohl mit unpolarisierten Elektronen wie auch mit transversal und longitudinal spinpolarisierten Elektronenstrahlen vorgenommen. Die in den Stößen der Elektronen mit Gold- und Kohlenstofftargets unterschiedlicher Dicke emittierte Röntgenstrahlung wurde mit einem Si(Li)-Compton-Polarimeter unter zwei verschiedenen Beobachtungswinkeln aufgezeichnet. Dieser neuartige Detektor ermöglichte die Bestimmung sowohl des Grades der linearen Polarisation als auch der Orientierung des Polarisationsvektors der Bremsstrahlungsphotonen für Energien im Bereich zwischen 70 und 100 keV. Den Schwerpunkt der Datenauswertung bildete die Untersuchung des sogenannten Polarisationstransfers von der Spinpolarisation der Elektronen auf die Polarisationseigenschaften der freiwerdenden Röntgenphotonen. Dieser Transfer spiegelt sich in einer Rotation des Polarisationsvektors der Photonen und in einem erhöhten Grad der linearen Polarisation wider. Beide Effekte konnten bei einer Relativmessung der Bremsstrahlungseigenschaften zwischen den unpolarisierten und den transversal polarisierten Elektronen nachgewiesen werden. Der Vergleich der experimentellen Resultate mit vollständig relativistischen Rechnungen zeigt eine gute qualitative Übereinstimmung.
The inner most regions around massive young stellar objects (YSO) are associated with complex interactions between numerous physical processes. Since the inner few Astronomical Units (AU) are tough to resolve observationally, a theoretical approach is important to create a qualitative picture for these regions around young high-mass stars. This thesis investigates the interplay between important physical processes with respect to the dynamics of jets and inner accretion disks. This thesis provides a bridge between the physical structures of the inner and the outer disk, where the later is observationally easier to access. Above all, the importance of the radiative force in altering the dynamics of a magnetically launched jet is outlined in this thesis. A thin accretion disk model with proper gas and dust opacities is applied for a luminous young high-mass star. This study has furnished estimates of various physical quantities in the inner few AU of the accretion disk. In particular, I have found that the mid-plane temperature around 0.1 AU could be as high as 10^5 K for a 10 Msun star. Such high temperatures in the disk destroy most of the dust grains already at large radii from the central star. This in turn reduces the opacity of the accreted matter thereby overcoming the central radiation-pressure from the young massive star. In addition, such disks are stable to gravitational fragmentation inside of 100 AU from the central star. Thus they form an ideal launching base for long-lasting outflows. Outflows and jets are an ubiquitous phenomenon in young massive star forming regions. Obser- vational surveys have suggested that the outflows become wider as the star grows in luminosity (thus mass) with time. I have performed magneto-hydrodynamical simulations of jet launching in presence of radiative forces from the luminous star and the inner hot accretion disk. The major outcome of this work, is that the radiative force from the central star plays a dominating role in accelerating and de-collimating the magnetically launched jet, while the influence of the disk ra- diative force is rather small. In addition, conducting an extensive parameter study, I have found that the outflows become wider as the mass (or luminosity) of the central star increases. The degree of collimation is also affected by the magnetic field strength and optical thickness of the line. This interplay of radiative and magnetic forces provides a physical insight to the trend in degree of collimation suggested by observations. Finally, a fully three-dimensional simulation is conducted to understand the manner in which the inner accretion disk transports material onto the central massive star. The hydrodynamic flow in the disk is simulated in the presence of radiative transfer and/or self-gravity. The transport of angular momentum is solely due to gravitational torques. My first results indicate that a locally isothermal disk becomes gravitationally instable and fragments in the inner parts as it is fed with matter from the outer massive core with a steady accretion of 10^-3 Msun yr^-1. About 10% of the mass added onto the disk is accreted onto the central star in form of clumps. On the other hand, no fragmentation is seen in an adiabatic disk whose initial temperature profile is consistently derived from radiative transfer calculations. This investigation complements the above semi-analytical study of the inner disk to single out the physics of angular momentum transport in massive accretion disks.
The BELLE-II detector is the upgrade of its predecessor named BELLE at KEK research centre in Tsukuba, Japan, which was successfully used in the past to find evidence for CP violating decays. The upgraded SuperKEKB accelerator is specified to produce a luminosity of 8*10^35 cm^-2 s^-1. Consequently, the BELLE-II detector and particularly the innermost pixel vertex detector (PXD) suffers from enormous occupancy due to background events. Coping with this harsh environment while providing the required physics performance results in tough specifications for the front-end readout electronics. The PXD pixel detector system is based on the DEPFET technology. DEPFET transistors combine particle detection and signal amplification within one device. The DCDB chip is developed to sample and digitize signals from these transistors while complying with the specifications of BELLE-II. The presented work illustrates the chip’s features and describes its implementation process. The device is comprehensively characterized using an individually developed test environment. The obtained results are presented. The DCDB’s ability to serve as a readout device for particle physics applications is demonstrated by its successful operation within a DEPFET detector prototype system. Highlights are a decay spectrum measurement using Cd-109 and the successful operation in a beam test experiment at CERN.
Diese Doktorarbeit beschaftigt sich mit der Frage, ob für eine gefaserte Fläche X über einem p-adischen Zahlring O um jeden Punkt P von X eine Zariski- Umgebungsbasis von K(pi; 1)en für eine Menge von Primzahlen S existiert. Es wird eine positive Antwort gegeben, für den Fall, dass p in S und X eine normale gefaserte Fläche mit semi-stabiler Reduktion ist und O die l-ten Einheitswurzeln enthält für jedes l in S. Dazu werden Überlagerungen der gefaserten Fläche X konstruiert und die étale Kohomologie sowie die Abbildungen zwischen den étalen Kohomologiegruppen offener Teilmengen der Überlagerungen beschrieben.
Abstracts der Artikel zu "SAK" 40 (2011). Die Autoren sind: M. Abdelrahiem, J.-C. Antoine, Kh. H. Awad, N. Billing, M. Fitzenreiter, S. Gromadzka/S. Rzepka, S. Grunert, J.M. Iskander,J. Janak, K. Jansen-Winkeln, J. Kahl/M. El-Khadragy/U. Verhoeven/M. Abdelrahiem/H.F. Ahmed/Ch. Kitagawa/J. Malur/S. Prell/T. Rzeuska, K. Köller, K. Konrad, G. Lapp, A. v. Lieven, G. Menéndez, R. Preys, O. Romanova, H. El Shahhat, J. Sigl, A.J. Spalinger und K. Zibelius-Chen.
Der Beitrag diskutiert die Chancen des Werte-Managements, als effektives Instrument der Korruptionsprävention gelten zu können, aus einer organisationssoziologischen Perspektive. Anhand eines historischen Korruptionsfalles wird die Problematik der öffentlichen Forderung nach moralischer Durchdringung von Unternehmen sichtbar, die als Ergänzung rechtlich legitimierter Kontrollen und Sanktionen konzipiert wird. Eine solche ethische Intervention des Managements droht das hintergründige soziologische Problem zu verfehlen, das in der organisationskulturellen Legitimation für manch kriminelle Handlungen besteht, die im Dienste der Organisation - und nicht primär zum persönlichen materiellen Vorteil einzelner Manager - begangen werden.
Aus dem Umfeld des Amsterdamer Organisten Jan Pieterszoon Sweelinck (1562-1621) und seiner Schüler sind zahlreiche Fingersätze für Tasteninstrumente in vornehmlich handschriftlichen Quellen aus der Zeit von etwa 1615 bis 1670 erhalten geblieben. Die meisten dieser Fingersatz-Angaben finden sich in anonym überlieferten Stücken, nicht wenige aber auch in Werken namentlich bekannter Meister, vor allem in Kompositionen von Sweelinck und seinen Schülern Samuel Scheidt (1587-1654) und Heinrich Scheidemann (um 1595-1663). Im weiten Wirkungskreis der Sweelinck-Schüler, der sich von Hamburg (Heinrich Scheidemann, Jacob und Johann Praetorius), über Halle (Samuel Scheidt), Altenburg (Gottfried Scheidt), Wolfenbüttel, Kopenhagen und Hannover (Melchior Schildt) bis nach Stockholm (Andreas und Martin Düben) sowie nach Danzig, Königsberg und Warschau (Paul Siefert) erstreckt, stimmt die Anlage der Fingersätze in vielen Details in erstaunlichem Maße überein. In allen aufgefundenen Fingersatz-Quellen, die aus dem untersuchten Zeitraum und dem durch den Wirkungskreis der Sweelinck-Schüler abgesteckten Gebiet stammen, lassen sich die gleichen Applikatur-Grundlagen beobachten. Es zeigt sich ein geschlossenes Fingersatz-System, das vermutlich auf den prägenden Einfluss Sweelincks zurückgeht. Im Rahmen der Untersuchung werden Applikatur-Angaben aus insgesamt 28 Quellen wiedergegeben, die in ganz unterschiedlichem Umfang mit Fingersätzen versehen sind. Unter den Fingersatz-Quellen befinden sich nur zwei Drucke. Der überwiegende Teil des Quellenmaterials besteht aus Handschriften, die oft einen ganz unmittelbaren Einblick in die Spieltechnik erlauben. Insgesamt umfasst die Dokumentation der Fingersatz-Überlieferung etwa 11.600 einzelne Ziffern aus 144 Stücken. Sie bilden die Grundlage für eine detaillierte Analyse der Applikatur, in deren Verlauf Fingersätze für Tonrepetitionen, für Sekundfortschreitungen, für Intervallsprünge, für Ornament-Figuren sowie für Intervall- und Akkordgriffe untersucht werden. Oft besteht eine enge Beziehung zwischen Fingersätzen und Ornament-Zeichen. In den unter den Fingersatz-Quellen sehr zahlreichen Tabulatur-Handschriften werden beide Angaben meist auf gleicher Höhe unmittelbar nebeneinander notiert. Die Bedeutung der verschiedenen Ornament-Zeichen wird weder in den Fingersatz-Quellen noch in zeitgenössischen Lehrwerken beschrieben. An vielen Stellen ergeben sich jedoch aus den Fingersätzen konkrete Hinweise zur Ausführung einzelner Ornamente. Daher kann die Applikatur-Analyse dazu beitragen, die Bedeutung der verwendeten Ornament-Zeichen zu klären. Eine der Fingersatz-Quellen enthält neben Fingersatz-Angaben auch Fußsätze für das Pedalspiel, die im Anhang wiedergegeben und besprochen werden.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 2. November 2011
Campus-TV berichtet über die Barockoper „La Lotta d'Hercole con Acheloo“ des italienischen Komponisten Agostino Steffani (1654 bis 1728), die das Collegium Musicum der Universität Heidelberg als besonderen musikalischen Beitrag zum Jubiläumsjahr der Ruperto Carola aufgeführt hat. Agostino Steffani war ein illustrer Diplomat an mehreren europäischen Höfen, der nicht nur als Politiker und Kirchenmann, sondern auch als Komponist einen ausgezeichneten Ruf genoß und in Diensten des pfälzischen Kurfürsten Johann Wilhelm 1703/4 Rektor und Kurator der Heidelberger Universität gewesen ist.
Methyl mercury (MeHg) is known to be a teratogen and neurotoxicant. Human contact with it is unavoidable due to its widespread prevalence in the environment. There is a need for model organisms and biosensors for better monitoring its presence in the environment and investigating the underlying mechanisms of its toxicity. In this study, zebrafish was chosen as the model organism due to its ecotoxicological, developmental and genetics advantages. A global view of gene expression changes in zebrafish embryos with acute sub-lethal MeHg exposure was generated. In response to MeHg, a total of 464 MeHg-up-regulated and 379 MeHg-down-regulated genes were obtained from the microarray analysis (p-value < 0.05 and M-value > 1.3 or < -1-3, in which M-value refers to the log2 ratio of the fold change). The up-regulated genes were associated with functions of oxidative stress, cell redox homeostasis, apoptosis, inflammatory response, blood circulation, hormone stimulus and so forth; while the down-regulated ones were involved in oxidation reduction, RNA splicing, RNA elongation, fatty acid metabolism, DNA repair and so forth. Eighty-eight candidate genes were selected from the microarray for whole-mount in situ hybridisation analysis (ISH). The ISH result showed a 68% positive correlation with the microarray result. Ectopic expressions of the genes were noted in various organs including the brain, eyes, olfactory bulb, branchial arches, heart, liver, intestine or gut, pronephos, somites, lateral lines, pectoral fins, caudal fin fold, trunk and tail blood vessels, dermal epithelium, and yolk syncytial layer. The expression levels of 12 genes at 30 micro g/l and 60 micro g/l MeHg were further quantified by real-time PCR. Eleven out of twelen were significantly regulated at 60 micro g/l MeHg. arfl, c4-2, c6, cbx7l, prdx1 and zgc:101661 showed significant changes even at 30 micro g/l MeHg. The sensitive expression changes of these 6 genes suggested that they may serve as marker genes for detecting the presence of MeHg in the environment. The effects of MeHg on the nervous system and the caudal fin fold were further investigated. Although no obvious change in some of the marker genes of CNS or the neurotransmitter system examined was detected, through the toxicogenomic screen, 24 genes showing changes in the expression levels or patterns in the brain in response to MeHg exposure were identified. Besides, MeHg treatment caused a decrease in the number of neuromast hair cells in the lateral line. The expressions of 12 genes were shown to be regulated by MeHg in the lateral line. MeHg could induce a loss of the gap in the melanophore stripe, disruption of caudal fin growth zone and disruption of caudal fin fold tissue. The disruption of melanophore stripe by MeHg was restricted to a time window of exposure from 12 to 48 hpf. MeHg caused a specific loss of the GFP expression in the caudal fin growth zone of the transgenic line Tg(-2.4shha-ABC:GFP)sb15, and such an effect was induced in a significant number of embryos even in MeHg concentration as low as 6 micro g/l. Although there was a slight increase in the number of apoptotic cells in the caudal fin region, no rescue of the caudal fin tissue destruction was observed when induction of apoptosis was inhibited, excluding the possibility that apoptosis is the major cause of caudal fin fold tissue disruption. Through the toxicogenomic screen, 22 genes were shown to be ectopically expressed in the caudal fin fold of MeHg treated embryos. Among these genes, the involvement of mmp9 and mmp13a in the caudal fin fold malformation was further investigated. Pharmacological inhibition of mmp9 and mmp13a could rescue partially the caudal fin phenotype induced by MeHg, suggesting a role for these two extracellular matrix remodelling proteins in causing the caudal fin tissue disruption.
In the first part of this thesis, we study the diffusive motion of the (un)folded transmembrane protein VSVG in the endoplasmic reticulum (ER). Unfolded VSVG interacts with the ER’s quality control machinery. These interactions are probed by Fluorescence Correlation Spectroscopy in vivo. We find that both, folded and unfolded VSVG show anomalous diffusion, however, the unfolded protein has a significantly stronger anomaly. Our experimental data and accompanying simulations suggest that parts of the quality control oligomerize unfolded VSVG, leading to a more anomalous/obstructed diffusion. The difference in anomaly subsides when unfolded VSVG is in a complex with its chaperone calnexin. Hence, calnexin dissolves the oligomers and thus prevents ER poisoning. The second part of this work is dedicated to the influence of cell’s shape on its internal organization. We find that organelle positions show large variations in ensembles of equally shaped cells, hence challenging the idea of a ”standard cell”. However, depending on cell geometry and symmetry, the centrosome shows a preferential direction of displacement from the cell center. Simulations that include pushing forces of microtubules on the centrosome and the repulsion of the nucleus by the cell membrane explain this localization.
Over the last years, the introduction of image guided radiotherapy into clinical practice has led to an increased exposure of patients to radiation in keV imaging procedures. Daily imaging can signi cantly contribute to the dose in the organs at risk. The accurate assessment of this additional dose due to imaging is essential for the inclusion of the dose into the therapy planning process. In this work, the development of a fast patient speci c dose calculation algorithm for the keV energy range is presented. The algorithm is based on a pencil beam algorithm combined with semi-empirical factors for the scaling of depth and dose to account for inhomogeneities. To achieve a high accuracy, a high number of di erent body tissues is included in the design of the algorithm as well as in the Monte Carlo simulation used as the gold standard. The accuracy and limitations of the algorithm are evaluated for di erent phantom and patient geometries. For the application to patients, the proposed algorithm is shown to accurately calculate the mean dose in organs at risk for all beam geometries and accurate dose distributions for the full patient geometries for cone beam CT acquisitions within a very short timeframe.
In dieser Doktorarbeit werden verschiedene galaktische Modelle mit photometrischen Daten vom Sloan Digital Sky Survey (SDSS) um den nördlichen galaktischen Pol verglichen. Die genutzten farbkorrigierten Magnituden entstammen dem SDSS DR7 Katalog. Der beste Fit der Farb-Helligkeits-Diagramme (FHD) verschiedener Kugelsternhaufen werden als passende Isochrone genutzt und mit stellaren Populationsmodellen verglichen. Die galaktischen Modelle, welche in dieser Arbeit genutzt werden, sind das Just-Jahreiß, das TRILEGAL und das Besancon Modell. Diese werden im Detail erläutert und genutzt um den stelleren Bestand mit drei Bestandteilen zu reproduzieren sowie mit SDSS Sternzählungen in Hess Diagrammen und Leuchtkraftfunktionen zu vergleichen. Das Just-Jahreiß Modell nimmt einen Satz von kontinuierlichen Unterpopulationen der dünnen Scheibe an um das beste Hess Diagram der beobachteten Sternverteilung zu reproduzieren. Die FHDs des Just-Jahreiß Modells basieren auf der empirischen Hauptreihe von nahen Sternen. Dabei findet sich die größe Diskrepanz zwischen Model und Beobachtungen im Übergang von der du¨nnen zur dicken Scheibe. Die dazu passende Sternentstehungsrate und Alters-Geschwindigkeitsdispersions-Relation werden im besten ”Model A” bestimmt. Die lokale Kalibration wird mit SDSS Sternzählungen normalisiert. Ringförmige Felder in hohen Breitengraden und Streifen in niedriger Breite werden mit dem Just-Jahreiß Modell getestet. Die Unterschiede werden mit abnehmender Breite größer. Das beste Skalenlängenpaar der Scheibe wird gefunden, wenn die Hess Diagramme des nördlichen Pols mit 24 kleineren Ringfeldern gefittet werden. TRILEGAL reproduziert den stellaren Inhalt mit dem ursprünglichen, sowie mit drei anderen Sätzen von Eingaben, welche aus den Just-Jahreiß, dem Besancon, sowie dem Juric Modell Parametern bestimmt werden. Die Optimierung der vier verschiedenen Parameters¨atze wird als neuer Satz genutzt. Das Besancon Modell wird ananlysiert mit Hilfe von Isochronen verschiedener Farbe, Helligkeitsfunktionen und mit Hess Diagrammen. Die Position und der numerische Anteil an Riesensternen, welche vom Besancon Model produziert werden, werden in einem mehrfarbigen Hess Diagramm gezeigt. Die Isochronen der dicken Scheibe und des Halo vom TRILEGAL wie auch vom Besancon Modell werden mit den Isochronen von beobachteten Sterenhaufen getestet. Die Qualität des Fits im Hess Diagramm des Just-Jahreiß, des TRILEGAL, sowie des Besanc?on Models ist 5%, 30% und 50%. Aus diesen Vergleichen ergeben sich drei hauptsächliche Resultate: 1) Die wichtigsten Unterschiede werden durch die Struktur der Scheibe verursacht. 2) Die Helligkeitsfunktionen sind insensitiv in Bezug auf die Struktur der Scheibe. Die Unterschiede in den Hess Diagrammen werden von den Helligkeitsfunktionen nicht wieder gegeben. 3) Die Isochronen der dicken Scheibe und des Halo zeigen signifikante Farbunterschiede (zumindest für das Besancon Modell).
Das bakterielle und eukaryotische Genom wird durch ein differenziertes Zusammenspiel von dreidimensionaler (3D) Kompaktifizierung und Zellfunkionalitaet, beispielsweise bezueglich Genexpression, organisiert. Das Ziel dieser Arbeit ist es, solche Struktur- und Funktionszusammenhaenge zu untersuchen. Ich habe vier Schluesselmerkmale identifiziert, die einen grossen Einfluss auf die Architektur von Biopolymeren haben: Polymertopologie, (raeumlicher) Einschluss, Semiflexibilitaet und Fixierung. In einem Projekt meiner Doktorarbeit habe ich gezeigt, dass die 3D-Organisation der Synaptonemalen Komplexe (SK) waehrend der Meiose stark durch das Wechselspiel von raeumlichem Einschluss und doppelter Fixierung der SK-Enden beeinflusst wird. In einer anderen Kollaboration konnte gezeigt werden, dass die raeumlich Anordnung und Dynamik von Hefe-Chromosomen im Rahmen eines Rabl Models, basierend auf Einschluss, Fixierung und der entsprechenden Packungsdichte, beschrieben werden kann. Ein grosser Teil der Dissertation traegt zu einem besseren Verstaendnis der raeumlichen E. coli Chromosomorganisation und -segregation bei. Wir konnten zeigen, dass Sternpolymere mit zirkulaeren Armen, deren struktureller Aufbau dem des E. coli Chromosomes entspricht, einen Uebergang von sphaerischen zu flachen, gestreckten Strukturen durchlaufen, welcher es erleichtern koennte, das bakterielle Genom in einer gestreckten Huelle unterzubringen. Wir konnten den Nachweis liefern, dass die Kopplung von Chromosomentopologie und Einschluss relevant ist, um den Hang des bakterielle Chromosomes zu ueberwinden, sich zu mischen. Wir schlagen einen Mechanismus zur Bildung von Domaenen im E. coli Chromosom vor und testen diesen: Der Prozess der Kolokalisation von Transkriptionsfaktoren und deren Zielgenen, der die durch das regulative Transkriptionsnetzwerk definierte Kontrolle imitiert, kann die experimentell beobachtete, praezise Positionierung der genetischen Segmente erklaeren. Der hier definierte Rahmen zur Chromosomenanordnung erlaubt es ausserdem, die Segregation von E. coli Chromosomenpaaren waehrend der Zellteilung im Kontext von Volumenausschlusswechselwirkung, spezifischen Chromosomentopologien und geometrischen Einschraenkungen zu verstehen. Im Schulterschluss mit einer weiteren Kollaboration wurde eine Methode entwickelt, die die raeumliche Chromosomenorganisation aufloesen kann, indem sie den Chromatinstrang als Worm-like Chain modelliert und ein Ensemble von Chromatinstrukturen generiert, die Strukturrestriktionen basierend auf Chromosome Conformation Capture- oder Mikroskopiedaten konsistent abbilden.
Der Granulozyten Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist allgemein als hämatopoetischer Wachstumsfaktor bekannt. Vor einigen Jahren wurde ihm neben dieser bekannten Rolle ein zusätzliches, neues Wirkungsspektrum als neuronaler Wachstumsfaktor im Zentralen Nervensystem (ZNS) zugeschrieben. Da chronische, neurologische Erkrankungen eine lebenslange, medikamentöse Behandlung erfordern, wirken sich die mäßige Halbwertszeit und die erheblichen Produktionskosten im Fall von G-CSF nachteilig aus. Pharmakologische Weiterentwicklungen von Proteinen stellen agonistische Peptidliganden dar, wie sie für eine Vielzahl von Wachstumsfaktor-Rezeptoren identifiziert wurden. Aus diesem Grund wurde ein Screening für agonistisch wirkende G-CSF-Peptide, abgeleitet von der Sequenz des humanen G-CSF, durchgeführt. Trotz der hohen Sensitivität des zellbasierten Assays konnte keine agonistische Aktivität der 20 mer Peptide allein oder in einem Multiplex-Ansatz detektiert werden. Möglicherweise sind größere, zusammenhängende Teile des Proteins oder dimerisierende Peptide nötig, um eine Aktivierung des Rezeptors zu erreichen. Neben seinen neuroprotektiven und pro-regenerativen Effekten wurde untersucht, ob diese Wirkung von G-CSF auch auf Schwannzellen und periphere Demyelinisierungen übertragbar ist. Als Modell für periphere Neuropathien wurde die Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A) Krankheit ausgewählt. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine der am häufigsten auftretenden hereditären Neuropathien, für die es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Behandlung gibt. Der G-CSF Rezeptor wurde von der Schwannzelllinie RSC96 exprimiert und G-CSF aktivierte in der selbigen anti-apoptotische Signalwege. Trembler-J Mäuse, ein Tiermodell für CMT1A, wurden daher mit G-CSF (30 mg/kg/Tag mit Hilfe von osmotischen Pumpen abgegeben) für drei Monate behandelt und unterliefen einer Anzahl von Verhaltenstests. Trotz der Aktivierung anti-apoptotischer Signalwege in vitro konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der behandelten und unbehandelten Tiergruppe in vivo beobachtet werden. G-CSF veränderte bei Konzentrationen, die in anderen Modellen für neurologische Erkrankungen verwendet wurden, nicht den Krankheitsverlauf der Trembler-J Tiere, weswegen angenommen werden muss, dass G-CSF kein offenkundiger Kandidat für die Behandlung von CMT1A und möglicherweise auch von peripheren Neuropathien ist.
This work establishes quality control for selective deposition of tribo-electrically charged micro-particles containing pre-activated amino acids onto a CMOS-chip in order to achieve high peptide densities in a modified Merrifield peptide synthesis. It encompasses the setup and implementation of an image processing supported auto- mated assessment of the particle depositions based on the analysis of the particles used, modelling the particle transfer out of an aerosol, deducing optimised param- eters and finding a surface analysis experiment that allows for semi-quantitative spatially resolved detection of amino acids coupled to the support in the microm- eter range. Furthermore, a flexible stand-alone interface to the control program of the automated system is implemented.
In this thesis we build on the work of Fukaya and Kato in which they presented equivariant Tamagawa Number conjectures that implied a very general (noncommutative) Iwasawa main conjecture for rather general motives. We apply their methods to the case of one-parameter families of motives to derive a main conjecture for such families (theorem 4.31). On our way there we get some unconditional results on the variation of the (algebraic) $lambda$- and the $mu$-invariant in many cases (theorem 3.33 and corollary 3.34). We focus on the results dealing with Selmer complexes instead of the more classical notion of Selmer groups. However, where possible we give the connection to the classical notions. The final chapter deals with the deformation theory of the representations occurring in our theory and the existence of one-parameter families. In particular we recover and generalize some results on the variation of Iwasawa invariants in Hida families.
Es wird gezeigt, daß die Verwirklichung mit endlich vielen lokalen Vorgaben von endlichen auflösbaren Galoisgruppen über algebraischen Zahlkörpern möglich ist, wenn der Grundkörper über genügend Einheitswurzeln verfügt und die Gruppe stark nicht-abelsch ist.
In a bilateral oligopoly where strategic buyers source a good from competing suppliers over time, buyers often have an incentive to sustain competition while suppliers benefit from excluding rival suppliers. We model this situation as a two period asymmetric cost Bertrand duopoly, where in the second period only those suppliers are active whose profit is sufficiently high in the first period. One or two buyers decide in each period how to source their demand from the suppliers. We solve the model analytically for a single buyer. In the first period the buyer dual sources and sustains competition when prices are high whereas for low prices single sourcing prevails. When the cost difference of suppliers is small, a unique subgame-perfect equilibrium in pure strategies exists. The more efficient supplier excludes the less efficient supplier by pricing at or below the cost of this supplier and the buyer sources all demand from him. With multiple identical buyers, equilibrium results do not change. Implementing the model numerically, we find that results are robust for coarse quantities. Exclusion can then occur even for large cost differences, while also equilibria exist where competition is often sustained. In addition, we implement an alternative procurement process where the buyer first sets the quantities to be sourced dependent on the relative prices. Then, equilibria where the buyer sources from both suppliers and competition is sustained with a high probability can exist even for small cost differences. The surplus of the buyer can, but need not, increase compared to the initial process. This model with its predicted predominance of exclusion is used in two experiments. First, we improve coordination from the baseline model with two independent buyers across treatments by allowing communication, introducing a single buyer and automating buyers. Outcomes in the second period are not observed to differ between treatments. In the first period, buyers nearly always dual source and sustain competition when this is rational for all treatments. With two independent buyers we observe exclusionary pricing to be predominant and accordingly competition is frequently not sustained. Contrary to the subgame-perfect prediction of no difference however, with improved coordination of buyers, pricing becomes more accommodating. Accordingly, competition is sustained more often and there is weak evidence that also buyer surplus increases in turn. In addition, we analyze experimentally the role of the procurement process with two buyers. Again, in the non-strategic setting of the second period, outcomes for all procurement processes are comparable. In the first period, supplier exclusion is predominant not only in the baseline process which corresponds to a procurement auction, but also for nonlinear prices in split-award auctions. Then, suppliers demand premia for small quantities which would allow to sustain competition, an option buyers however frequently do not use. When subsidies can be paid to suppliers or when buyers take their sourcing decisions before suppliers bid however, suppliers price more passively and competition is sustained substantially more often than in the baseline, in line with the prediction. Buyer sourcing is relatively close to rational behavior across procurement processes, although buyers are not always successful in sustaining competition when this is optimal. Therefore, the predicted increase in buyer surplus for subsidies and pre-announced sourcing is not observed. We thus find that both theoretically and experimentally, even with strong incentives for buyers to sustain competition, aggressive supplier behavior often entails exclusionary outcomes. However, both improved coordination of sourcing decisions and modifications of the procurement process are experimentally found to induce more accommodating pricing and lead to competition being sustained frequently.
The Panjab Rivers. — "Panjab" is a Persian compound word, meaning "five waters," and strictly speaking the word denotes the country between the valley of the Jhelam and that of the Sutlej. The intermediate rivers from west to east are the Chenab, the Ravi, and the Bias. Their combined waters at last flow into the Panjnad or "five rivers" at the south-west corner of the Multan district, and the volume of water which 44 miles lower down the Panjnad carries into the Indus is equal to the discharge of the latter. The first Aryan settlers knew this part of India as the land of the seven rivers (sapta sindhavas), adding to the five mentioned above the Indus and the Sarasvati. The old Vedic name is more appropriate than Panjab if we substitute the Jamna for the Sarasvati or Sarusti, which is now a petty stream. (Douie 1916)
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 26. Oktober 2011
Über ein Laserverfahren an der Universitäts-Augenklinik Heidelberg, das bei Weit- und Alterssichtigkeit eingesetzt werden kann, berichtet die Oktober-Sendung von Campus-TV. Je älter man wird, desto schlechter sieht man. Das Phänomen heißt Alterssichtigkeit. Ohne Lesebrille sind viele Menschen im Alltag dann verloren. Zeitung, Speisekarte, Computer- oder Smartphonedisplay, das alles verschwimmt vor den Augen- wenn keine Brille hilft. Wer schon vorher weitsichtig war und zusätzlich die Alterssichtigkeit hinnehmen muss, ist besonders betroffen. Was also tun, wenn man die Lesebrille nicht mag? Abhilfe kann hier ein neues Laserverfahren schaffen, das jetzt an der Augenklinik der Universitätsklinik Heidelberg installiert wurde.
Das Wort Bionik ist in aller Munde. Egal ob bei von Haihaut inspirierten Schwimmanzügen, die den Wasserwiderstand reduzieren oder dem Lotus-Effekt, der dafür sorgt, dass kein Schmutz an modernen Fassaden haftet. Das Kunstwort kombiniert die Begriffe Technik und Biologie. Dabei will die Bionik die belebte Natur entschlüsseln und die Erkenntnisse anschließend in technische Lösungen umsetzten. Welche Rolle botanische Gärten dabei spielen, erläutert Professor Marcus Koch von der Universität anhand einer aktuellen Ausstellung in Heidelberg.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 19. Oktober 2011
This supplement of the International Journal of Dream Research includes the abstracts of presenters who gave consentto the publishing. The abstracts are categorized into thematic groups and within the category sorted according to thelast name of the fi rst presenter. A name register at the end is also provided.
The discussion between J. Allan Hobson and Michael Schredl covers a broad variety of topics that are still“hot” in dream research. The starting point is the continuity hypothesis of dreaming which is complemented by AllanHobson’s theory of protoconsciousness. Whereas there is no disagreement that waking life is reflected in dreams, thediscussion evolves around discontinuity, i.e., how dream activities are explained that the dreamer never experienced inhis/her waking life, and possible functions of dreaming. These functions might include preparation for waking life or personalgrowth. The aim of this paper is to stimulate a discussion among the researchers in the field on these topics whichare of fundamental importance for neurophysiological and psychological dream research.
Next round for the International Journal of Dream Research.
Toilet dreams are quite common but have been very rarely studied systematically. Many authors assume that the urge to urinate is the basic trigger for these dreams. Analyzing the frequency and characteristics of toilet dreams in a long dream series supports the idea that these dream topics are related to waking-life memories – especially waking-life thoughts. It would be very interesting to study whether intraindividual night-to-night fluctuations regarding the urge to urinate and/or interindividual differences are related to the frequency of toilet dreams.
In dreams we usually interact with other dream characters that seem to talk and behave logically. Lucid dreamers, who are aware that they are dreaming during the dream, can have deliberate conversations with their dream characters and ask them to accomplish specific tasks. Previous studies have shown that dream characters can be creative and ingenious, but they seem to struggle with more logical tasks, such as doing arithmetic. The present pilot study explored arithmetic abilities of dream characters in greater details. Twelve proficient lucid dreamers were instructed to ask dream characters in their lucid dreams to do addition, subtraction, multiplication and division tasks. The findings suggest that dream characters are not outstanding mathematicians: Only about a third of their answers were correct and their arithmetic abilities do not surpass those of primary school children. Surprisingly, dream characters were more successful with multiplication and division tasks than with addition and subtraction. Some gender differences were also observed: Most successful were male dream characters in male participants’ dreams. Findings are discussed and recommendations are made for future studies, preferably conducted in a sleep laboratory, are provided.
Dream recall is often considered to be poor, although it is rarely systematically compared to the retrieval of waking event memories. A diary paradigm was implemented to explore the memory profile of recalled dreams over time, in comparison to recalled waking experiences. Twenty-five participants completed a dream and waking-event diary over two weeks. Titles of reports were re-presented in a surprise recall task. Subsequently, extracts of the reports were re-presented for recognition. No significant differences were found between dream and waking event memories in terms of either recall or recognition although some differences were found in terms of recollective experience, with waking-events being “remembered” as episodic memories more than dreams. Diary dream memories that are recalled, reported and to some extent rehearsed are therefore accessible and detailed in a similar manner to waking experiences, providing that they are adequately encoded close to their time of occurrence. The continuity of retrieval processes over sleep and wake is outlined.
Research has been able to show that pain is rare but perceptible in dreams. Three explanations for pain dreams are postulated: incorporation of pain during sleep, memories of self-experienced pain (first-person memories), and pain seen in others (third-person memories). A total sum of 1612 diary dreams assessed from 425 participants within 14 days were analyzed concerning physical pain, mental pain and malaise. The findings partly support the continuity hypothesis, because participants who experienced headaches in waking life tend to have pain dreams more often. On the other hand, high scores of neuroticism predicted the occurrence of mental pain dreams, but not physical pain dreams. A relationship between malaise dreams and malaise in the waking state could not be confirmed. Findings support that pain dreams tend to be based on pain memory rather than on incorporation, whereas unrealistic pain dreams indicate a possible effect of pain seen in others. To expand the present findings, a diary study with a daily checklist eliciting self-experienced pain, illness, injuries, pain seen in others, and pain noticed in media is suggested.
Since the discovery of REM-sleep, modern empirical dream research has made considerable advances in making dreaming a subject of scientific interest. To allow for quantification and interpretation of dream material, it is necessary that at first the dreamer him or herself is able to reach an optimal notion of the experienced dream. This means predominantly seeing and memorizing dream imagery. This individual experience is mainly preverbal and is secondarily converted into speech to become communicable. The dreamer’s capacity to observe dream imagery and the question as to whether there is a possibility to improve dream imagery perception, have been themes of minor interest in modern dream research. Among Ancient Egyptian texts there are a number of dream reports, which document an interest in observing dreams. Even larger is the corpus of the night literature that deals with themes of an otherworldly, nighttime reality, the so-called Duat. There are etymologic and textual hints that these assertions on a complex, nightly meta-reality in the Egyptian culture are especially related to the hours of the late night, the peak of REM-sleep and the phase of highest dream recall. This paper develops the hypothesis that the Ancient Egyptian culture appreciated dream experience as a reality deserving high attention; and that the Egyptians deduced cultural knowledge from dream experience, intended for individual and collective, cultural application. Raising the perception of pictorial logic in dreams may be of interest for dream research as well as for improving cultural capacities, inasmuch as a dream-wake-continuum may be realized.
During Japan’s revolutionary years in the latter half of the nineteenth century, in particular after the Meiji Restoration of 1868, people experienced a great change in the traditional values that had governed various aspects of their life during the Edo period (1603-1867). In their religious life, Buddhism lost its authority as the Meiji government, propagating Shintoism, repeatedly ordered the proclamation of the separation of Shintoism and Buddhism after the Restoration. The proclamation brought about the anti-Buddhist movement haibutsu kishaku, and the nationwide movement doomed Buddhist statuary to a fate that it had never before met. But a number of statues, fortunately rescued from destruction, became recognized as sculptural works of Buddhist art during the late 1880s. This paper examines the change of viewpoints that occurred in the 1870s whereby the Buddha of Kamakura, a famous colossus of seated Amida (Amitâbha) from the mid-thirteenth century, was evaluated afresh and, from this perspective, tries to clarify the process in which the notion of the art of Buddhist sculpture was established in the Meiji period (1868-1912).
Although many authors have speculated about the possible correlates of flying dreams, empirical research in this area is scarce. In a long series of 6701 dreams, 1.72% (115 dreams) of them included unaided flying. These showed great variability in characteristics like body position while flying; the activities that triggered flying; the method of flying; presence of other flying persons and being seen by other dream characters. Dreams with normal flying were associated with the waking-life experience of flying, whereas non-lucid flying dreams were not. Being lucid in a dream affects the characteristics of flying dreams. Assuming continuity on an emotional level, large-scale diary studies are needed to investigate the relationship between the emotions of flying dreams and waking life experiences.
Die Transferbewegungen zwischen der Académie royale de danse und dem Jesuitenkolleg Louis-le-Grand im Paris des 18. Jahrhunderts sind nicht nur in ritualtheoretischer Hinsicht interessant, sondern auch für die Biographik berühmter Tänzer der Zeit von großer Bedeutung. Die Szenare zu den Schulballetten lassen die frühen Karrieren von Camargo und Prévost, Noverre und Vestris in neuem Licht erscheinen: Sie waren nicht nur Meisterschüler der königlichen Akademie, sondern auch Teil eines einseitigen Schüleraustauschs zwischen deren weltlicher Tanzschule und dem Jesuitenkolleg. Zusammen mit ihren Lehrern, den Tänzern und Choreographen der Pariser Opéra, verlängerten sie so das tänzerische Erbe des rituellen Hofballetts in das schulische Ritual der alljährlichen Abschlussfeier.
Der in der Verfassung der USA festgeschriebene Präsidial-Eid kann als Ritualpräskript angesehen werden, dessen erfolgreiche Rezitation eine Bedingung für den Amtsantritt des neu gewählten Präsidenten darstellt. Aus ritualwissenschaftlicher Sicht kann eine Analyse der Rezitation des Präsidial- Eides im Rahmen der Inauguration Barack Obamas am 20. Januar 2009, der als „rituelle[s] Element“ angesehen werden kann, welches „erkennbar auch in anderen Ritualen“ (Gladigow 2004: 59) vorkommt, in mehrfacher Hinsicht von Interesse sein. Zum einen wird der Präsidial-Eid stets vom amtierenden Chief-Justice des Supreme Court rezitiert, sodass der neu gewählte Präsident dessen Worte nur noch wiederholen muss. Da Chief Justice John Roberts jedoch versehentlich nicht der verfassungsmäßig vorgeschriebenen Sequenz des Eides folgte, soll die Abweichung von einer in schriftlichen Präskripten vorgeschriebenen Sequenz und deren Folgen an diesem Beispiel näher betrachtet werden. Zum anderen muss erwähnt werden, dass John Roberts als Ritualspezialist verstanden werden muss, der als oberster Bundesrichter zwar die rituelle Vereidigung Obamas einleitet, von diesem aber mit einem Nicken auf den Fehler innerhalb der Rezitation aufmerksam gemacht wird. In diesem Kontext verspricht die Frage nach Reflexivität, also in diesem Fall dem Wissen um die richtige Durchführung des Rituals, von Interesse für die ritualwissenschaftliche Forschung zu sein. Sämtliche Beobachtungen erfolgen vor der Folie des Topos „ritual failure“ (vgl. Hüsken 2007), da der Präsidial- Eid am 21. Januar 2009 im Map Room des Weißen Hauses wiederholt wurde, weil zahlreiche Verfassungsrechtler dem Präsidenten geraten hatten, den Eid nochmals abzulegen. Dabei wird speziell die Frage nach der akteursabhängigen Wirksamkeit von Ritualen gestellt und die individuell höchst unterschiedliche Bewertung dieser „ritual efficacy“ (vgl. Sax/Quack 2010) illustriert.
Cover and Impressum for Issue 2011/1 in pdf format.
This is a translation of an essay by Atsushi Shibasaki, which was originally published in Japanese. Shibasaki investigates Japanese intellectual Tomanaga Sanj?r?’s lifelong engagement with Immanuel Kant and the development of the notion of international relations to argue that the process of translation and adaptation of seminal Western philosophical works are not a simple passive reception, but rather an active engagement, the selective nature of which reflects actual local historical and ideological circumstances.Gaynor Sekimori translatedand prepared this text for an English-speaking readership.
In a first step, this article examines the facts and speculations about Cosmas Indicopleustes as a person. His most striking features are the great wealth of information he gathered on his far-reaching voyages as a merchant in early Byzantine times and the strong Nestorian tendencies of his Christian faith. These two constants are the intellectual framework of his Christian Topography, whose aim, structure and manuscript tradition are explained in the second section. The third part deals with the nature and background of Cosmas’ peculiar cosmological model, which he based on theoretical and biblical considerations. The forth part concentrates on Cosmas’ description of far eastern trade connections, as well as on his interest in the flora and fauna of India and Africa. Here, Cosmas largely drew on personal experience.The article presents both original passages from the Christian Topography and examples of the unique illustrations displayed in the old manuscripts.
Languages continually enrich themselves and other languages with concepts they exchange. While not a modern phenomenon, the denser and faster communications during the 19th and 20th centuries have resulted in a large-scale homogenization of the world's modern languages around a core of globalized concepts with their modern order and hierarchy. The common features of these concepts are hidden below the linguistic surface of the different languages and most speakers are unaware of them. Concepts are abstract and cannot directly guide action in time and space. For this purpose, recourse is taken to metaphor and simile. These in turn lend themselves to become the material for visual representation, for example in political cartoons. The article investigates the migration of such metaphors and their visualized forms across languages and cultures. It will focus on the metaphor of “China asleep/China awakened.” This metaphor became common parlance during the 19th century and has remained in the global metaphorical canon to this day. The article addresses the dynamics of this highly asymmetrical translingual and transcultural migration, the cultural brokers involved, and the contact zones where the exchanges take place.
This paper is a based on an extensive study of the available textual and visual data on a collection of didactic paintings employed by the Manichaeans throughout the 1400-year history of their religion. Known as Mani's Picture or Picture-Book, these paintings were originally created in mid-third century Mesopotamia with direct involvement from Mani (216-276 CE) and remained preserved by being adapted to a wide variety of artistic and cultural norms as the religion spread across the Asian continent. The evidence on Manichaean didactic art fits well with the pan-Asiatic phenomenon of, what Victor Mair calls in his 1998 monograph, "picture-recitation," or "story-telling with images." Nevertheless, more than any other religion, the Manichaeans made use of images by attributing canonical status to them. This assured their preservation. By situating the Manichaean data in a broader art historical context, this lecture brings together evidence on the same phenomenon by other contemporaneous religious traditions (such as Eastern Christianity, Judaism, and most importantly Buddhism) in third-eighth century West Asia, eighth-twelfth century Central Asia and eighth-seventeenth century East Asia.
This is a study of aniconic Buddhist art in India and China that refers back to the iconoclasm (Bilderstreit) of the 8th and 9th centuries in the Byzantine empire and the subsequent development of an image theory that justified the already well established image cult. By deliberately adopting methodological approaches and terms that have been used for some time in Byzantine art history, relevant visual and textual evidence about the Buddhist tradition will be restructured and evaluated, pointing out similarities and dissimilarities. Anthropomorphic Buddha images and aniconic representations of the Buddha in India and China are compared; furthermore, an overview of the establishment of a Buddhist icon cult with image worship in China is given, discussing related phenomena like narratives about the First Image, the True Countenance, and miracle-working Divine Images. Against this background, Chinese aniconic tendencies and the image discourse within the Chinese Buddhist community around the time of the second Buddhist persecution (574-577) are explored, when rock inscriptions in Shandong province preferred the Buddha’s Golden Words to his image.
The themed section Byzantium Beyond its Eastern Borders is based on a lecture-series that was organized by the Institute of Byzantine Archeology and Art History at the Ruprecht-Karls-University Heidelberg. This introductory article outlines the major concerns of the lecture-series and reflects on how the contributions featured here approach them.
This article is a review of Cornelia Klettke's book: Le possibili vite di un artista. Andrea De Carlo e la varietà delle sue alterità immaginate, translated by Roberto Ubbidiente, Firenze: Franco Cesati 2010.
This article seeks to develop a new genealogy of Argentine detective literature, as well as detective literature from the Rio de la Plata basin. In contrast to the dominant trend within the secondary literature, I maintain that the Argentine detective fiction (“Género policial”) begins in 1877 and developed into its own literary tradition, one that incorporates different elements of the European criminal and detective literature genres. The initial period of Argentine detective fiction dates from 1877 to 1912, from the publication of the first detective novel (La huella del crimen, by Raúl Waleis) to the publication of the first compliation of detective stories (Casos policiales, by William Wilson). These stories gradually percolated into the English model of the “golden age” detective story. The end of the República Conservadora via changes to electoral law in 1912, which instituted universal suffrage in place of a limited suffrage, combined with significant changes in the literary and journalistic market to spell the end of the first era of Argentine detective fiction.
The parallels between the works of René Descartes and Pierre Corneille have provoked vivid discussion for over a century. This article represents a twofold contribution to this tradition. First, it examines the question of whether Corneille's hero Rodrigue in “Le Cid” is compatible with Descartes’ theory of the human passions and with the ethical ideal of the homme généreux that Descartes puts forward in his “Traité des passions.” Second, it summarizes the debate stemming from Lanson's famous thesis of the “identité d'esprit” between Descartes’ “Traité des passions” and Corneille’s tragedies in 1894.
In my article, I examine the different receptions and interpretations of the French Revolution during the period of the Third Republic up to World War I. I focus on the right-wing adversaries of parliamentary democracy because they used historical imagery to feed populist political discourses and as the fundament of an anti-Semitic and nationalist opposition both to republicanism in general and to the specific republicanism represented by the contemporary rulers, the “les républicains modérés” (moderate republicans) who supported the consolidation of parliamentary democracy. In this context, several authors used elements of psychological methods to explain history, very often at the level of the individual historical actors, such as the Jacobins. The article presents three examples: a text by the philologist Hippolyte Taine, a chapter of the anti-Semitic book “La France juive” (The Jewish France) by Édouard Drumont and the writings of the popular psychologist Gustave Le Bon.
Film critics continue to discuss social and political commitment as a central aspect of the nuovo cinema italiano without having provided any profound analysis on the issue to date. Due to the fact that this commitment is emphasized as clearly in neorealism (the “golden age” of Italian cinema) as in recent productions, it is worth analyzing the most characteristic elements of Italian cinema in both periods. This article examines Roma, città aperta (Roberto Rossellini, 1945), Agatha e la tempesta (Silvio Soldini, 2004), Buongiorno notte (Marco Bellocchio, 2004), Tutta la vita davanti (Paolo Virzí, 2008) and Le ragioni dell’aragosta (Sabina Guzzanti, 2007) and shows that both neorealist and postmodern Italian films obtain their ethical qualities through the interplay of stylistic and content-related categories. While the moral claim in neorealist cinema seems to be at risk, in recent productions – even in heterotopias – this realization often takes place on the part of female protagonists, which leads to a different activation of the viewer.
Starting with psychoanalytic theory and focusing on the terms “second generation” and “transgenerational transmission of trauma,” the paper tries to depict Sergio Chejfec??\x99s novel Lenta biografía as exemplary narration of the second Shoah generation. An examination of psychoanalytic concepts and their specific aspects is followed by a close reading of Chejfec’s novel in order to scrutinize characteristics of the trans-generational transmission of trauma. Silence as a key aspect of the transmission of trauma will be brought to the fore by investigating both the relationship between catastrophe and the unspeakable and issues involved with verbalizing traumatic memories. The article ends with a formal and content analysis of Lenta biografía in order to highlight the relationship between silence and the father’s trauma as well as the son’s traumatization.
Recent years have seen a revaluation of the importance of Juan L. Ortiz (1896-1978) in the history of Argentinian poetry. From the publication of his Complete Works, issued by Universidad Nacional del Litoral in 1996, texts previously impossible to find were put into circulation, enabling critics and readers access to his work.In this paper I emphasize the musical aspect of Ortiz’s work. Undoubtedly, we must distinguish music in poetry from music itself: Musicality in poetry is given precisely in the tension between what you say and how you say it. I undertake the task of describing the distinctive elements that make the Ortiz’s poetry musical. I divide this analysis into three parts. The first two sections work with the possibilities inherent in the language (phonemes, rhythms, melodic curves, etc.), while the third is an analysis of music as a poetic motif.
In der vorliegenden Arbeit werden Messungen der spezifischen Wärme und der magnetischen Suszeptibilität an Eisenpniktid–Supraleitern RFeAsO1-xFx (R = La, Ce, Pr, Sm, Gd), M(Fe1-xCox)2As2 (M = Ca, Ba) und AFeAs (A = Li, Na) zur Aufklärung der magnetischen und elektronischen Eigenschaften eingesetzt. Bis auf LiFeAs haben alle undotierten Substanzen einen orthorhombisch verzerrten und antiferromagnetischen Grundzustand. Die Untersuchung der Serien R = La und R = Sm sowie M = Ca zeigt durch Dotierung x zunächst eine leichte Verschiebung der beiden entsprechenden Phasenübergänge zu tieferen Temperaturen. Ab einer bestimmten Dotierung treten diese Phasenübergänge nicht mehr auf und ein supraleitender Grundzustand mit tetragonaler Kristallstuktur wird beobachtet. Während dieser Übergang in LaFeAsO1-xFx sehr abrupt auftritt, gibt es in Ca(Fe1-xCox)2As2 einen Koexistenzbereich beider Phasen. Darüber hinaus wird der Einfluss von 4f–Ionen untersucht, z.B. werden für R = Sm und R = Pr je ein mögliches Energieniveau–Schema der 4f–Zustände im Kristallfeld ermittelt. Ein zentrales Ergebnis dieser Arbeit ist die Entdeckung eines universellen Verhaltens der Hochtemperatur–Suszeptibilität. Alle untersuchten Eisenpniktide zeigen, sofern nicht vom Seltenerd–Moment überdeckt, in der paramagnetischen Phase eine annähernd lineare Temperaturabhängigkeit der Suszeptibilität mit demselben Anstieg, unabhängig von Dotierung, Grundzustand und Systemklasse. Darüber hinaus ist der Wert der Suszeptibilität bei Raumtemperatur, der ebenfalls dotierungsunabhängig ist, direkt mit dem As–Fe–As–Bindungswinkel verknüpft.
Imaging techniques play an increasingly important role for treatment planning and in-situ monitoring in ion beam therapy. In this thesis, two novel methods were studied. For real-time in-vivo range verification, FLUKA Monte Carlo simulations were performed to address the detection of prompt gammas, emitted during irradiation of homogeneous and heterogeneous targets, using an ideal detector, highlighting main signal and background features relevant for clinical application. For range monitoring prior to or in-between treatment, a dedicated detector prototype based on a stack of 61 ionization chambers was assembled and its applicability to ion-based transmission imaging was investigated experimentally. Characterization of the set-up in terms of beam parameters and settings of the read-out electronics underlined the potential of heavy ion radiography and tomography as an attractive low dose imaging modality. Possible sources of image artifacts were analyzed and an original method to improve the nominal resolution of the used detector set-up was proposed. The resulting images, expressed directly in water equivalent thickness and path length, of different phantoms of increasing complexity provided a promising proof of principle of ion-based planar and volumetric imaging. Overall, the findings of this thesis strongly support the large potential of the investigated imaging techniques for future clinical use.
Ein Ziel der klinischen Krebsforschung ist es, neue, prognostische Gensignaturen zu finden, die den klinischen Verlauf der Krankheit vorhersagen können. Um neue Gensignaturen oder Biomarker zu identizieren, nutzt man in der Bioinformatik oft Klassikationsmethoden. Allerdings verwenden die üblicherweise eingesetzten Verfahren ausschließlich Genexpressionsdaten und sehen Gene als unabhängig an. Mehrere, vor kurzem veröffentlichte, Studien konnten jedoch zeigen, dass sich die Qualität der Klassikation steigern lässt, wenn man Netzwerkwissen in den Klassikationsprozess einfließen lässt. Neben einem verbesserten Klassikationsergebnis wurde auch gezeigt, dass die ausgewählten Gene besser zu interpretieren sind und dass die Selektion der Gene stabiler wird. Aus diesen Gründen beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit Methoden, die die Vorhersagegenauigkeit verbessern indem sie neben Genexpressionsdaten auch Netzwerkwissen für die Klassikation berücksichtigen. Die Arbeit gibt einen Überblick über bestehende Methoden, die in der Lage sind, Netzwerkwissen in die Klassikation einfließen zu lassen sowie über Datenbanken die solches Wissen speichern. Außerdem beschreibt die Arbeit die Entwicklung einer neuen, netzwerkbasierten Klassikationsmethode, die in der Lage ist, die Konnektivität der Gene zu berücksichtigen. Die 'Support Vector Machine' (SVM) wurde als Grundlage des neuen Algorithmus ausgewählt. Normalerweise ist die SVM nicht in der Lage eine Genselektion durchzuführen, d.h. sie nutzt immer alle Gene um einen bestimmten Endpunkt vorherzusagen. Man kann die SVM allerdings mit dem 'Recursive Feature Elimination' (RFE) Algorithmus kombinieren, um eine Genselektion zu ermöglichen. RFE selektiert Gene anhand ihres Einflusses auf die, von der SVM gefundenen, Hyperebene. Das Sortierkriterium von RFE wurde mit einer modizierten Version von Google's PageRank-Algorithmus verändert. Die abgewandelte Version von PageRank nennt sich GeneRank und errechnet, basierend auf einem Graphen der aus einer Protein-Protein Interaktionsdatenbank erstellt wurde, ein Gewicht für jedes Gen. Dieses Gewicht wurde mit dem Sortierkriterium von RFE kombiniert, um das Netzwerkwissen in die Sortierung der Gene und damit in die Klassifikation zu integrieren. Wegen dieser Neugewichtung wurde der neuentwickelte Algorithmus 'Reweighted Recursive Feature Elimination' (RRFE) genannt. RRFE verfolgt die Annahme, dass Gene, die nur eine geringe Änderung in ihrer Expression aufweisen, die Chance haben sollten einen gesteigerten Einfluss auf die Klassikation zu nehmen, wenn sie stark vernetzt sind. Diese Annahme wurde durch die Kombination von GeneRank und RFE umgesetzt. Dadurch hilft RRFE den zugrundeliegenden, biologischen Vorgang besser zu verstehen. Außerdem trägt RRFE dazu bei, den Anteil an ungenutzen Informationen in den Daten zu verringern und funktionell wichtige Gene zu identifizieren. RRFE wurde auf einem integrierten und vier unabhängigen Brustkrebsdatensätzen getestet. Die Datensätze bestehen zusammen aus fast 800 Patienten. RRFE wurde verwendet, um den ERBB2-Status sowie das Risiko eines Brustkrebsrückfalls vorherzusagen. In den Analysen zeigte sich eine verbesserte Interpretierbarkeit und Stabilität der selektierten Gene. Desweiteren konnte auch die Genauigkeit der Klassikation gegenüber standard- sowie netzwerkbasierten Klassifikatoren gesteigert werden. Neben den theoretischen Grundlagen von RRFE stellt die Arbeit auch ein neues R-Paket vor, welches die Implementierungen von RRFE und weiterer netzwerkbasierter Klassikationsmethoden enthält. Ziel war es, die Nutzung von RRFE und anderen Methoden zu vereinfachen, um Entwicklern die Möglichkeit zu geben, die Güte ihrer neuentwickelten Algorithmen mit bereits bestehenden Verfahren zu vergleichen. Das Software-Paket beinhaltet Funktionen, welche zum Vergleichen von Klassikationsmethoden, dem Erstellen von Grafiken und zur Indentifizierung von Genen, die maßgeblich zur Klassikation beigetragen haben, nötig sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Motilität des Blutparasiten Trypanosoma brucei brucei untersucht. Dieser vor allem in Subsahara-Afrika verbreitete Organismus wird von der Tsetse-Fliege auf Menschen und Tiere übertragen und löst die unbehandelt tödlich verlaufende Afrikanische Schlafkrankheit aus. Nur wenige Medikamente sind bekannt, diese zeichnen sich jedoch meistens durch das Auftreten schwerer Nebenwirkungen aus. Der Organismus ist lange bekannt und seine Eigenmotilität wird seit langem mit seiner Pathogenität in Verbindung gebracht, trotzdem fehlen bislang weitgehend quantitative Untersuchungen zur Fortbewegung, vor allem der im infizierten Organismus vorkommenden Blutstromformen. Eine Strategie des Parasiten um die Immunantwort des Wirtes zu umgehen ist das „Abwaschen“ an der Zelloberfläche gebundener Antikörper durch gerichtetes Schwimmen. Desweiteren ist die Eigenbewegung von großer Bedeutung für die Zellteilung und damit erfolgreiche Vermehrung des Organismus sowie für die Verteilung im Wirt, da im Endstadium der Krankheit durch den Parasiten aktiv die Blut-Hirn-Schranke passiert wird. Die Kenntnis des zugrundeliegenden Fortbewegungsmechanismus ist also von grundlegender Bedeutung zum Verständnis der Pathogenese und damit zur Entwicklung von Strategien zur medikamentösen Bekämpfung des Erregers im infizierten Wirt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Motilitätsverhalten von Trypanosomen unterschiedlicher Lebenszyklusstadien bei verschiedenen Temperaturen mikroskopisch untersucht. Dazu wurde ein portables, holographisches Mikroskop entwickelt, dass die Vermessung von Trypanosomen bei physiologischen Temperaturen mit hoher Auflösung und Stabilität erlaubt. Die erhaltenen 3D-Daten erlauben erstmals eine quantitative Analyse frei schwimmender Trypanosomen über große Volumina und Zeiträume. Aus den Daten wurden zwei deutlich unterscheidbare Schwimmzustände abgeleitet, für die charakteristische Schwimmparameter, wie mittlere Schwimmgeschwindigkeiten und –winkel sowie typische Ausbreitungsverhalten abgeleitet werden konnten. Die Schwimmzustände konnten durch Referenzmessungen mit Motilitätsmutanten und unter Verwendung spezieller Probenkammern erfolgreich zwei unterschiedlichen Bewegungsmodi der die Trypanosomen antreibenden Struktur, dem Flagellum, zugeordnet werden. Die erhaltenen Daten zeigen deutlich die Adaption der Lebenszyklusstadien an ihre jeweils physiologische Temperatur und stützen eines der postulierten Modelle für die Trypanosomenbewegung, das run-and-tumble-Modell. Sie stellen somit einen wichtigen Beitrag zur Diskussion des Fortbewegungsmechanismus von Trypanosomen dar.
Biosynthesis of vitamin B6 is essential for all living cells. Most organisms use the pyridoxal 5’-phosphate (PLP) synthase complex to synthesize the cofactor form, PLP, from the three substrates ribose 5-phosphate (R5P), glyceraldehyde 3-phosphate (G3P) and ammonia. PLP synthase complex is a glutamine amidotransferase (GATase) class I, consisting of 12 Pdx1 and 12 Pdx2 subunits. Pdx1 is responsible for the PLP synthesis and Pdx2 is the glutaminase that hydrolyses glutamine to produce ammonia, which is transfered to the Pdx1 active site. In this PhD Thesis, studying Pdx1 and Pdx2 proteins from the human parasite Plasmodium falciparum and from the rodent parasite Plasmodium berghei gave important insights into the assembly, activation and substrate tunneling of the PLP synthase complex. Electron microscopy analyses showed that association of the PLP synthase and glutaminase subunits was random, suggesting a non cooperative mechanism independent of neighboring Pdx1 binding sites to be occupied by Pdx2. Complex assembly is critical for glutamine hydrolysis by Pdx2, although the presence of an ammonia acceptor in the Pdx1 active site did neither enhance the Pdx1/Pdx2 interaction nor the catalytic rate of Pdx2 in vitro, as tested by biophysical and kinetic experiments. In particular, the PLP synthase complex does not show allosteric activation by R5P or glutamine binding that would result in synchronization of the glutaminase and PLP synthesis reactions. Therefore, the Pdx1/Pdx2 interaction is enough to stimulate glutamine hydrolysis. A particular motivation of this Thesis was to crystallize the PLP synthase complex from the malaria causing parasite, P. falciparum, for the potential use of the 3D structure in drug design. However, the complex assembled into fibers in vitro, induced by the Pdx1 subunit, making the crystallization trials of this enzyme impossible. A chimeric complex formed by Pdx1 from P. berghei and Pdx2 from P. falciparum proved to be a catalytically active system, suitable for structural studies of the plasmodial complex. Crystal structure of this enzyme complex gave two major advances in the understanding how prokaryotic and eukaryotic PLP synthase complexes resemble each other or differ in protein interaction and activation. Variations at the Pdx1/Pdx2 interface occur through insertion sequences in eukaryotic systems, notably in the plasmodial PLP synthase complex by the loop 95-111 in Pdx2. Activation of the glutaminase is highly conserved in both systems. The process entails reorganization of structural regions at the Pdx1/Pdx2 interface through stabilization of alpha-N and the oxyanion hole region. Activation of the PLP synthase requires a helical segment, named alpha-2’, for sugar binding. The helix is observed in two alternative positions in the Pdx1/Pdx2 and Pdx1-R5P structures: an open conformation to allow the entrance of the substrate and a closed conformation oriented towards R5P, sequestering the substrate in the catalytic center. The pentose substrate is bound in the P1 site to the catalytic Lys84 via a Schiff base with the ribose C1 atom. GATases are characterized by two separate active sites for glutamine hydrolysis and enzyme-specific metabolite syntheses. Previously, ammonia transfer between two catalytic centers was proposed to occur by flexible methionine residues within a transient tunnel in Pdx1. The plasmodial proteins show an ammonia tunnel distict from bacterial orthologs as some of the residues lining the passage are exchanged. Biochemical analysis confirmed that the (beta/alpha)8 -barrel of Pdx1 passes the reactive ammonia produced in Pdx2 to Pdx1 active site, assigning function of key residues for the ammonia channeling. The differences between eukaryotic and prokaryotic systems provide insight into PLP synthase complex regulation, which may be exploitable in drug design for the treatment of malaria.
Die Suche nach neuen Interaktionspartnern für LBR und Lamin A sollte Faktoren ermitteln, durch die sich Veränderungen des Chromatins und der Kernmorphologie erklären lassen, wie sie für die erblichen Krankheiten Pelger-Huët-Kernanomalie und die Progerie (HGPS) beobachtet werden. Mit dem LBR-N-Terminus durchsuchten wir eine „Yeast-Two-Hybrid“-Bibliothek aus einer zu Granulozyten differenzierenden promyeloiden Zelllinie zwei Tage nach Induktion mit Retinsäure. Das Genexpressionsmuster für LBR zeigte zu diesem Zeitpunkt einen deutlichen Anstieg der LBR-Expression, während die Lamin A-mRNA-Menge relativ konstant blieb. Für LBR konnten wir eine bereits beschriebene Interaktion mit HP1a und HP1gamma; bestätigen und für HP1b neu zeigen. Die Wechselwirkung mit HIPK2, einer an verschiedenen Signaltransduktionswegen beteiligten Kinase, konnte für die Interaktion mit der Kinase-inaktiven Mutante und mit der nicht-sumoylierbaren Mutante sowie mit einem N-terminalen und einem C-terminalen Fragment bestätigt werden, nicht jedoch mit der HIPK2 selbst. Einige der gefundenen Faktoren, darunter PCBP1, U2AF und UBE21, können dem Spleißprozess zugeordnet werden. Für Lamin A, B1, B2 und LBR durchsuchten wir darüber hinaus eine Hefe-Bibliothek, die aus etwa 5000 zerebralen Faktoren zusammengesetzt war. Eine positive Wechselwirkung wurde für LBR und FAC1, einem DNA-bindenden Protein, im Bereich der ersten globulären nucleoplasmatischen Domäne von LBR sowie einem Bereich des C-Terminus gefunden. Mit der C-terminalen Domäne von Lamin A, die den 50 fehlenden Aminosäuren in HGPS Patienten entspricht, wurden 31 Kandidaten gefunden. Eine starke Wechselwirkung von Lamin A wurde mit den nucleären Proteinen RBBP4, TUSC4, TUBA1, PTN1 und CKN1 über einen GST-vermittelten Interaktionstest unter physiologischen Bedingungen ermittelt. Weiterführende Untersuchungen mit RBBP4 zeigten, dass durch die gestörte Interaktion von RBBP4 mit Lamin A in HGPS- und in normalen Zellen vermehrt Schäden in der Chromatin Organisation sowie der DNA hervorgerufen werden. Die Interaktion von Lamin A mit Proteinen des NURD-Komplexes wie RBBP4 scheint für den Alterungsprozess sowohl in HGPS-Zellen als auch in normalen Zellen von Bedeutung zu sein. In dieser Arbeit konnte somit das Netzwerk der Interaktionspartner für Lamin A und LBR erweitert werden und dessen weitreichende Auswirkung auf Prozesse im Kern insbesondere für die Chromatinorganisation gezeigt werden.
The bandwidth minimization problem is a classical combinatorial optimization problem studied since about 1960. It is formulated as follows. Given a connected graph G=(V,E) with n vertices, the task is to find a permutation l of the vertices (also called a labeling), i.e., a bijection between V and {1,2,...,n}, such that the maximum difference |l(u)-l(v)|, for uv in E, is minimized. This problem is NP-hard, even for binary trees. Applications of the bandwidth problem can be found in many areas: solving systems of linear equations, data storage, electronic circuit design, and recently in compression of topological information from digital road networks. In this dissertation we report our contributions of both heuristic and exact methods for the bandwidth problem. On the heuristic side, we start by modifying a heuristic method which exploits properties of the graph. Next we propose an approximate objective function for the bandwidth problem. It is very sensitive to alterations in a permutation and can thus be used efficiently in global optimization heuristic methods. A simulated annealing method using the approximate objective function is reported. We also present an application of the bandwidth problem to the compression of topological information of digital road networks. For exact methods, which are our main focus, we formulate the concept of a partial permutation. Based on this concept, we introduce new constraints for the bandwidth problem and apply them efficiently in a branch-and-bound algorithm. We analyze the relation between certain partial permutations and show that some partial permutations are dominated by others. Therefore, they can be eliminated in the branch-and-bound tree and this reduces the search space and running time. Furthermore, we enhance the use of partial permutations in branch-and-bound algorithms with a 2-labeling scheme, supported by the dominance rule. Instead of extending the partial permutation one-by-one, our scheme uses two vertices simultaneously. We evaluate our algorithms on a popular benchmark suite which comprises 113 instances with less than 1,000 vertices each. In many cases our work improves on the best known lower bound in the literature. Moreover, our exact algorithms are capable of computing lower bounds for much larger instances. We perform computational experiments on a second suite of 36 instances with more than 1,000 vertices each, whose best known lower bound so far is the generic theoretical one. We can improve this bound for some instances in this suite, the largest such instance having about 15,600 vertices. Finally, we parallelize our branch-and-bound algorithms and run the solver on a parallel cluster with 256 processors, improving the lower bound for some instances in the first benchmark suite even further.
This paper studies the long-run effect of the 2002 changeover on restaurant prices in Germany. German restaurant prices increased significantly when the euro was introduced as a new currency but rather than returning to their re-changeover trend, restaurant prices appear to have stabilized on a higher path. This stands in contrast to the prediction of menu costs models or models of confusion-induced price increases as these models can only account for a transitory effect. The persistence of the increase suggests the existence of more than one price equilibrium. This multiplicity of price equilibria is a central part of the explanation proposed in the paper.
Das Ausüben von sportlichen Aktivitäten ist ein Massenphänomen, das in allen sozialen Schichten und Altersstufen zu finden ist. Die verschiedenen Sport- und Bewegungsformen sind so vielfältig wie auch die Motive des Sporttreibens. Des Weiteren fördert Sport grundlegende soziale, gesellschaftliche, gesundheitliche und freizeitpolitische Ziele. Ein Großteil des Gelegenheits-, Freizeit-, Breiten- und Hochleistungssport benötigt für die Ausübung speziell erbaute Sportstätten. Eine gute Sportstätteninfrastruktur gilt als Aushängeschild und wirkt sich positiv auf die Lebensqualität einer Stadt aus. Unterschiedliche Entwicklungen in der BRD führen dazu, dass derzeitige organisatorische und räumliche Strukturen Mängel aufweisen. In den letzten Jahrzehnten ist ein hoher Sanierungs- und Modernisierungsbedarf entstanden, von dem nahezu jede Kommune in der Bundesrepublik betroffen ist. Selten sind ausreichend finanzielle Mittel und Ressourcen vorhanden, um das Sportangebot angemessen zu fördern und notwendige Investitionen durchzuführen. Aus dem veränderten Bedarf und der finanziellen Situation resultieren immer stärkere Engpässe bei der Nutzung und Belegung von Sportstätten. Der Sport und seine Akteure stehen damit vor neuen Anforderungen aufgrund der veränderten Rahmenbedingungen. Für die Kommunen in Deutschland bekommt somit eine umfassende Konzeption von Sport- und Sportstättenentwicklungsplanung eine zentrale Bedeutung. In zukunftsorientierten Konzepten sollten die genannten Entwicklungen in der Gesellschaft und im Bereich des Sports mit einfließen und maßgeblich berücksichtigt werden. Um zukünftige Entwicklungen prognostizieren zu können, muss eine sorgfältige Aufarbeitung und Analyse der aktuellen Situation erfolgen. Künftige Entwicklungen zum Sportgeschehen und zu den dafür erforderlichen Sportstätten müssen einbezogen werden und mit empirischen Daten unterlegt sein. In der Stadt Wiesloch wurden die Engpässe bei der Sportstättenbelegung immer deutlicher. Dies veranlasste die Stadtverwaltung, einen Sportstättenentwicklungsplan (SEP) erstellen zu lassen. Die Mitarbeiter des Gesellschafts- und Vereinsbüros wurden mit der Planung und Erstellung beauftragt. In einer umfassenden Analyse, die sich mit den Sportstätten, und dem Sportangebot sowie dem Bedarf und den Meinungen vieler Nutzer der kommunalen Sportstätten auseinandersetzt, werden die aktuelle Situation sowie Ausblicke in die Zukunft erstmalig dargestellt. Ein Ziel des Projektes war es, möglichst viele Nutzergruppen der Wieslocher Sportstätten einzubeziehen. Das Ergebnis ist der “1.Sport-Step Wiesloch“ und der dazu gehörende „Sportstättenatlas“. Das Projekt der Sportstättenentwicklungsplanung in der Stadt Wiesloch ist das Thema dieser Magisterarbeit. Sie bildet einen Schnittpunkt zwischen der bestehenden aktuellen sportwissenschaftlichen Theorie und der Umsetzung in die Praxis. Zunächst werden die Rahmenbedingungen, die einen Einfluss auf den Sport und die Sportstätten haben, ausführlich dargestellt. Kapitel drei stellt die theoretischen Grundlagen der Ansätze und Planungsverfahren vor sowie einen kurzer Abriss der Entwicklung der Sport- und Sportstättenentwicklungsplanung in der BRD seit den 60er Jahren. Den Abschluss der theoretischen Grundlagen bildet die Würdigung des aktuellen Forschungsstandes. Darauf folgt eine detaillierte Beschreibung des Projekts. Unter der Berücksichtigung der methodischen Vorgehensweise dieser Arbeit werden in Kapitel sechs die Ergebnisse der „5 Bausteine“ aufbereitet. Kapitel sieben beinhaltet die Methodenkritik, mit der Darstellung potentieller methodischer Einschränkungen der Arbeit und möglichen Optimierungsmöglichkeiten der Erhebungen und Analysen. Mit der Diskussion soll ein Bezug zwischen der Vorgehensweise, den Ergebnissen des SEP in Wiesloch sowie den theoretischen Ausführungen geschaffen werden. Daraus sollen Anregungen für mögliche Verbesserungen für die SEP in Wiesloch abgeleitet werden. Den Abschluss der Arbeit bilden eine Zusammenfassung der Arbeit und ein Ausblick auf zukünftige Entwicklungen.
The present thesis investigates cognitive performance measures beyond IQ. I investigated the psychometric properties of implicit learning variables and dynamic decision making variables and their relation with general intelligence and professional success. The results suggest that dynamic decision making and implicit learning are substantially related with general intelligence and fit well into a hierarchical model of cognitive abilities. Furthermore, general intelligence is the best predictor for income, social status, and educational attainment. Dynamic decision making can predict supervisor ratings even beyond general intelligence.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 12. Oktober 2011
The molecular-level understanding of biological molecules on solid surfaces is critical in areas including medicine, biologically-based industry, and the development of biotechnologies. In order to gain further knowledge of the orientation and organization of biological molecules adsorbed on surfaces, we used the label-free, interface-specific technique of sum-frequency generation (SFG) spectroscopy. This technique has the distinct advantage of being able to be operated in situ as well as ex situ, allowing for direct comparison of changes in biological molecules between these two states. Films of surface-bound single-stranded DNA (ssDNA) on gold were chosen as model biological systems due to their numerous applications in genetic profiling, nano-assembly, and bio-computing, as well as their relative simplicity as biomolecular layers. Sensitivity and proof-of-principle tests on simple surface-bound, short alkane chains demonstrated the ability of SFG spectroscopy to detect molecular concentrations low enough to be useful in the investigation of biological molecules and to accurately detect the interactions of water with model hydrophobic and hydrophilic self-assembled monolayers. Investigations of multilayers of thymine, adenine, and cytosine nucleobases alone revealed a high degree of order in the thymine layers, with the signals from the methyl group unique to this base clearly visible. Films of both thiolated and non-thiolated surface-bound DNA in air showed little and moderate orientation, respectively, with the methylene stretches of the sugar-phosphate backbone dominating the spectra. Comparison of the changes in signal intensity among thymine, adenine, and cytosine ssDNA films in air and in H2O revealed differences in their solubility, which agreed with current ex situ knowledge of the manner in which these differing DNA types adsorb on gold surfaces. These experiments also revealed the appearance of nucleobase-specific spectra upon exposure to water, which was tied to the higher mobility of the sugar-phosphate backbone under these conditions. Investigations of hybridized ssDNA films in air using SFG spectroscopy indicated that the hybridization process in surface-bound DNA molecules does not necessarily correspond with an increase in molecular order, as is known to happen with DNA molecules in solution, and furthermore that even gentle processing of such hybridized samples for ex situ analysis can significantly disrupt the hybrid structure. These results were confirmed using near-edge absorbtion fine structure spectroscopy. Finally, the results obtained from the model DNA films were applied to a more complex biomolecule, fibronectin, on gold surfaces. Experiments showed that SFG spectroscopy could detect a fibronectin film even under a layer of fixed cells. Further tests on living cells over alkanethiol self-assembled monolayers confirmed this observation. These results give new information on the orientation and organization of DNA films on solid surfaces both in and ex situ, and show how this knowledge can be applied to more complex biological systems. Furthermore, this work contributes to a knowledge base for the application of SFG spectroscopy to future questions in which the label-free, in situ knowledge of surface-bound biological molecules is of critical importance.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal tumors worldwide. So far, the only treatment option for unresectable HCC is the multikinase inhibitor sorafenib, an inhibitor of the Raf/MEK/ERK (MAPK) signaling pathway, which is one of the major pathways implicated in HCC. Although HCC cannot be cured by sorafenib treatment, targeting the MAPK pathway may be a promising strategy for HCC therapy. In order to improve HCC treatment, it is of particular importance to understand the action of sorafenib in more detail. Therefore, a comprehensive analysis of its effects was performed in HCC cells and tissue and compared to specific inhibitors of the MAPK pathway. In my thesis, the following aspects could be demonstrated: 1.Both, Sorafenib and MEK-specific inhibitors repressed the MAPK signaling pathway, but had partially opposite effects on other signaling pathways like Akt signaling. As a consequence, HCC cell numbers were reduced after sorafenib and MEK inhibitor treatment, but cell division was mainly inhibited by sorafenib and to a low extent by the MEK inhibitors. In contrast, apoptosis was stronger induced by the MEK inhibitors, but differences were observed between the cell lines. This suggests that in HCC besides the MAPK pathway other signaling pathways play an important role and need to be targeted in addition to the MAPK pathway. 2.HCC cell lines expressed a variety of surface molecules which are associated with tumor progression. In addition, they secreted several chemokines and growth factors which favor tumorigenesis and angiogenesis. Inhibition of the MAPK pathway modulated both surface molecule expression and secretion of several chemokines and growth factors, whereby, tumor progression is inhibited. 3.NK cells are supposed to be important for fighting against HCC, but in HCC tumor tissue, NK cells were almost absent. There, the microenvironment was altered with an increase of several chemokines and angiogenic factors. These alterations might account for the decreased numbers of NK cells. In vitro treatment of resected HCC tissue with sorafenib resulted in a substantial decrease in the concentration of these increased factors. This indicates that alterations of the microenvironment might be also induced by sorafenib in HCC patients and, thereby, affecting recruitment of immune cells, NK cells in particular, into the tumor tissue.
Endothelial cells play a central role in vascular diseases and represent therefore a clinically relevant cell type for gene therapeutic approaches. However, the endothelium is difficult to transduce with wtAAV vectors at feasible levels. The potential of random peptide libraries displayed on AAV2 to select for AAV2 vectors with improved efficiency of endothelial-directed gene transfer has been demonstrated. AAV9, however, may have advantages over AAV2 because of a lower prevalence of neutralizing antibodies in humans and more efficient gene transfer in vivo. The present study provides evidence that random peptide libraries can be displayed on AAV9 and can be utilized to select for AAV9 capsids redirected to human endothelium, as previously shown for AAV2. An AAV9 peptide display library which ensures that the displayed peptides correspond to the packaged genomes was generated. Four consecutive selection rounds on human coronary artery endothelial cells (HCAEC) performed in vitro yielded AAV9 library capsids with distinct peptides that strongly outperformed transduction of wild type AAV9. A central point of this study is posed by the finding that incorporation of sequences selected from AAV2 libraries into AAV9 capsids could not increase transduction as efficient as peptides selected in the AAV9 library context, justifying the generation and selection of an AAV9 library. Furthermore, AAV9 vectors with targeting sequences selected from AAV9 libraries revealed an increased transduction efficiency in presence of neutralising human intravenous immunoglobulins suggesting a reduced immunogenicity and a better suitability of AAV9 as a vector backbone. However, enriched peptides did not restrict AAV9 specificity towards HCAEC. The attempt to restrict transgene expression to this cell type by transcriptional targeting using a murine endothelium-specific promoter may be promising as an additional targeting level. To determine the potential of selected AAV on endothelial cells in the intact natural vascular context, murine mesenteric arteries and human umbilical veins were incubated in vivo or in situ, respectively, using the most efficient AAV9 vector. Analysis revealed a highly efficient transduction of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) by the vector mutant. Similar to the negligible transduction by wtAAV9 vectors, no transduction of murine mesenteric artery endothelial cell (MMAEC) could be detected. A closer comparative analysis of two selected vectors displaying peptides with divergent sequences revealed a HSPG-independent transduction of and the partial use of a common transduction. The results obtained in the present study permit the conclusion that the novel AAV9 peptide library is functional and can be used to select for vectors for future preclinical and clinical gene transfer applications.
Hintergrund: Unangemessene Schuldgefühle stellen eines der definierenden Merkmale unipolarer depressiver Erkrankungen sowohl im Diagnostischen und Statistischen Manual (DSM-IV) der American Psychiatric Association (APA; dt. Übersetzung Saß, et al., 2003) als auch im Internationalen Krankheitsklassifikationssystem (ICD-10) der Weltgesundheitsorganisation (WHO; deutsche Übersetzung Dilling, et al., 2008) dar. Trotz der phänomenologischen Einigkeit zum Symptom Schuldgefühle bei Depressionen in den Diagnosesystemen ist die empirische Datenlage inkonsistent und teilweise widersprüchlich. Ferner mangelt es an Untersuchungen an klinischen Stichproben sowie der Untersuchung an den Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Schuldgefühlen und Depressionen empirisch begründen (Kim, et al., 2011). Ferner ist es allgemein akzeptiert, dass Scham und Schuld als soziale Emotionen in Abhängigkeit kulturvermittelnder Variablen variieren (Goetz & Keltner, 2007; Wong & Tsai, 2007). Häufig wurden bisher psychologische Unterschiede zwischen kulturellen Gruppen ausschließlich im Licht individualistischer und kollektivistischer Werte interpretiert, ohne diese parallel mitzuerheben. Dieses Vorgehen ist vielfach kritisiert worden (z.B. Fiske, 2002). Ziel dieser Arbeit war es daher, Schuldgefühle und ihre Rolle bei Depressionen zu untersuchen und potentielle Unterschiede im Schulderleben auf zentrale kulturelle Dimensionen zurückzuführen. Methode: Vor Durchführung der Hauptfragestellungen erfolgten theoretische und konzeptuelle Vorarbeiten. Dies beinhaltete unter anderem die Identifikation eines angemessenen Modells zur Schuld, die kulturell-sprachliche Adaptation des Schuld-Inventars nach Elison (2003) sowie die Entwicklung einer Kurzversion. Zur Beantwortung der zentralen Fragestellungen der Arbeit nahmen depressive Patienten und Kontrollpersonen aus Deutschland und Chile an einer Fragebogenuntersuchung teil. Es wurden Daten zur Depressivität, zum Schulderleben sowie hinsichtlich diverser kulturvermittelnder Variablen erhoben. Die Datensätze von 64 depressiven Patienten und 374 nicht-depressiven Kontrollpersonen gingen schließlich in die Analysen ein. Ferner wurde eine computerbasierte Untersuchung durchgeführt, um zu prüfen, ob sich unterschiedliche affektiv-kognitive Hybriden der Schuld identifizieren lassen. Ergebnisse: Es zeigte sich, dass in Chile sowohl stärker ausgeprägte interdependente und independente Selbstbilder als auch traditionellere Geschlechtsrollenideologien berichtet wurden. Chilenen kennzeichneten sich darüber hinaus durch eine stärkere familiäre Normgebundenheit als Deutsche. Chilenen berichteten zudem von stärkeren Schuld- und Schamgefühlen als Deutsche. Ferner zeigte sich, dass Unterschiede im Schulderleben bei Chilenen und Deutschen ausschließlich durch das interdependente Selbstbild vermittelt und vollständig aufgeklärt wurden. Demnach berichten Chilenen von stärkeren Schuldgefühlen, weil sie ein stärker ausgeprägtes interdependentes Selbstbild aufweisen. Die depressionsspezifischen Effekte waren bis auf eine Ausnahme vom kulturellen Kontext unbeeinflusst, was die Universalität des Störungsbildes unterstreicht. Hinsichtlich der Maladaptivität von Schuldgefühlen wurde festgestellt, dass Depressive im Vergleich zu Kontrollpersonen von stärkeren Schuld- und Schamgefühlen berichten. Das höhere Ausmaß an biographischen Schuldgefühlen ist ferner an konkrete Ereignisse gebunden, welche länger zurückliegen als bei nicht-depressiv Erkrankten. Depressive bewerten zudem ihr eigens Fehlverhalten als schwerwiegender, nehmen gleichzeitig an, dass Andere dies auch tun und ruminieren stärker über dieses Fehlverhalten. Die Untersuchung potentiell pathogener Mechanismen bei depressiven Schuldgefühlen zeigte, dass Unterschiede im depressionsspezifischen Schulderleben zwischen Depressiven und Kontrollpersonen vollständig auf ereignisbezogene Rumination und auf Schweregradeinschätzungen zum Fehlverhalten zurückgeführt werden konnten. Auf Grundlage der dritten explorativen Untersuchung konnten die zentralen Aussagen der facettentheoretischen Abbildung des Schulderlebens mehrheitlich belegt werden. Diskussion: Die Ergebnisse belegen, dass die gefundenen Unterschiede im Schulderleben in Deutschland und Chile vollständig auf Unterschiede im interdependenten Selbstbild zurückzuführen sind. Zudem legen die Ergebnisse nahe, dass das depressive Schulderleben in Chile und Deutschland kulturunabhängig durch ähnliche Mechanismen wie Rumination oder Katastrophisieren gekennzeichnet ist. Ferner konnte belegt werden, dass die facettentheoretische Definition der Schuld in der Untersuchung und Vorhersage von Schuldgefühlen, nicht jedoch zwangsläufig in der Art des Hybriden, eine größere Präzision als andere existierende Theorien erlaubt. Insgesamt bleibt es aber unklar, ob Schuldgefühle einen kausalen Faktor für Depressionen darstellen, oder ob stärkere Schuldgefühle das Resultat der Depression sind.
Musikalisches Hören basiert nach antiker Vorgabe auf einem hierarchischem System von Abstraktionsleistungen, beginnend mit der Tonhöhe an sich, dem Intervall und der skalischen Ordnung des Tonsystems als Grundlage aller Melodien. Diese Fähigkeit zur Klassenbildung bzw. Invariantenbildung (u. a. Tonhöhe invariant gegenüber Klangfarbe, Intervall invariant gegenüber Tonhöhe, und skalische Ordnung invariant gegenüber kleineren Intonationsschwankungen) auf elementarer Ebene ist Ausdruck der musikalischen Gestaltbildungsfähigkeit auf höheren Ebenen (z. B. Akkordfolge invariant gegenüber Lage, spezifischer melodischer Gestalt, Gestalt invariant gegenüber aktueller Tonhöhe), die E. Kant so kennzeichnend nicht verstanden hat. Das Gleiche gilt für die Rhythmik, z. B. die Invarianz rhythmischer Gestalten gegenüber dem Tempo, der Klangfarbe etc. Daß nur diese beiden Faktoren musikalischer Gestaltbildung dienstbar gemacht werden können, daß Musik in ihrem eigentlichen Wesen eben die betreffende Gestalt ist, zu der die Ausführung als ästhetisch variable Individuation hinzutritt, war lange Zeit dominierende Vorgabe der antiken Musiktheorie für die abendländische Musikgeschichte, für die die Gegenüberstellung der notierten Form und ihrer jeweiligen Verwirklichung dominant geworden ist. Angesichts der kulturhistorischen Bedeutung dieser Vorgabe erscheint eine genaue Untersuchung des Vorgangs der Weitergabe der antiken Konzepte an das (lateinische) Mittelalter als berechtigte Fragestellung, die im vorliegenden Beitrag unternommen wird. Kulturhistorisch ist dieser Moment christlich abendländischer Kultureinheit deshalb von besonderem Interesse, weil die Weitergabe nicht in direkter Abhängigkeit geschehen konnte, sondern nur indirekt durch Wiedererarbeitung des Inhalts erhaltener literarischer Werke der Antike. Der Vorgang ist aber auch deshalb hochgradig nichttrivial, weil einmal die Kenntnis der betreffenden Inhalte in der Spätantike selbst verlorengegangen ist, zum anderen , weil die rein literarisch rezipierende Kultur (als Spätfolge der karolingischen Renaissance) nicht nur diese Inhalte mit erheblicher Mühe verstehen lernen mußte, sondern auch auf eine völlig andere Musikkultur, die des liturgischen Gesangs, beziehen mußte: Der reinen Musiktheorie der Antike folgt das Ideal des diese Theorie beherrschenden und auf ihr basierend rationalen Sängers der Liturgie. Als Beispiel des fast totalen Wissensverfalls kann das Musikkapitel der Schrift von Martianus Capella dienen, dessen Ignoranz sich in den Fehlern seiner Kompilation deutlich zu erkennen gibt – die „Methode“, solche Fehler einfach durch Verweis auf das von Martians Quellen Gemeinte zu „eliminieren“, erweist sich als unbrauchbar. Die Schriften von Boethius wie auch von Augustin zu den beiden, Musik in der Antike wesentlich ausmachenden Faktoren, Rhythmik wie Melik, können in ihrer kulturhistorischen Einmaligkeit nur verstanden werden, wenn man sie mit derartiger, literarisch gewordener, kompilatorischer Ignoranz in Bezug setzt. Im ersten Teil wird daher Martians Text sozusagen als Gerüst nutzend, versucht, das Wesen dessen, was an oder von antiker Musiktheorie im lateinischen Mittelalter übernommen und in neuer Weise angewandt wurde, unter stetem Bezug zu dem Gemeinten der eigentlichen antiken Texte zu verstehen; bemerkenswert ist dabei z. B. die Art des Fortlebens der beiden, in der Antike unvereinbaren, Modelle der Melik von Aristoxenus und „Pythagoras“ im Mittelalter, wie auch die Rezeption und Umwandlung der, nun beiden Schulen gemeinsamen, Rhythmustheorie. Ein weiteres Teilthema betrifft die Rolle von „Musik“ in der Philosophie von Johannes Scottus Eriugena. Im zweiten Teil wird versucht, die spezifischen Auswirkungen der sozusagen zweiten, eingeschränkten Antikenrezeption auf Musiktheorie zu bewerten: Welche Bedeutung hat die gelegentliche „Scholastifizierung“ musiktheoretischer Werke für die Geschichte der musikbezogenen Reflexion, vor allem aber speziell für die neuen Leistungen der Musiktheorie, die Notierung rhythmischer Gestalten und die Schaffung von Regeln des mehrstimmigen Satzes. Es ergibt sich, daß die Eigentradition der mittelalterlichen Musiktheorie hier wesentlich ist, die scholastischen Formulierungen und Systematisierungen dagegen durchweg eher erkenntnisbehindernd, nicht aber schöpferisch sind. Damit werden vorgängige Arbeiten zur eigentlichen Aussage und ihrer Grundlage im Buch von Johannes de Grocheo fortgesetzt und erweitert. Hier bildet das Werk von Jacobus von Lüttich den natürlichen Ausgangspunkt. Wie schon in früheren Beiträgen des Verf. verdankt dieser besonders den so erstaunlich zahlreich vorliegenden Fehldeutungen wesentliche Anregungen: Die ausführliche Diskussion dessen, was alles falsch gedeutet werden kann, in Vergleich mit dem von den Quellen wirklich Gemeinten ist eine stets in Fülle sprudelnde Quelle von, teils überraschenden Fragen zum Thema. Weitere freie Schlagworte: Aristoxenus und „Pythagoras“, Aristides Quintilianus, Boethius, Augustin, Aurelian, Johannes Scottus Eriugena, Musica Enchiriadis, Remy von Auxerre, Guido von Arezzo, Johannes de Garlandia, Jacobus von Lüttich und (u. a.) Johannes Gerson.
For their huge variety of functions mesenchymal stromal/stem cells (MSCs) are attractive candidates for tissue engineering and cell therapy. Although in vitro differentiation of MSCs is well established and has been extensively studied, little is known about stem cell niches. So how are these niches defined in tissues and which cell-matrix contacts determine the fate of MSCs therein? To approach this task, herein the adhesive behavior of MSCs was evaluated under varying conditions employing non-invasive impedance monitoring in real-time, using fibroblast and keratinocytes as non-specific controls. Major focus was on changes in adhesion and migration of MSCs induced to differentiate into adipogenic and osteogenic lineages, the effects of extracellular matrix (ECM) contacts on this response, and the correlation of impedance profiles with specific differentiation markers including the predictive value of these recorded profiles. Finally, the influence of the MSC source was evaluated by comparing different cell populations derived from bone marrow and fat tissue. MSCs roughly resembled fibroblast adhesion while keratinocytes differed significantly, which was reflected by impedance recordings. Inducing differentiation, impedance profiles of MSCs driven into the osteogenic lineage revealed a continuous rise of impedance due to matrix deposition and strong cell-matrix contacts and furthermore by maturation and formation of a mineralized matrix. Adipogenic differentiation was marked by shallower initial slopes and eventually declining profiles, corresponding to more compact and roundish cells with lowered cell-cell contacts. Concordance of impedance profiles and differentiation markers of the varying differentiation potential of MSCs from different donor and age underlined the reliability of the system. MSC migration was delayed during adipogenesis or by increasing cell attachment in response to TNF alpha treatment. Pre-coating with ECM proteins revealed favored osteogenesis on collagen I and IV, whereas adipogenesis was increased on fibronectin, which was also reflected by impedance recordings. Overall, the present thesis revealed distinct differences of cell attachment during the process of differentiation and the guidance of differentiation by cell-matrix contacts and evaluated the potential of impedance measurements as a valuable tool for real-time, non-invasive high throughput screening of cell properties and identification of receptors involved in the regulation of differentiation processes.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the leading causes of cancer death, with a five-year survival rate of <5% and a median survival of 6 months. Extensive desmoplastic reaction is a characteristic feature and a prognostic factor of PDAC, which conveys its resistance. Desmoplastic stroma accounts for approx. 90% of tumor volume and consists predominantly of non-malignant fibroblasts (pancreatic stellate cells, PSC). Previous studies have revealed the PSC mesenchymal origins, capacity to switch between quiescent and activated states, proinflammatory features, expression of soluble factors, ability to migrate, and phagocytize. State of the art: Abundance of stroma has sparked previous attempts to dissect the interactions between PSC and tumor cells (TC) producing a common picture of a microenvironment supporting PDAC development. Unfortunately, focus on snapshot-like analysis has proven difficult to translate into therapeutical advances, as it discards the dynamic interactions in the microenvironment, as well as the temporal dynamics of gene expression itself. Gene regulatory networks (GRN) adapt to environmental cues by rewiring connections between genes, those induced modulations effectively lead to state-transitions e.g. PSC activation, or produce mutually exclusive cell-fate decisions e.g. differentiation, senescence, or death. We recognize that cell-specific assignment of stimuli, identification of genes forming the GRNs, as well as the identification of cellular state-changes remain undiscovered. We hypothesize that at an early stage, the quiescent → activated PSC transition yields a steady state PSC gene regulatory network (GRN), but the subsequent succession of impulse responses along TC→PSC→TC interaction axis drives both cell types into unstable states maintained only for the duration of the direct TC-PSC contact. Aims: Through the application of a high-throughput complexity reduction approach and in silico modeling I aim to reconstruct the GRNs underlying the cell-cell communication, and identify key soluble factors shaping the double-paracrine interactions. I aim to use the models to gain a mechanistic and functional insight into how the cues are integrated and how they affect GRN maintenance. I hope to capture cell-fate decisions and identify key dynamic changes with the ultimate goal of finding genetic markers to aid development of novel therapeutic options for this deadly malignancy. Results: We have individually stimulated PSC and TC with conditioned supernatant from the respective other cell type and recorded a time-series (1-24h) from which genome-wide microarray expression data has been generated. In this dissertation I used the time-resolved expression profiles to identify significant gene kinetics through an approach-involving gene ranking, filtering, and clustering followed by gene ontology and pathway analysis. I identified key gene interactions using a genetic algorithm embedded in a continuous time recurrent neural network (CTRNN) modeling scheme. Then I used the derived GRN’s to produce a picture of unique intercellular interactions. Through in silico simulations with the created models, and subsequent data analysis and interpretation I delivered targets for experimental testing on the inter- as well as intra-cellular levels. Experimental validation of the selected gene targets using gene silencing and qRT-PCR confirmed the in silico predicted TC network behavior; validation of the intercellular connections confirmed their dependence on the identified networks.
Die arretierte Aktivierung des wnt/wingless Signalweges durch eine Mutation ist eine der häufigsten Veränderungen bei intestinalen Karzinomen. Unabhängig von der wnt/wingless Komponente, die von der Mutation betroffen ist, kommt es zu einer Stabilisierung des transkriptionell aktiven wnt/wingless Mediators β-catenin. Die Stablisierung des β-catenin beim Karzinom des Dickdarms beruht in der Regel auf Mutationen des degradierenden APC, dies ist bei Karzinomen des Dünndarms, die ebenfalls eine Stabilisierung des β-catenin aufweisen, nicht der Fall. Ziel dieser Arbeit war zum einen, die Ursache der β-catenin Stabilisierung bei Tumoren ohne APC Mutationen zu identifizieren. Hierzu wurden 20 Adenokarzinome des Dünndarms und 20 früh manifestierte Kolonkarzinome, die ebenfalls häufig keine APC Mutation aufweisen, auf Mutationen im β-catenin Gen (CTNNB1) untersucht. Auf diese Weise fanden wir in beiden untersuchten Gruppen einen ungewöhnlichen Mutationstyp, der zu einem Verlust von Teilen der für die Degradierung des β-catenin essentiellen n-terminalen Domäne führte. Der Umfang der Deletionen war hierbei variabel und hatte einen Einfluß weniger auf die Intensität der β-catenin Stabilisierung als auf die Lokalisation des β-catenin im Zellkern und im Zytoplasma. Darüber hinaus fand sich, daß gleichartige Deletions-Mutanten des β-catenin in Dünn- und Dickdarmkarzinomen zu unterschiedlichen Akkumulations Typen führten. Dies weist auf eine divergente Regulierung des β-catenin in Dünn- und Dickdarmmukosa hin. Um die identifizierten, ungewöhnlichen Deletionsmutanten des β-catenin näher zu charakterisieren und einen Rückschluß auf die Auswirkungen von erweiterten Deletionen, die zusätzlich zu der Degradierungsdomäne noch c-terminal lokalisierte Domänen verloren haben, ziehen zu können, wurden entsprechende Mutanten mit Hilfe der „PCR-driven overlap extension“ Methode generiert und in die Zellkulturen SW480 (Kolonkarzinomzelllinie) und MDCK (Nierenepithel Zelllinie) transfiziert. Die Ergebnisse für die Deletionsmutanten wurden mit denen von Punktmutationen an Phosphorylierungsstellen der Degaradationsbox des β-catenin verglichen. Hierbei zeigte sich, daß das Akkumulationsverhalten von β-catenin im Zellkulturmodell den Befunden in den humanen Tumoren durchaus vergleichbar ist. In der Zelllinie SW480, die bereits eine APC Mutation besitzt, führte die Transfektion jedoch zur Apoptose. Dies ist ein Hinweis für einen negativen Seletionsdruck einer zu starken β-catenin Akkumulation und erklärt, warum tumorassoziierte Mutationen entweder im APC oder im β-catenin, niemals aber in beiden Molekülen gleichzeitig gefunden werden. In der MDCK Zelllinie hingegen, einer Zelllinie ohne β-catenin oder APC Mutation, zeigte sich eine onkogene Wirkung der Transfektion der Mutanten. Diese ließ sich einerseits in Form einer erhöhten Proliferation nachweisen, andererseits fanden sich phenotypische Zellveränderungen die unter dem Begriff des „metastasierungsfähigen Phänotyps“ summiert werden. Die onkogenen Veränderungen zeigten sich jedoch in gleicher Weise für Deletionsmutanten und Punktmutationen des β-catenin, so dass eine höhere onkogene Potenz von Deletionsmutanten nicht postuliert werden kann. Die Tumordaten und die molekularen Daten weisen jedoch darauf hin, daß funktionelle Unterschiede zwischen den Mutationstypen bestehen und dass eine Ursache für die Häufung der Deletionsmutanten des β-catenin existiert. Zukünftige Analysen der Deletionsmutanten könnten dabei helfen, eine neue, Domänen-abhängige Interaktion des β-catenin aufzudecken.
Energy minimization and variational methods are widely used in image processing and computer vision, where most energy functions and related constraints can be expressed as, or at least relaxed to, a convex formulation. In this regard, the central role is played by convexity, which not only provides an elegant analytical tool in mathematics but also facilitates the derivation of fast and tractable numerical solvers. In this thesis, four challenging topics of computer vision and image processing are studied by means of modern convex optimization techniques: non-rigid motion decomposition and estimation, TV-L1 image approximation, image segmentation, and multi-class image partition. Some of them are originally modelled in a convex formulation and can be directly solved by convex optimization methods, such as non-rigid flow estimation and non-smooth flow decomposition. The others are first stated as a non-convex model, then studied and solved in a convex relaxation manner, for which their dual models are employed to derive both novel analytical results and fast numerical solvers.
Variational models constitute a foundation for the formulation and understanding of models in many areas of image processing and analysis. In this work, we consider a generic variational framework for convex relaxations of multiclass labeling problems, formulated on continuous domains. We propose several relaxations for length-based regularizers, with varying expressiveness and computational cost. In contrast to graph-based, combinatorial approaches, we rely on a geometric measure theory-based formulation, which avoids artifacts caused by an early discretization in theory as well as in practice. We investigate and compare numerical first-order approaches for solving the associated nonsmooth discretized problem, based on controlled smoothing and operator splitting. In order to obtain integral solutions, we propose a randomized rounding technique formulated in the spatially continuous setting, and prove that it allows to obtain solutions with an a priori optimality bound. Furthermore, we present a method for introducing more advanced prior shape knowledge into labeling problems, based on the sparse representation framework.
Analogical reasoning, reasoning about relational similarity, is often considered to be one of the hallmarks of human cognition. However, although analogical reasoning has been studied extensively in humans, we know very little about this cognitive ability in our phylogenetically closest living relatives, the other great apes. Most of the studies to date that have assessed analogical reasoning in nonhuman animals have used a single paradigm and have focused on the relation of identity/non-identity. In addition, only one study has directly compared analogical reasoning ability of great apes and children. Therefore, my PhD project had two main goals: firstly, to investigate great apes’ flexibility in analogical reasoning using a novel paradigm; secondly, to compare great apes’ analogical reasoning with that of human children. The task that I employed was a spatial mapping task where an individual is required to find a reward in an array of three cups, after observing a reward being hidden in a different array of three cups. To obtain a reward, the individual needs to choose the cup that is in the same relative position as the baited cup in the other array.The results of the first study showed that great apes have some rudimentary ability to engage in analogical reasoning. However, the results also suggested that the apes might have employed a different approach and encoded different type of spatial relations than I expected them to. More specifically, the apes appeared to encode the baited cup in relation to a nearby landmark, rather than in relation to the other cups present in the array. The second study confirmed the assumption that apes encoded the location of the baited cup in terms of its relationship to a nearby landmark. In the third study presented here, I investigated whether 4- and 5-year-olds - that have previously been shown to be capable of mapping spatial relations - would spontaneously engage in relational mapping, without any explicit instruction to do so. In addition, I was interested to see whether children, like apes, would show a preference for mapping between item arrays using landmark cues. Indeed Study 3 has provided very similar results to Study 1: children, like apes, did not appear to encode and map the relative position of the baited cup across the two arrays. And therefore it is likely that children employed the same mapping strategy as apes.
In the climate policy debate, a rhetoric has evolved that attributes a high potential to "voluntary climate action". We turn to the population of Germany, the fourth largest cumulative GHG emitter, to obtain an Internet-)representative estimate of the individual willingness to abate one ton of CO2, the equivalent of 10 percent of annual per-capita CO2 emissions. The estimate derives from a large-scale (n=2,440) framed field experiment in which subjects choose between a guaranteed reduction of one ton of EU CO2 emissions and a randomly drawn cash award between €2 and €100. At €6.30, estimated mean WTP is considerably lower than prior hypothetical or non-representative estimates. Median WTP is non-positive. The almost bimodal nature of WTP in the population has important policy implications.
Heutige Bibliothekskataloge werten nur einen Bruchteil der in den Schlagwortnormsätzen abgelegten Informationen aus, obwohl die Recherche dadurch signifikant verbessert werden könnte. So können die ISO-Ländercodes, die nicht nur bei Geographika, sondern z.B. auch bei Personen erfasst werden, als Basis für eine Einschränkung nach dem geographischen Raum dienen. Ein erster Ansatz zur Einbeziehung dieser Ländercodes in die Recherche stellt die Einführung einer geographischen Facette dar, wie sie in den auf Suchmaschinentechnologie basierenden Katalogen der UB Heidelberg und der UB Mannheim realisiert wurde.
Die Cusanus-Kommission der Heidelberger Akademie der Wissenschaften betreute von 1927 bis 2005 die Herausgabe der Werke des Philosophen und Kirchenpolitikers Nikolaus Cusanus (1401-1464), der sich auch als Mathematiker und Naturwissenschaftler betätigte.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 21. September 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 14. September 2011
A well—known result from the theory of finitely repeated games states that if the stage game has a unique equilibrium, then there is a unique subgame perfect equilibrium in the finitely repeated game in which the equilibrium of the stage game is being played in every period. Here I show that this result does in general not hold anymore if players have social preferences of the form frequently assumed in the recent literature, for example in the inequity aversion models of Fehr and Schmidt (1999) or Bolton and Ockenfels (2000). In fact, repeating the unique stage game equilibrium may not be a subgame perfect equilibrium at all.
The beauty contest game has been used to analyze how many steps of reasoning subjects are able to perform. A common finding is that a majority seem to have low levels of reasoning. We use eye-tracking to investigate not only the number chosen in the game, but also the strategies in use and the numbers contemplated. We can show that not all cases that are seemingly level-1 or level-2 thinking indeed are {they might be highly sophisticated adaptations to beliefs about other people's limited reasoning abilities.
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"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 31. August 2011
Am Mittwoch, den 15. Juni 2011, fand in der Alten Aula der Ruprecht-Karls-Universität die achte Alfred-Weber-Lecture statt. Der Referent, Professor Dr. Dr. h.c. Claus Leggewie, ist Direktor des Kulturwissenschaftlichen Instituts in Essen und Professor für Politikwissenschaft an der Justus-Liebig-Universität in Gießen. Seit 2008 berät er die Bundesregierung zu Fragen der globalen Umweltveränderung. Als Autor zahlreicher Bücher und Herausgeber der "Blätter für Deutsche und Internationale Politik" nimmt Professor Leggewie engagiert an gesellschaftlichen und politischen Debatten teil. Als Gastgeber möchte das Alfred-Weber-Institut den Studierenden, den MitarbeiterInnen des Instituts und der Universität sowie einem interessierten Publikum aus der Metropolregion Rhein-Neckar das Zusammenspiel von Wirtschaft, Politik und Gesellschaft durch Vorträge namhafter Referenten näher bringen.
Das Y-chromosomale Gen DDX3Y und das X-homologe Gen DDX3X kodieren zwei RNA-Helikasen der DEAD-Box Familie, die beide funktionell in verschiedenen Phasen der Human Spermatogenese aktiv sind (Ditton et al., 2004). Deletionen der „Azoospermia Factor a“ (AZFa) Region in Yq11, in der DDX3Y lokalisiert ist, führen zu einem Totalverlust der männlichen Keimzellen, dem „Sertoli Cell-only“ (SCO)-Syndrom. Beide Gene weisen in den kodierenden Sequenzen eine hohe Konserviertheit (92,4%) ihrer Aminosäure-Sequenzen auf, was auf eine funktionelle Selektion beider Genkopien hindeutet. Die Promoter- und 5´UTR-Sequenzen haben dagegen, seit Fehlen der Rekombination der Säuger Gonosomen, deutliche Chromosomen-spezifische Sequenzveränderungen durchlaufen. Diese Veränderungen haben zur Entstehung einer komplexen hodenspezifischen Transkriptions- und Translationskontrolle beider Gene geführt. Auf Grund der Allel-spezifischen Sequenzevolution sind unterschiedliche Core-Promotermodule zur Keimbahn-spezifischen Expressionskontrolle etabliert worden. Einige Sequenzmotive geben auch erste Hinweise auf unterschiedliche Chromatinstrukturen der beiden Promoterdomänen. Durch die Kombination von vergleichender Genomik in sechs Säugerspezies (Mensch, Schimpanse, Rhesusaffe, Weißbüschelaffe, Rind, Maus) für beide Gene und gezielten Experimenten, konnten sowohl Allel-spezifische, als auch Spezies-spezifische cis-regulative Module identifiziert werden. So konnten in den Human DDX3(X/Y) Promoterregionen neun konservierte Sequenzblöcke kartiert werden. Ein solcher Sequenzblock ist der Y-spezifische MSY2 Minisatellit (Bao et al., 2000). Eine MSY2, bzw. homologe MSY2-X Basissequenz konnte in allen Spezies für DDX3Y und DDX3X stromaufwärts zu den Transkriptionseinheiten identifiziert werden. Eine Vervielfältigung der MSY2 Sequenz erfolgte allerdings nur in Primaten und nur in der Keimzell-spezifischen Promoterdomäne von DDX3Y. In den neun Human X-Y Sequenzblöcken wurden 24 X-Y konservierte Transkriptionsfaktorbindestellen (TFBS) identifiziert. Besonders auffällig ist eine in allen untersuchten Spezies X-Y konservierte SOX5-TFBS, die in den MSY2 und MSY2-X Sequenzen lokalisiert ist. Insgesamt konnten 30 X-Y konservierte TFBS in den Human Promotersequenzen kartiert werden. Die Mehrzahl der dazugehörigen TFs weist eine Expression in Hodengewebe auf. Sechs gemeinsame TF-Module konnten identifiziert werden, wovon eines positionshomolog lokalisiert ist. Die konservierten TFBS und gemeinsamen TF-Module deuten somit auf einen gewissen Grad von Co-Regulation der beiden Gene in der männlichen Keimbahn hin. Daneben konnten zusätzlich mehrere Allel-spezifisch repetitive TFBS und TFBS-Cluster kartiert werden, die offensichtlich eine genspezifische Transkriptionskontrolle vermitteln. Die Kombination aus in-silico Analysen und gezielten Luziferase-Reportergenanalysen demonstriert somit eine erfolgreiche Strategie zur Identifizierung wesentlicher cis-Kontrollelemente für die DDX3(X/Y) Keimbahnexpression. Diese cis-Module sind daher gute Sequenzmotive für die molekulargenetische Mutationsanalyse bei infertilen Männern mit Verdacht auf Fehlfunktion der DDX3(X/Y) Expression.
This dissertation addresses intra- and interpersonal effects of emotion regulation on contextual work performance. Based on a comprehensive framework that was deducted from theories on affect and organizational behavior, four empirical studies in applied settings address the question of how emotion regulation at work affects well-being as well as proactive and adaptive performance. The studies examine different forms of emotion regulation (intra- and interpersonal regulation, habitual and situational regulation) and their intra- and interpersonal effects. They rely on cross-sectional and longitudinal surveys that partly use a multilevel approach. A pre-study examines direct relationships between self-rated habitual intrapersonal emotion regulation strategies at work (expressive suppression, reappraisal) and supervisor-ratings of individuals‘ adaptive and proactive performance in an explorative way. Hierarchical multiple regression analyses of data from a cross-sectional work sample (N = 83) indicate that the habitual use of expressive suppression is inversely related and the habitual use of reappraisal is not significantly related to the ratings of proactive and adaptive performance. Study 1 analyzes how the situational application of intrapersonal emotion regulation strategies (expressive suppression, reappraisal) impacts the effects of negative emotional work experiences on individuals‘ recovery and well-being. Multilevel analyses of repeated-measurement data from a two-week diary of a student sample (N participants = 63, N data = 726) reveal that both reappraisal and expressive suppression buffer prolonged adverse effects of negative emotional experiences. Study 2 addresses the joint impact of perceived changes and habitual intrapersonal emotion regulation at work (expressive suppression) on individuals‘ self-rated well-being and adaptive performance. Bootstrapping analyses of cross-sectional data from a work sample (N = 153) show that negative effects of change on both criteria are buffered if employees do not fully express their emotions at work. Study 3 focuses on the impact of team conflict and of leaders‘ emotion management on employees‘ well-being and proactive performance. Multilevel analyses on longitudinal data from 59 work teams indicate that task conflict (rated by team members) is detrimental for team members‘ positive affect (self-rated) and, thereby, for their proactive performance (rated by a colleague). Leader emotion management (rated by team members), in contrast, positively impacts team members‘ positive affect and their proactive performance. The study further shows that the better the team leaders‘ emotion management, the lower the relationship conflict (rated by team members) in their teams. The dissertation provides a comprehensive and yet differentiated contribution on different forms and consequences of emotion regulation at work and considers its dynamic nature. Addressing relations that are of relevance for understanding organizational behavior, but that have rather been neglected by previous research, it extends the literature on both emotion regulation and work performance.
Streptococcus pyogenes gehört zu den häufigsten Erregern von Haut- und Atemwegserkrankungen beim Menschen und verursacht verschiedene Krankheiten, von leichten Hautinfektionen bis hin zu schweren immunologisch bedingten Folgeerkrankungen der Streptokokkeninfektion, beispielsweise rheumatisches Fieber. Wie alle Milchsäurebakterien gewinnt S. pyogenes die zum Wachstum benötigte Energie mittels Substratkettenphosphorylierung in der Glykolyse. Das dabei gebildete Pyruvat wird hauptsächlich zu Lactat reduziert. Bisher ist die Regulation einiger glykolytischer Enzyme von S. pyogenes untersucht worden, ein dynamisches Modell der Fermentation ist aber noch nicht aufgestellt worden. Um die Glykolyse von S. pyogenes verstehen und mit der anderer Milchsäurebakterien vergleichen zu können, entwickeln wir ein quantitatives Modell des zentralen Stoffwechsels. Die Konstruktion dieses ersten glykolytischen Modells für S. pyogenes erfolgt in enger Zusammenarbeit mit experimentellen und theoretischen Gruppen innerhalb eines SysMO-Konsortiums. Zur Modellentwicklung werden die von unseren Partnern bereitgestellten Daten benutzt. Fehlende Parameter und Regulationen werden von verwandten Organismen, insbesondere von Lactococcus lactis, übernommen. Aufgrund unbekannter Enzymmechanismen werden „Convenience Kinetics“ genutzt. Um eine gute Übereinstimmung zwischen unseren experimentellen Daten und dem Modell zu erhalten, wird eine Parameterschätzung durchgeführt. Unsere Glukosepulsexperimente zeigen, dass mit der extrazellulären Phosphatkonzentration das FBP-Level und die Rate der Glukoseaufnahme steigen. Mit der Erweiterung um ein Phosphataufnahme-System kann unser kinetisches Modell beide Effekte beschreiben. Zur Aufnahme von Phosphat aus dem Medium besitzt S. pyogenes zwei Systeme. Zum einen besitzt es einen ATP-abhängigen Uniporter, zum anderen wurde ein Natrium-Phosphat-Symporter vorhergesagt. In bisher veröffentlichten glykolytischen Modellen wurde die Phosphatkonzentration nicht als freie Variable implementiert, der Einfluss von Phosphat auf die Glykolyse wurde bislang unterschätzt. Weiterhin wurde ein genomweites Modell zur Simulation von Wachstum und Reproduktion von S. pyogenes konstruiert. Diese Rekonstruktion basiert auf der Genomsequenz und bereits existierenden metabolischen Netzwerken von Escherichia coli, Bacillus subtilis, Lactobacillus plantarum und Lactococcus lactis. Zur Auswertung und Simulation wird „Flux Balance Analysis“ angewandt. Gemessene Aminosäure- und Produktflüsse begrenzen die Flüsse des genomweiten Modells. Um Wachstum und Reproduktion zu simulieren, wurde die Produktion von Biomasse als Zielfunktion gewählt. Die Validierung des rekonstruierten Netzwerks erfolgt mit experimentellen Daten. Dazu haben wir das Wachstum auf einem chemisch definierten Medium mit dem Fehlen von ausgesuchten Aminosäuren untersucht. Außerdem haben wir das Substratspektrum von S. pyogenes studiert. In Übereinstimmung mit den experimentellen Daten simuliert das Modell Wachstum auf Trehalose, Sucrose, Maltose und Mannose. Das Modell erleichtert die Unteruschung des Verhaltens von S. pyogenes auf Veränderungen in seiner Umgebung. Basierend auf dem Modell haben wir essentielle Aminosäuren und ein Minimalmedium für das Wachstum von S. pyogenes bestimmt. Das kinetische und das genomweite Modell erleichtern das Bestimmen und Verstehen der Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen S. pyogenes und eng verwandten Milchsäurebakterien, insbesondere L. lactis. Diese Modelle erleichtern die Entwicklung von Strategien zur Kontrolle oder Reduktion des Wachstums des Krankheitserregers S. pyogenes.
Eine zentrale Frage in der Zellbiologie ist, wie eine bestimmte Signalkaskade unterschiedliche zelluläre Effekte auslösen kann. Der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Akt Signalweg vermittelt die Wirkung einer Vielzahl extrazellulärer Signale, die in verschiedenen zellulären Prozessen wie Zellzyklusprogression, Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben eine Rolle spielen. Um zu untersuchen, wie die Akt-Signalverarbeitung das Schicksal einer Zelle bestimmen kann, wurde ein datenbasiertes mathematisches Modell des Erythropoetin-induzierten PI3K/Akt Signalweges in primären erythroiden Vorläuferzellen (colony-forming unit erythroid stage, CFU-E) und in der murinen BaF3-EpoR Zelllinie etabliert. Die Modellparameter wurden durch experimentell gemessene Konzentrationen der Signalwegskomponenten festgelegt beziehungsweise mittels Daten über die Aktivierungsdynamik von Akt unter unterschiedlichen Bedingungen geschätzt. Mit Hilfe des mathematischen Modells wurde die Stöchiometrie der Signalwegskomponenten als die wesentliche Ursache für die Zelltyp-spezifische Aktivierung von Akt identifiziert. Modellanalysen machten deutlich, dass die negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die Isoformen des Gerüstproteins Gab die Aktivierungskinetik von Akt in den untersuchten hematopoietischen Zelltypen unterschiedlich beeinflussen. Durch eine quantitative Verknüpfung des Akt-Signals mit der Zellvermehrung konnte gezeigt werden, dass Akt-Aktivierung notwendig, aber nicht ausreichend ist, um die Zellvermehrung in den beiden Zelltypen vorherzusagen. Weitere Experimente verdeutlichten, dass Akt Zellwachstum und Zellzyklusprogression kontextspezifisch reguliert. In CFU-E-Zellen war das durch mTOR und GSK3 vermittelte Zellwachstum abhängig von Akt. In BaF3-EpoR-Zellen kontrollierte Akt die Aktivierung der mTOR-Kaskade jedoch nur teilweise, während die GSK3-Phosphorylierung unabhängig von Akt war. Zudem wurde der PI3K/Akt Signalweg als der Hauptweg für die Zellzyklusprogression in CFU-E-Zellen identifiziert, nicht jedoch in BaF3-EpoR-Zellen. In CFU-E-Zellen induzierte die Überexpression von PTEN einen Zellzyklus-Stopp in der G1-Phase, was mit erhöhten mRNA-Mengen der Zellzyklusinhibitoren p27kip1 und CyclinG2 korrelierte. Zusammenfassend ermöglichte die dynamische Modellierung des PI3K/Akt Signalweges einen Einblick in die quantitativen Mechanismen, durch welche die kontextabhängige Akt-Signaltransduktion mit Zellwachstum und Zellzyklusprogression gekoppelt sind. Die Menge der negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die spezifische PI3K Aktivierung über die Gab-Isoformen führte zu einer Zelltyp-spezifischen Akt-Phosphorylierung. In primären CFU-E-Zellen unterdrückte der Tumorsupressor PTEN die Zellproliferation erheblich durch Koordination von Zellwachstum und Zellzyklus. In BaF3-EpoR-Zellen hingegen vermittelte PTEN nur eine schwache Inhibition des Zellwachstums, während die Zellzyklusprogression sich PTEN/Akt-unabhängig zeigte. Viele der Komponenten des PI3K/Akt Signalweges wurden mittlerweile in einer Vielzahl von humanen Krebsarten als mutiert oder in ihrer Menge verändert identifiziert, was die Schlüsselrolle dieses Signalweges in der zellulären Transformation verdeutlicht. Dieses mathematische Modell könnte eine Orientierung zur zielgerichteten Entwicklung effektiver therapeutischer Substanzen geben und genaue Vorhersagen über die Wirkung existierender Medikamente ermöglichen.
Many studies have explored the phenomena of Islamic parties in Indonesia, the largest predominantly Muslim country in the world. However, little effort has been made to explore the organizational structures of Islamic parties in post-Suharto Indonesia. The existing studies have also paid little attention to the role of Islamic parties at the regional level in the implementation of the decentralized system in terms of the relationship between the central and regional governments. This study is an attempt to provide a more comprehensive analysis of the way the Islamic parties at the regional level in post-Suharto Indonesia organize. In doing so, the organization of the Islamic parties is examined in three different dimensions, i.e., the party organization on the ground (political linkage between the Islamic parties and their members or supporters), the party organization in central office (leadership of the Islamic parties), and the party organization in public office (the role of the Islamic parties in policy-making). As the units of analysis, this study selects six major Islamic parties, i.e., the National Mandate Party (Partai Amanat Nasional or PAN), National Awakening Party (Partai Kebangkitan Bangsa or PKB), Reform Star Party (Partai Bintang Reformasi or PBR), United Development Party (Partai Persatuan Pembangunan or PPP), Justice and Prosperity Party (Partai Keadilan Sejahtera or PKS) and Star and Crescent Party (Partai Bulan Bintang or PBB). Despite the fact that these parties experienced a significant decrease at the national level, most of them succeeded in maintaining or increasing their level of political support at the regional level. Meanwhile, this study focuses on the Tasikmalaya district as the locus of study because it has become one of the regional bases for these parties to maintain or increase their political achievement. The district also has a long historical root in the Islamic state movement in Indonesia. As a result, Muslims in the district have a strong Islamic sentiment. This study proposes two major findings. Firstly, the way the Islamic political actors organize the Islamic parties in Tasikmalaya district suggests that these parties contain some elements of the elite-based party, mass-based party, electoralist party, and cartel party models. In other words, the Islamic parties in post-Suharto Indonesia have hybrid features. Therefore, the organizational features of the Islamic parties in post-Suharto Indonesia are not completely exceptional or unique compared to the organizational features of party politics in other developing countries. Moreover, the organizational development of the contemporary Islamic parties in Indonesia takes different trajectories. In the case of the PAN and PPP, these parties are in a transitional stage from the mass-based party model to the electoralist party model. The organizational development of the PKS suggests that this party is experiencing a maturation process of the mass-based party model, while the organizational development of the PKB, PBR and PBB shows that these parties are experiencing a stagnation process in the stage of the elite-based party. Secondly, the case of the Tasikmalaya district also indicates that the Islamic political actors in Indonesia rely on rational calculations rather than ideological considerations when they manage their Islamic parties. In this sense, the PBB, PKS, PPP and PBR as the Indonesian Islamist parties have experienced a moderation process. The way these parties organize has not led to the Islamisation of the state, but it has led to the long term Islamisation of society.
Als Ergänzung zu unserer Edition (Wielen R. und Wielen U. 2011a) der Archivalien des Astronomischen Rechen-Instituts zum Kalender in Preußen geben wir in dieser Arbeit Farb-Scans der edierten Dokumente wieder. Alle gezeigten Dokumente befinden sich heute im Archiv des Astronomischen Rechen-Instituts in Heidelberg im sogenannten "Kalender-Konvolut". Sie reichen von einem Originaldruck des Kalenderpatents des Brandenburgischen Kurfürsten Friedrich III. vom 10. Mai 1700 bis zu einem Briefentwurf des Astronomen Johann Franz Encke aus dem Jahre 1854.
Im Archiv des Astronomischen Rechen-Instituts in Heidelberg befindet sich ein altes Konvolut von 31 Schriftstücken, die das Kalenderwesen in Preußen aus der Zeit von 1700 bis 1854 betreffen. Das älteste Schriftstück ist ein Originaldruck des "Kalenderpatents" vom 10. Mai 1700. In diesem Edikt erteilt der Brandenburgische Kurfürst Friedrich III. der noch zu gründenden Akademie ein Monopol auf die Herausgabe von Kalendern in seinen protestantischen Landen. Er gründet zugleich eine Sternwarte in Berlin, deren Astronomen insbesondere für die Herstellung des in Brandenburg neu eingeführten "Verbesserten Kalenders" zuständig waren. Das Astronomische Rechen-Institut, das in Berlin entstanden ist und 1945 nach Heidelberg verlegt wurde, betrachtet dieses Kalenderpatent auch als seine Gründungsurkunde. Alle anderen Dokumente sind handschriftliche Schreiben, meist Briefe, aber auch eine längere Denkschrift "Über das Kalenderwesen im Preußischen Staate" aus dem Jahre 1843. Zwei der handschriftlichen Dokumente stammen aus dem 18. Jahrhundert. Die restlichen Schriftstücke beziehen sich auf die Arbeit der Königlich(-Preußischen) Kalender-Deputation und stammen aus der Zeit von 1816 bis 1854. In dieser Arbeit beschreiben, kommentieren und transliterieren wir die Dokumente dieses Konvoluts, das wir als Kalender-Konvolut bezeichnen.
Synthese und Abbau von Proteinen müssen in einem dynamischen Gleichgewicht stehen, damit die Zelle sowohl ihre grundlegenden Funktionen wahrnehmen als auch auf externe Stimuli reagieren kann. Während der Abbau von löslichen Proteinen Ubiquitin-abhängig über das Proteasom im Cytosol vermittelt wird, erfordert der Abbau von Membranproteinen Wechselwirkungen mehrerer Proteinkomplexe, zusammenfassend als ESCRT-Maschinerie (endosomal sorting complex required for transport) bezeichnet und beinhaltet mehrere Transportprozesse an endosomalen Membranen. Dabei übernimmt die ESCRT-Maschinerie die Sortierung von Membranproteinen in die intraluminalen Vesikel (ILV) der multivesikulären, späten Endosomen (multivesicular body, MVB) und ermöglichen so den Transport in das vakuoläre Lumen und damit letztlich den Abbau zu degradierender Proteine. In Hefe und Säugern konnte gezeigt werden, dass ubiquitinierte Proteine der Plasmamembran internalisiert und von der ESCRT-Maschinerie erkannt werden. In Pflanzen wurden bislang nur wenige Komponenten dieser Maschinerie funktionell charakterisiert und bisher konnte weder eine Ubiquitin-vermittelte Internalisierung von Membranproteinen noch eine Interaktion dieser Proteine mit ESCRT-Komponenten an endosomalen Kompartimenten gezeigt werden. Für die Charakterisierung der ESCRT-Maschinerie und zur Untersuchung ihrer Rolle an der Biogenese verschiedener Kompartimente, wurden biochemische, genetische und ultrastrukturelle Methoden kombiniert. Durch die Produktion von Antikörpern gegen ESCRT-Komponenten und durch die Expression bestimmter ESCRT-Proteine, wurden Lokalisierungsstudien durchgeführt und eine graduelle Verteilung der ESCRT-Maschinerie entlang der Kompartimente des vakuolären Transportwegs gefunden. Die funktionelle Analyse von ESCRT-Mutanten zeigte, dass der vakuoläre Transport von diesen Komplexen abhängt und der Transport vom frühen Endosom (TGN/EE) zum späten Endosom (MVB/LE) nicht durch Transportvesikel sondern durch einen Reifungsprozess erfolgt. Die Reifung des MVB/LE aus Membranen des TGN/EE wurde durch den Nachweis von TGN-MVB Hybrid-Strukturen bestätigt. Des Weiteren konnte Ubiquitin als Sortierungssignal für endocytischen Transport in Pflanzen identifiziert und Erkenntnisse über die Bedeutung des Ubiquitinierungs-Status von zu degradierenden Proteinen gewonnen werden. Untersuchungen am Gesamtorganismus (Arabidopsis t-DNA-Insertionslinien) zeigten, dass die Funktionalität der ESCRT-Maschinerie nicht nur auf molekularbiologischer Ebene, sondern auch für die Entwicklung der Pflanze von großer Bedeutung ist.
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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige Verfahren zur Messung des Strahlstromes, der Strahlposition und des Schottky-Signales auf Grundlage kapazitiver Pickups in Speicherringen entwickelt. Strahlstrommessungen am Schwerionenspeicherring TSR mit einem kapazitiven Pickup ergaben eine sehr gute Übereinstimmung mit der Theorie, so dass nun am TSR erstmalig ein Messgerät mit hoher Genauigkeit für Strahlströme auch weit unter 1 muA zur Verfügung steht. Dieses Verfahren wird auch am Cryogenic Storage Ring (CSR) eingesetzt werden, in dem sehr kleine Strahlströme im Bereich von 1 nA - 1 muA zu erwarten sind. Für die Verwendung am CSR wurden zum ersten Mal Positionsmessungen mit einem resonanten Verstärkersystem für kapazitive Positionspickups experimentell am TSR untersucht, wobei durch eine Induktivität eine Erhöhung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses erreicht wird. Ein Vergleich dieser Methode mit Messungen mit dem Restgasstrahlprofilmonitor des TSR ergab eine sehr gute Übereinstimmung auch bei niedrigen Strahlströmen. Die experimentelle Untersuchung der kryotauglichen Elektronik ergab eine erreichbare Güte von Q = 500, so dass mit den CSR Strahlpositionsmonitoren ein Signal-zu-Rausch-Verhältnis erreicht wird, das eine präzise Positionsmessung auch bei niedrigsten Strahlströmen in Aussicht stellt. Der CSR Schottky-Pickup wird ebenfalls mit einem resonanten Verstärkersystem mit entsprechender Güte ausgestattet werden. Eine Abschätzung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses ergibt im CSR eine mögliche Nachweisbarkeitsgrenze von nur wenigen Protonen.
Die Modellierung von Geschäftsprozessen ist mittlerweile häufig einer der ersten Schritte bei der Entwicklung eines Softwaresystems und umfasst in erster Linie die Modellierung einer Reihe von fachlichen Aufgaben, welche das funktionale Verhalten des Systems beschreiben. Während eine umfassende Abdeckung bzgl. dieser funktionalen Anforderungen des Geschäfts besteht, werden nicht-funktionale, qualitätsbezogene Charakteristika des Prozesses in der Regel nicht identifiziert und systematisch erfasst. Jedoch handelt es sich bei der Erfassung dieser Qualitätsinformationen (QI) um einen wichtigen Aspekt bzgl. der dauerhaft optimalen Durchführung der Prozesse. Solche QI resultieren später in den nicht-funktionalen Anforderungen des geplanten Systems und werden oft erst zu einem späteren Zeitpunkt, nach der eigentlichen Geschäftsprozessmodellierung identifiziert und formuliert. Das kann jedoch dazu führen, dass Qualitätsanforderungen übersehen werden, eine inkonsistente Systemspezifikation entsteht und folglich die Entwicklung verzögert und kostspieliger wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nun ein Konzept zur Modellierung von QI in Geschäftsprozessmodellen entwickelt, dessen Anwendung hilft diese Probleme zu vermeiden. Im Gegensatz zu bisherigen Ansätzen liegt dabei ein umfassendes Modell zur Definition der Qualität von Geschäftsprozessen zugrunde, welches neben groben Qualitätscharakteristiken auch detaillierte Qualitätsattribute und entsprechende Maßzahlen berücksichtigt. Weiterhin wird das entwickelte Konzept, als Erweiterung der Prozessmodellierungskomponente eines open-source CASE-Tools, prototypisch implementiert und im Rahmen einer Praxis-Studie evaluiert.
Mitochondria are central to many important cellular functions. The entire mitochondrial population is in constant flux, driven by continuous fusion and division of mitochondria. Defects in mitochondrial dynamics can cause deficits in mitochondrial respiration, morphology and motility leading to apoptosis under extreme conditions. An important and still unresolved question is how the heterogeneity of mitochondrial morphology, distribution and function are mechanistically realized in the cell. Importantly, to what extent is mitochondrial morphology dependent or affects cell fate decisions. Despite the intense focus on unraveling connections between mitochondrial morphology and severe human pathologies, the analysis and systematic description of mitochondrial phenotypes remains an open challenge. Current approaches to study mitochondrial morphology are limited by low data sampling coupled to manual identification and simplistic classification of complex morphological phenotypes. The overall goal of this work was to elucidate the nature of the relationship between mitochondria morphology and apoptotic events. Diverse apoptotic triggers were systematically tested and data concerning mitochondrial phenotypes and injury was collected to infer cause and consequence relationships. Therefore, high-resolution fluorescence imaging was employed to extract high-content information essential to identify and quantify spatial and conformational events in the single cell. These included monitoring of mitochondrial membrane permeability and quantification of Bax activation under matched conditions to assess mitochondrial stress. Experimentally, mitochondrial morphological transitions were followed in human breast carcinoma MCF-7 cells by tagging a mitochondrial inner membrane protein with a fluorescent probe. We made use of apoptotic conditions that have been previously reported to cause mitochondrial fragmentation or swelling. Wide field microscopy allowed for the collection of images containing cells with mostly networked, fragmented or swollen mitochondria. Next, image analysis was performed to extract several mitochondrial features that better characterize each class. These were grouped and used to build a decision tree-based classifier that automatically classifies individual mitochondria into the correspondent phenotypic class. Our population-based classifier accounts for intracellular sub-classes, intermediate mitochondrial stages and reproduces intercellular variances with high accuracy. Our results show that distinct apoptotic stimuli lead to subtle but significant differences in mitochondrial morphology within cell population that can be specific to a particular insult. Interestingly, there was no direct relation between the induced-mitochondrial classes and the analyzed apoptotic steps. In fact, some apoptotic drugs, which are known to cause similar mitochondrial damage, showed distinct mitochondrial morphology. Therefore, the observed heterogeneous response of mitochondria to stress strongly suggests that more complex, non-linear interactions exist. Here, we propose an integrated mechanistic and data-driven modeling approach to analyze heterogeneously quantified datasets and infer hierarchical interactions between mitochondrial morphology and apoptotic events. Our modeling results suggest that Bax activation leads to mitochondrial fragmentation, which is strongly associated with mitochondrial membrane depolarization events. In turn, the loss of mitochondrial membrane potential is closely related to mitochondrial swelling. Our model predictions are in accordance with previous published results and thereby validate our modeling approach that can now be easily extended to include new datasets. Surprisingly, mitochondrial fragmentation was not the most prominent phenotype, even under conditions where Bax activation was considerably high. Instead, swollen-mitochondria seem to be closer related to mitochondrial-associated death pathways. Next steps include the extension of our pipeline in a time-resolved manner and combined datasets acquisition in order to further investigate this hypothesis. In summary, we have established and validated a platform for mitochondrial morphological and functional analysis that offers results in an unbiased, systematic and statistically relevant manner. We believe the developed platform is suitable to be extensively used in the investigation of specific molecular targets. Possible applications include RNAi screens (e.g. morphology proteins) or extended compound libraries in a high-throughput mode. Importantly, it can now be further adjusted to other studies relevant to mitochondrial programmed cell death that will hopefully lead into the better understanding of mitochondrial role in physiology and disease progression.
Das Erreichen motivationaler Annäherungs- und Vermeidungsziele dient der Befriedigung psychologischer Grundbedürfnisse. Die Bedeutsamkeit motivationaler Ziele ist kulturabhängig. Die vorgenommene Betrachtung von Annäherungs- und Vermeidungszielen in Deutschland und Chile soll Erkenntnisse über deren kulturspezifische Beschaffenheit erbringen. Inkongruenz, das gefühlte Nicht-Erreichen motivationaler Ziele, kann Depressionen auslösen und aufrechterhalten (Grawe, 1998). Es besteht ein Zusammenhang von bindungsbezogener Angst, Schamerleben und Depression. In dieser Arbeit soll der Zusammenhang von bindungsbezogener Angst und Depressionen über Inkongruenzerleben und Schamgefühle erklärt werden. Simpson und Rholes (2004) führen ein Modell ein, das den Zusammenhang zwischen Bindungsangst und Depression über die Konzepte der Beziehungsdeprivation und der dysfunktionalen Beziehungseinstellungen erklärt. Diese Konzepte könnten zu Inkongruenzerleben und Schamgefühlen führen. In dieser Studie wurde daher an einer klinischen und an einer Kontrollstichprobe der Zusammenhang zwischen bindungsbezogener Angst und Depression untersucht, indem der Einfluss von Inkongruenzerleben und Scham als Mediatorvariablen betrachtet wurde. Bindungsstil wurde mithilfe des ECR-RD (Ehrenthal, Dinger, Lamla, Funken & Schauenburg, 2008) erfasst, Schamgefühle mit dem HFS (Kämmerer, Rosenkranz, Parzer & Resch, 2003). Zur Erfassung der subjektiven Bedeutsamkeit spezifischer Ziele wurde der FAMOS (Grosse Holtforth & Grawe, 2002) eingesetzt. Der Grad der Umsetzung motivationaler Ziele wurde mithilfe des INK (Grosse Holtforth, Grawe & Tamcan, 2004) erhoben. In beiden Ländern wurden Kontrollpersonen und depressiv Erkrankte in die Erhebung einbezogen. Weitere eingesetzte Instrumente waren das Beck-Depressions-Inventar-II (Hautzinger, Keller & Kühner, 2006; Sanz, Perdigón & Vázquez, 2003) sowie die Heidelberger Kulturfragebogenbatterie (Freund et al., im Druck; Olhaberry et al., im Druck). Überwiegend befriedigende bis sehr gute Reliabilitäten können als Beleg für die Güte der Neuübersetzungen des INK (Grosse Holtforth et al., 2004) und des FAMOS (Grosse Holtforth & Grawe, 2002) ins Chilenische gelten. Der Zusammenhang zwischen bindungsbezogener Angst und Depressivität wird über Inkongruenzerleben und Schamgefühle vermittelt. Es ergab sich ein Interaktionseffekt von Nationalität und Depression bezüglich des Inkongruenzerlebens: Die deutschen Kontrollpersonen zeichnen sich durch höheres Inkongruenzerleben aus als die chilenischen Kontrollpersonen, während sich die klinischen Stichproben nicht voneinander unterscheiden. Weiterhin konnten kulturspezifische Unterschiede in der Bedeutsamkeit von Annäherungs- und Vermeidungszielen festgestellt und über kulturvermittelnde Variablen erklärt werden. Inkongruenz und Scham konnten als Mediatorvariablen eingesetzt und Inkongruenzerleben konnte als Diskrepanz zwischen Selbstbildern operationalisiert werden. Das Modell von Simpson und Rholes (2004) kann damit um Inkongruenzerleben und Scham erweitert werden. Durch diese Erweiterung kann genauer erklärt werden, wie es durch einen ängstlichen Bindungsstil als Vulnerabilitätsfaktor zum Entstehen von Depressionen kommt. Die kulturspezifische Ausprägung motivationaler Ziele konnte bestätigt und über kulturvermittelnde Variablen erklärt werden. Aufgrund der geringen Stichprobengröße war die Validierung der Fragebögen nur eingeschränkt möglich und ist für die Zukunft wünschenswert. Nichtsdestotrotz ist mit deren sorgfältiger Übersetzung und erstem Einsetzen ein wichtiger Schritt bereits getan.
Mechanische Kraft ist eine wichtige Form des biomechanischen Signals. Ihre Rolle und Wirkung jedoch sind noch unerforscht und der Mechanismus der meisten Kraftsensoren wirft Rätsel auf. Wie widerstehen Biomoleküle wie Proteine hohen mechanischen Kräften? Wie können sie so empfindlich auf eine Änderung der mechanischen Umgebung reagieren? Antworten auf diese Fragen würden neue Türen für die Herstellung von Biomaterialien öffnen. Seide ist ein natürliches Protein. Es erscheint uns als geheimnisvolles Material, ist es doch all seinen industriell hergestellten Pendants mechanisch überlegen. Die Kombination von extrem steifen mit enorm elastischen Untereinheiten führt zu einer ungewöhnlich hohen Zähigkeit, die zu umfangreichen Forschungsaufwand auf dem Gebiet der Seidenmechanik inspiriert. In dieser Arbeit wurde die Mechanik von Seidenproteinen mithilfe von Multiskalen-Modelierung untersucht. Hierzu wurden molekulardynamische Simulationen, die alle Atome betrachten sowie Finite-Elemente-Methoden verwendet. Durch die Kombination dieser beiden Methoden konnten wir einerseits eine hohe Genauigkeit des Modells erhalten, und andererseits das modellierte System trotz des hohen Rechenaufwands ebenso auf der Mikrometerskala betrachten. Mit diesem hybriden Ansatz liefern wir heute den Vorschlag für eine seidene Faserstruktur, die stärker ist, als was uns die Natur liefern kann: Eine serielle Anordnung der steifen kristallinen Untereinheiten in einer weichen, amorphen Peptid-Matrix ist der gemeinhin angenommen zufälligen Anordnung, die als die natürliche gilt, Überlegen. Protein beta-Faltblatt-Kristalle mit kleiner Querschnittsfläche und erhöhter beta-Strang Länge stärken die Faserstruktur. Wir gehen davon aus, dass diese Erkenntnis ebenso auf ähnliche semi-kristalline Materialien wie Polyamide zutrifft. Vorläufige Studien zu dieser Fragestellung wurden im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt. Auch für Muskeln spielt Kraft eine entscheidende Rolle. Muskel Protein-Fibrillen bilden Netzwerke, welche die mechanische Belastung in lebenden Zellen tragen. Das komplexe Netzwerk aus Muskelproteinen besteht aus Molekülen, die für ihre mechanische Adaptivität magermaßgeschneiderten sind. Das M-Band Protein Myomesin ist eine solche Proteinfaser. In Zusammenarbeit mit Experimentalisten, die uns mit Röntgenstrukturanalysen und Daten aus ihrer Kraft-Spektroskopie unterstützten, untersuchten wir, wie Myomesin in molekular-dynamischen Simulationen auf Krafteinwirkungen reagiert. Myomesin besteht aus langen alpha-Helices die zwischen starren Domänen lokalisiert sind. Unsere Analysen zeigen, dass diese als Stamm-Absorber im Muskelkontraktionszyklus fungieren. Des weiteren enthält Myomesin eine Kraft resistente Dimerisierungs-Schnittstelle. Diese erhält die Stabilität des Fibrillen-Netzwerks im M-Band der Kraft generierenden Einheit im Muskel. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf zwei biologischen Systemen: Seide und Myomesin. Ziel war, deren mechanische Funktion zu verstehen. Mit Hilfe mo-dernster Techniken wie molekular-dynamischen Simulationen, Kraftvertei-lungsanalyse und Finite Elemente Methoden konnten wir zeigen, dass die Natur diese beiden Proteine in Hinsicht auf ihre mechanischen Eigenschaften optimiert hat. Diese beiden Proteine teilen ihr Aufbauschema: Beide Struk-turen werden vom beta-Faltblatt dominiert, das sich entlang der Zugrichtung ausrichtet, um seine mechanische Stabilität zu erreichen. Unser theore-tischer Ansatz bildet einen Grundstein für weitere Untersuchungen, die die Rolle von Kraft in Biosystemen analysieren. Er kann als Leitlinie für neue Experimente auf diese und ähnliche Protein-Systeme dienen. Wie wir für Seidenfasern zeigen konnten, lässt sich der rechnerische Ansatz bei er Gestaltung natürlicher oder künstlicher nanostrukturierter Materialien utzen.
This thesis is concerned with the development of estimation techniques in four models involving statistical inverse problems with noise in the operator. Firstly, we consider a density deconvolution model on the real line: a probability density is to be estimated from observations which are subject to an independent additive measurement error. Assuming that the error is centered and normally distributed with unknown variance, we develop an intuitive time-domain condition on the target density which allows for its identification and consistent estimation by means of a minimum distance estimator. Next, we consider a stochastic frontier model. Our aim consists in estimating the support boundary of a two dimensional probability distribution based on observations with independent additive and normally distributed noise in one dimension. Exploiting the deconvolution techniques from the first chapter, we develop a consistent two step procedure for the non parametric estimation of the frontier, using in particular the m-frontier technique. In the following chapter, we look at the special density deconvolution model where the densities are supported on the circle instead of the real line. We drop the normality hypothesis for the error distribution. Instead, we assume that in addition to the sample of contaminated observations, a sample drawn from the error distribution is available. Minimax theory in both sample sizes is developed and a fully data-driven estimator is defined and shown to be minimax optimal over a wide range of density classes. Finally, we consider a regression model with instrumental variables. The minimax rates for the non parametric estimation of the structural function are developed and shown to be attained by an adaptive estimator in certain cases.
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This work presents Hall magnetometry studies on individual Fe-filled carbon nanotubes (CNT). For this approach high sensitivity micro Hall sensors based on a GaAs/AlGaAs heterostructure with two dimensional electron gas (2DEG) were developed. Electron beam lithography and wet chemical etching were utilized for patterning Hall sensors onto the heterostructure surface. The devices were characterized by means of scanning electron microscopy, atomic force microscopy and transport measurements. Individual Fe-filled CNTs were placed on active part of devices (800 × 800 nm2) with aid of micromanipulator system. Measurements on an individual iron nanowires confirmed devices applicability for measurements of nanoscale magnets. High nucleation fields were found of about 900 mT for a Fe nanowire with diameter of d = 26 nm. The magnetization reversal mechanism was found to be a localized process whereas the angular dependence of nucleation fields is in a good agreement with a curling mode. Through magnetization studies performed on differently functionalized ensembles of CNT by means of Alternating Gradient – and Superconducting Quantum Interference Device (SQUID) magnetometry a strong influence of a remaining ferromagnetic catalyst material on the magnetic properties of CNT was observed. Magnetization studies proved that a post annealing method removes catalyst material completely.
Several mechanisms have been proposed for profound immune impairments that accompany tumor development. Alteration in myelopoiesis that occur during tumor growth leads to the accumulation and recruitment of immunosuppressive cells, known as myeloid-suppressor cells (MDSCs). MDSCs have been characterized in cancer patients and tumor bearing mice based on their ability to suppress T cell responses. During tumor progression MDSCs accumulate in bone marrow, blood, peripheral lymphoid organs and in the tumor tissue. They represent a heterogeneous population of myeloid cells at different stages of differentiation. In mice these cells are characterized by the co-expression of the surface markers Gr-1 and CD11b. Within this population, two distinct MDSC subpopulations with clear morphological differences have been identified, comprising mononuclear cells (MO-MDSCs), which express Ly6C and the macrophage marker F4/80, and polymorphonuclear cells (PMN-MDSCs), which express Ly6G and do not display F4/80 surface expression. The aim of this thesis was to determine the distribution of tumor-infiltrating and blood MDSC subsets as well as the molecular signature and function of genes differently regulated in MDSC subpopulations. We demonstrated that after subcutaneous injection of RMA-S tumor cells, both MDSC subsets accumulated in the tumor tissue. Gene expression profiling of blood and tumor-infiltrating MDSCs using whole genome microarrays revealed profound changes in the transcription profile between MDSC subsets in blood and tumor. Tumor-infiltrated MO-MDSCs displayed increased expression of genes involved in suppression, inflammatory responses and chemotaxis compared to blood MDSCs. We confirmed that differentially regulated genes at mRNA level were also differently expressed at protein levels and might play a significant role in MDSC function. In addition, tumor-infiltrating MDSCs showed an increased surface expression of TLR-4, CD14, and Dectin-2, suggesting a pro-inflammatory phenotype of these subsets in the tumor tissue. Stimulation of the CD14/TLR-4 complex with LPS resulted in an upregulation of the NKG2D ligand Rae-1, which might be involved in natural killer cell activation. Compared to blood MDSCs, the activity of suppressive factors such as arginase-1 and iNOS was increased in tumor-infiltrating MO-MDSCs. In addition, we observed that only tumor-infiltrating MO-MDSCs expressed high amount of several chemokines including three ligands of the chemokine receptor CCR5: CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β) and CCL5 (RANTES). Intra-tumoral injection of these recombinant chemokines resulted in an increased accumulation of regulatory T cells and a lower CD8+/Treg ratio in the tumor tissue correlated with accelerated tumor growth and shortened survival of tumor-bearing mice. On the contrary, CCR5 deficient mice injected with RMA-S tumor cells showed reduced tumor growth and prolonged survival associated with high numbers of CD4+ and CD8+ T cells and an increased CD8+/Treg ratio detected in the tumor. In summary, we demonstrated that tumor-infiltrating MO-MDSCs exerted key features to promote tumor progression. Increased expression of suppressive factors by MO-MDSC in the tumor tissue might directly downmodulate T cell responses, whereas chemokine secretion might induce the accumulation of tumor-infiltrating regulatory T cells, resulting in additive immune suppression. Those findings defined a new regulatory role of MDSCs in recruiting Tregs, which might be clinically relevant in developing novel immunotherapeutic strategies for cancer patients.
Das System der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGFs) wurde über die letzten Jahre intensiv erforscht, weil es viele Schlüsselaspekte des Lebens beeinflusst. Die biologischen Funktionen der IGFs werden über ihre Rezeptoren vermittelt und IGF Signale werden von insulinähnlichen Wachstumsfaktorbindeproteinen (IGFBPs) in komplexer Weise moduliert, die noch wenig verstanden ist. Insulinähnliche Wachstumsfaktorbindeprotein-verwandte Proteine (IGFBP-rPs) sind eine heterogene Proteinklasse, die mit den IGFBPs eine konservierte N-terminale Wachstumsfaktor-Bindedomäne (IB) gemeinsam haben. Obwohl es bekannt ist, dass einige IGFBP-rPs IGFs in vivo binden können, ist es nicht bekannt ob diese Interaktionen physiologisch relevant sind. Diese Arbeit demonstriert zum ersten Mal, dass die Xenopus IGFBP-rPs, Mig30 und IGFBP-rP10, Komponenten des IGF Systems sind und dass sie als IGF Signal-abhängige Modulatoren der Wnt und BMP Signalwege agieren. Überexpressions Experimente in Xenopus Embryonen und Ratten Chondrocyten zeigen, das Mig30 als Aktivator und Inhibitor des IGF Signalweges fungieren kann. Für die Inhibition von IGF1 ist die N-terminale IB Domäne essentiell. Die Funktion von IGFBP5 wird dagegen durch die C-terminale IgC2-Domäne von Mig30 inhibiert. Unter experimentellen Bedingungen in welchen Mig30 und IGFBP-rP10 IGF Signale unterstützen ist der BMP Signalweg blockiert. Der Wnt/ß-catenin Signalweg kann in IGF-abhängiger Weise nur von Mig30 blockiert werden. Die endogenen Funktionen von Mig30 und IGFBP-rP10 wurden in Xenopus Embryonen mittels einer Gen-Knockdown Strategie analysiert. Diese Experimente zeigen, dass beide Proteine als Inhibitoren des IGF Signalweges fungieren. Inhibition von Mig30 und IGFBP-rP10 Funktion begünstigt Wnt/ß-catenin und BMP Signale. Zellen mit reduzierter Mig30 oder IGFBP-rP10 Funktion in Xenopus Embryonen können nicht in Epidermis und Neuralgewebe differenzieren und verharren in einem Vorläufer Stadium in dem epidermal und neuronal noch nicht spezifiziert sind. Die Funktion von Mig30 und IGFBP-rP10 besteht darin die räumliche und zeitliche Aktivität von Wnt und BMP Signalen in einer IGF-abhängigen Weise zu kontrollieren. Diese Signalwege sind essentiell für die Spezifikation von Neuralplatte, Neuralleiste und auch für die neuronale Differenzierung.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Zwei-Photonen-Doppelionisation (TPDI) von Helium und D2-Molekülen am Freie-Elektronen-Laser in Hamburg (FLASH) untersucht. Hierbei wurden die dreidimensionalen Impulse der bei der Doppelionisation erzeugten Ionen mit einem Reaktionsmikroskop gemessen. Bei Helium wurde der nichtsequentielle Kanal der TPDI bei einer Photonenenergie von 52 eV untersucht. Aus der ermittelten Impulsverteilung der He2+-Ionen ließen sich Rückschlüsse auf die korrelierte Elektronendynamik ziehen wodurch es erstmals gelang die sogenannte virtuelle sequentielle Doppelionisation experimentell nachzuweisen. Die gemessenen einfach differentiellen Wirkungsquerschnitte wurden mit den Ergebnissen zweier time-dependent close-coupling Rechnungen verglichen, wobei sich signifikante Abweichungen zeigten. Die TPDI von D2-Molekülen wurde bei einer Photonenenergie von 38 eV studiert. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass sowohl der sequentielle als auch der nichtsequentielle Kanal signifikant zur Doppelionisation beitragen. Mit Hilfe eines zweigeteilten Spiegels für die FEL-Strahlung wurde eine XUV-Pump-Probe Messung durchgeführt, bei der die Wellenpaketsdynamik im 1sSigma_g-Zustand des D+_2-Molekülions untersucht wurde. Es wurde gezeigt, dass sich bedingt durch die spezielle zeitliche Struktur der Strahlung von Freien-Elektronen-Lasern selbst bei einer mittleren Pulslänge von 30 bis 40 fs noch Strukturen einer Breite < 10 fs auflösen lassen.
In a LambdaCDM universe, the merging of galaxies plays a key role in their formation and evolution. In this thesis I focus on two aspects of this picture. The first one is the accretion of satellite galaxies onto disk galaxies, specifically the Milky Way, leaving the galaxy mostly undisturbed in its morphology, but contributing to the stellar populations of its faintest, but most extended component, the stellar halo. I have developed techniques for detecting and exploring stellar streams formed through the tidal disruption of satellites. The main results are the discovery of a candidate stellar stream, and detailed characterization of the Sagittarius tidal stream, a key probe of the Milky Way potential. In the other project, I explore the evolution of early-type galaxies—thought to be the result of merging of disk galaxies. I show that the observed evolution of their color-magnitude relation (a probe of their stellar populations) is consistent with a constant addition of galaxies with recently truncated star formation. On both scales these studies are consistent with the notion that merging has played an important role in shaping the galaxies as we see them in the present day universe and continues to do so.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 25. Mai 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 13. Juli 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 20. Juli 2011
Andreas Schleicher, der internationale Koordinator für PISA (Programme for International Student Assessment), stellt in seinem Vortrag die Ergebnisse der PISA-Studie 2009 vor. Mit der Erhebung im Jahr 2009 hat Deutschland zum vierten Mal an dieser Studie teilgenommen. Die PISA-Erhebungen liefern wesentliche Informationen über systemische Merkmale und ausgewählte Kompetenzen von Schülerinnen und Schülern in grundlegenden Bereichen. Als grundlegende Kompetenzbereiche betrachtet PISA die Lesekompetenz, die mathematische und die naturwissenschaftliche Kompetenz. PISA untersucht, inwieweit Schülerinnen und Schüler gegen Ende ihrer Pflichtschulzeit, also im Alter von fünfzehn Jahren, über grundlegende Kompetenzen verfügen. Die Ergebnisse liefern Kompetenzprofile dieser Schülerinnen und Schüler, geben Auskunft über demografische Kontextindikatoren sowie Merkmale der häuslichen und schulischen Umwelt.
6. Marsilius-Vorlesung am 30.06.2011 in der Alten Aula der Universität
Um die Begriffe "Internationalität" und "Interdisziplinarität" geht es in der Veranstaltung der Alexander von Humboldt-Stiftung (Bonn) und des Marsilius-Kollegs der Universität Heidelberg, die am 30. Juni 2011 an der Ruperto Carola stattfindet. Professor Dr. T. Douglas Price von der University of Wisconsin-Madison, USA, spricht über die Altersbestimmung von archäologischen Funden mit naturwissenschaftlichen Methoden. Die Veranstaltung ist Teil der Jubiläumsfestwoche der Ruperto Carola, dem festlichen Höhepunkt der Feierlichkeiten zum 625-jährigen Bestehen der Universität Heidelberg.
Teil 1: Begrüßung durch Prof. Dr. Bernhard Eitel
Teil 2: Einführung durch Dr. Ulrike Albrecht
Teil 3: Marsilius-Vorlesung Prof. Dr. T. Douglas Price
This thesis reports on experiments studying the few-body physics of three distinguishable fermionic atoms with large scattering lengths. The experiments were performed with ultracold gases of fermionic 6Li atoms in three different hyperfine states. By tuning the strength of the interactions between the atoms with Feshbach resonances and measuring the rate constants for inelastic three-atom and atom-dimer collisions the intersections of two universal trimer states with the three-atom and atom-dimer continuum could be located. Subsequently, one of these Efimov states was directly observed with RF-association spectroscopy. Using this technique the binding energy of this Efimov state was measured as a function of the strength of the interparticle interactions. The experiments presented in this thesis provide a nearly complete understanding of the universal few-body physics of three-component Fermi gases of 6Li atoms. This understanding will be the foundation for future studies of the many-body physics of three-component Fermi gases.
This thesis presents the branching fraction measurement of the tau^-->K^- npi^0 nu_tau (n = 0,1,2,3) and tau^-->pi^- npi^0 nu_tau (n = 3,4) decays. The measurement is based on a data sample of 435 million tau pairs produced in e^+e^- collisions and collected with the Babar detector in 1999-2008. The analysis is validated using precisely known tau decays as control modes. The measured branching fractions are BR( tau^-->K^-nu_tau) = (7.100 +- 0.033 +- 0.156) x 10^{-3}, BR( tau^-->K^- pi^0 nu_tau) =(5.000 +- 0.020 +- 0.139) x 10^{-3}, BR( tau^-->K^- 2pi^0 nu_tau) = (5.654 +- 0.144 +- 0.323) x 10^{-4}, BR( tau^-->K^- 3pi^0 nu_tau) = (1.642 +- 0.279 +- 0.375) x 10^{-4}, BR(tau^-->pi^- 3pi^0 nu_tau) = (1.216 +- 0.010 +- 0.047) x 10^{-2}, BR(tau^-->pi^- 4pi^0 nu_tau) = (1.041 +- 0.067 +- 0.090) x 10^{-3}, where the first uncertainty is statistical and the second systematic. The branching fraction BR(tau^-->pi^- 4pi^0 nu_tau) is measured for the first time. The precision of the results is comparable or significantly improved with respect to previous measurements. The branching fraction BR(tau^-->K^- nu_tau) is combined with a lattice QCD calculation of the kaon decay constant to obtain the Cabibbo-Kobayashi-Maskawa matrix element |V_us| = 0.2224 +- 0.0025(exp) +- 0.0029(theo). The branching fractions of the tau decays into a kaon are combined with the current world averages. The resulting averages are used in the determination of the total tau branching fraction, BR_{strange}, into strangeness |S| = 1 final states. BR_{strange} is used in conjunction with |V_ud| and a small SU(3)-symmetry breaking correction to compute |V_us| = 0.2176 +- 0.0025(exp) +- 0.0010(theo).
This thesis pursues the question of how trainings for counseling competences have to be laid out to be effective and how evaluation procedures have to be set up to capture the competence development in this field. The construct systems competence is the starting point for these thoughts. It lists the competences, skills, abilities, and knowledge aspects that are necessary for working with complex, social systems. It is based on the theoretical considerations of Synergetics; a systems theory that describes the creation of a system’s macroscopical, coherent patterns upon the self-organization of its system elements without external influences. The construct systems competence describes counselors’ competences that are needed to provide the conditions for self-organization in individuals or teams. In order to allow for appropriate operationalization, three facets are selected: Basic Knowledge of Synergetics, Idiographic System Modeling, and Generic Principles. For each, a training program and specific evaluation instruments are developed. The findings of competence development research suggest various taxonomies of competences and models. Also, conditions are described which help to enhance competences. Based upon these suggestions a training and evaluation instruments are developed. The training puts a strong emphasis on open-learning settings, complex scenarios, a high degree of experiential learning, reflection and exercises. Since the improvement of counseling competences is the subject of this thesis two of the selected facets are operationalized and evaluated in counseling interviews (Idiographic System Modeling, Generic Principles). The basic knowledge of Synergetics is evaluated via a knowledge test. In 2007, a preliminary study among the members of the professional organization “Systemische Gesellschaft” and “Deutsche Gesellschaft für Systemische Therapie und Familientherapie” revealed that competence assessment of participants in training classes is very common. But, the procedures of these assessments vary greatly in their systematics, and formal assessments with checklists are very rare. Therefore, evaluation instruments are developed consisting of a mixture of assessment modes including different perspectives and levels of external rating. Different self-assessment and observation schemes are applied. The training follows the approach of a spiral curriculum accompanied by a pre-post evaluation and an intermediate evaluation between two evaluation rounds. University students and participants of a systemic training course make up the sample of this study. The results of the study show the participants improved their competences in all three facets. The most significant improvement is observed for the gain of knowledge whereas university students receive higher scores compared to the other participants of the training. For the two counseling procedures with which the Idiographic System Modeling and the Generic Principles are operationalized, the degree of the observed improvement strongly depends on the applied evaluation perspective. Whereas external raters state an improvement, the respective counselors do not report any. One further outcome of this thesis is the reorganization of the construct systems competence according to the findings of competence research. The findings of this thesis can be utilized to improve feedback methods in counseling trainings and to reach more objective means of competence assessment in adult education.
During the evolution of southern Brazil from rift to “passive” margin, the offshore Campos (CB), Santos (SB), and Pelotas (PB) basins developed highly differing architectures regardless of their associated syn-rift origin. Based on 2D seismic reflection profiles and wells, the three basins have been investigated in terms of 2D seismo-stratigraphy and numerical basin analysis. Within the Barremian-Holocene basin infill (130-0 Ma), twelve to fourteen regional seismic horizons have been mapped and calibrated with bio-/chronostratigraphic ages from the available wells. They define seismo-stratigraphic depositional sequences, which have been classified in terms of accommodation/sedimentation and bounding stratigraphic surfaces. Qualitative interpretations of the evolution of accommodation space and the controlling factors (eustasy, subsidence, sediment supply) have been subsequently quantified by applying inverse-basin modeling. This procedure allowed the restoration of the basin geometry and paleowater depths during each of the chronostratigraphic layers. Furthermore, a comprehensive analysis of the genetic components of total subsidence – thermo-tectonic, flexural, and compaction-induced subsidence – provided the temporal interactions and individual contribution of each subsidence component to basin formation. The obtained subsidence data and sediment supply history, combined with seismo-stratigraphy, represent the input information for forward stratigraphic modeling. This method aims to simulate the stratigraphic evolution in terms of a wide range of modeling variables that simulate interdependent tectonic and sedimentary processes. Sensitivity analysis of modeling parameters revealed the most important controls on the basin development, and provided the best-fit values to construct plausible tectono-stratigraphic models to the present-day basin configuration. This integrated approach allows us to assess the inherent model uncertainties from the sequence-stratigraphic interpretation, and evaluate the reliability of various possible geological scenarios. The results show that six subsidence/uplift trends (ST1-ST6), each of 7 to 51 m.y. duration, controlled the Barremian to Holocene basin development. These trends and their distribution along the shelf-to-basin transition are directly linked to the syn-rift-to-drift geodynamic evolution of the southeastern Brazilian margin. Syn-rift extension triggered high thermo-tectonic subsidence (trend ST1) and controlled the creation of accommodation space in all three basins during the Barremian. However, the results show a distinctive crustal evolution of the single basins; Barremian syn-rift continental extension across the Pelotas Basin involved extensive magmatism and a thick volcanic crust affected by post-rift thermal contraction since Early Aptian times (trend ST2). As continental break-up propagated northward from the PB to the CB, the mechanisms of lithospheric deformation and subsidence patterns changed between the basins. In the SB and CB, minor magmatism and brittle deformation during the Early-Middle Barremian evolved to depth-dependent continental stretching during the incipient syn-rift phase in the Late Barremian (trend ST2). The thinned continental crust featured laterally constant subsidence rates, generating wide sag-salt depocenters across the Santos-Campos margin segment. During the Albian post-rift and Cenomanian-Holocene drift evolution (ST3-ST6) changes in the sediment supply and the flexural loading were due to onshore tectono-magmatic events. These key factors were responsible for the differences in architecture and hydrocarbon prospectivity between the three basins analyzed. Based on the process/response relationship established during modeling, the most important stratigraphic-structural processes on the shelf-to-basin sedimentary systems include: (i) tectonic uplift of the source areas triggering increased sediment supply with progradation and deep-water turbidite flows; (ii) flexurally-induced rebound of the shelf realm facilitates sediment bypass and catastrophic shelf-slope failure; (iii) formation of salt basins and salt remobilization, enhancing the instability of the shelf-edge and modifying the flexural loading distribution; (iv) bottom-currents redistributing the deep-marine sediment infill. This study on the Brazilian continental margin shows that: (i) changes in subsidence and sediment supply on the continental margin varied over 3rd to 2nd order time intervals, and were not subordinate to eustatic sea-level changes; (ii) flexural and compaction-induced subsidence represent the most important controls on accommodation space during the mature drift stage; (iii) structural and plate-tectonic reconfigurations cannot be directly inferred from qualitative sequence stratigraphic frameworks of continental margins; (iv) depositional systems are controlled by a wide range of interconnected tectonic and sedimentary parameters that go beyond qualitative observations from sequence stratigraphy. Quantitative modeling of the evolution of continental margins must consider a wide range of variables. Crustal deformation and the geomorphological evolution of the continental margin, as well as local-scale sea-level fluctuations are as important as accommodation space and lithologies. This approach provides more accurate interpretation of the ancient tectono-sedimentary systems, which represent key contributions to a better understanding of the complex geodynamic and tectono-stratigraphic evolution of continental margin sedimentary basins.
Hypertension is a major predisposing factor for developing chronic endothelial dysfunction and a predominantly synthetic vascular smooth muscle cell phenotype. Therefore, the disease is one of the classical risk factors for atherosclerosis, arterial hypertrophy/hyperplasia and, consequently, cardiac hypertrophy. Despite these severe clinical consequences, surprisingly little is known about the primary signalling events leading to pressure or wall tension-induced phenotype changes of vascular cells. For the first time, the mechanisms of wall tension or stretch-induced activation of the specific mechanotransducer protein zyxin and its action as a transcription factor could be delineated in endothelial cells in vitro and in situ at the molecular level. Activation of zyxin is mediated by a hierarchical chain of events starting with the cation channel TRPC3, TRPC3-mediated or reinforced release of the autacoids ET-1 and, consecutively, ANP and, finally, the ANP receptor GC-A/cyclic GMP/ protein kinase G mediated phosphorylation of zyxin at serine-142. This phosphorylation enables zyxin to translocate to the nucleus where it affects the expression of approximately 70% of all stretch sensitive genes in endothelial and smooth muscle cells by binding to a novel stretch-sensitive promoter motif, the PyPu-box. This motif is found in all zyxin-dependent genes so far analysed. The detailed characterization of this complex pathway, specifically activated in response to mechanical overload in vascular cells, opens the possibility to interfere with early phases of pressure-/stretch-induced vascular remodelling process in vivo at several levels. Besides targeting the, quite pleiotropic, main mediators of zyxin activation, ET-1 and ANP, zyxin may be targeted directly, e.g., by use of decoyoligonucleotides that specifically prevent it from acting as a transcription factor.
The aim of this thesis is to introduce a dynamic and integrative epistemology based on the notion of information. This thesis is mainly a critique of normative epistemology on the grounds that normative epistemology through its adoption of the assumptions of methods of modern sciences, models all processes of human knowing to the physical sciences and henceforth upholds a mechanical model of the universe which is indistinctly applied to natural phenomena and human behavioral and cognitive processes; (2) reduces human knowing to logical-deductive processes in the attempt to achieve a degree of certainty that is comparable to the one achieved by mathematics; (3) reduces knowing to achieving accurate representations of reality (true-justified-beliefs or clear and distinct ideas) with the assumption that the knower is a passive and impartial spectator of reality. The dynamic and integrative model of epistemology that this thesis advocates rejects the modeling of all processes of human knowing on the physical sciences basing itself on evidence from neurophysiology, cognitive and behavioral sciences. The knower is not a passive spectator of reality but an active agent who (1) is continuously in relation with his or her environment; and who (2) is involved processes of meaning and value creation as the knower pursues various goals. Dynamic and integrative epistemology defines knowing not in terms of achieving accurate representations (true-justified-beliefs or clear and distinct ideas) but as accumulating insights through information processing i.e. enriching the immediate data of experience with value and meaning for the purposes of decision-making and problem-solving. Dynamic and integrative epistemology is only possible in the context of a paradigm shift from mechanical (causal) to cybernetics (information processing) models. It overcomes the analysis and synthesis dichotomy characteristic of mechanical models and upholds systems thinking as a way of tackling in inherent complexity of reality. Dynamic and integrative epistemology rejects the reduction of wisdom to certainty or knowing to thinking that led to top-down logical deductive systems. It advocates a bottom-up approach that aims at wisdom in experiencing, understanding, judging and acting within the limits of a human “bounded rationality” i.e. subject to humanly attainable pre-determined goals (satisficing rather than optimizing), complexity of the subject matter and the limited human computational abilities. This is possible through processes that apply the methods of heuristics rather than clearly determined algorithms in processes that span at Lonergan’s four levels of consciousness (the empirical, the intellectual, the rational, the responsible) and that require attention, intelligence, reasonableness and responsibility as resources.
Caste has remained a subject of intense academic inquiry. Lately, new discourses have emerged under the thematic of ‘social exclusion’ that simply extend the scope of academic discussion on caste. This paper assumes that such discourses are relatively less applied to understanding the caste system and for the same attempts to juxtapose thinking on social exclusion to understanding caste in India. Thematically, these methodological issues are dealt with by firstly, presenting a brief background to the concept of social exclusion. Secondly, the paper presents select empirical evidence on caste based discrimination to demonstrate marred ‘access’ and ‘participation’; and finally, it explains the inferences drawn from these (empirical) studies with clarificatory remarks from the theory of social exclusion. The purposes of inquiry, therefore, are to accentuate on the ‘relational’ and ‘constitutive’ dynamics of caste-based discrimination; to bring out the ‘instrumental’ importance of caste-based exclusion; and to undertake and effectual analysis of the typology of exclusion. Also, the ‘processes’, ‘agencies’ and ‘institutions’ underlying caste-based discrimination have been looked into from the perspective of the interaction and mutual reinforcement of different dimensions of disadvantage, which incorporates the ‘cultural devaluation’ of people and groups and explains how inferiority is internalized. Further, the economic aspects of exclusion; creation of multidimensional disadvantage; and the dynamics of social exclusion in social provisioning are also ascertained.
Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein umhülltes hepatotropes Virus mit ausgeprägter Wirts-spezifizität. Zur Infektion von Hepatozyten benötigt es den N-terminalen Teil des großen Hüllproteins (Large-surface protein, L-Protein), besonders die essentielle Domäne (Aminosäuren 9-15) und die N-terminale Myristoylierung. Die HBV-Infektion kann durch Zugabe von geringen Mengen an acylierten Peptiden, welche dem N-Terminus des L-Proteins entsprechen (HBV präS/2-48myristoyl), effizient inhibiert werden (IC50: 400 pmol). Hierfür sind wieder die Korrektheit der essentiellen Domäne und die N-terminale Fettsäure von Bedeutung. Werden diese Peptide Mäusen injiziert, so ist ein ausgeprägter Lebertropismus zu beobachten. Eine Mutation in der essentiellen Domäne führt zum Verlust des Lebertropismus, das entfernen der Acylierung verursacht eine rasche Ausscheidung des Peptids. Dies deutet auf eine Fettsäure-abhängige Bindung des Peptides an einen Serumfaktor hin. In dieser Arbeit wurden zunächst solche Faktoren identifiziert und die Interaktion charakterisiert; im zweiten Abschnitt wurde die Membranaktivität dieser Peptide untersucht. Der dritte Teil beschäftigt sich mit der hepadnaviralen Infektion verschiedener Spezies. Serum Albumin und Apolipoprotein A1 wurden als acylierungs-abhängige, sequenz-unabhängige Bindepartner für HBV präS1-Peptide identifiziert. Das myristoylierte Peptid band Albumin mit geringer Affinität (KD =17μM), die Bindung an beide Faktoren stieg mit der Hydrophobizität des Peptids. Die Albuminbindung konnte in vivo bestätigt werden. Keiner der Faktoren hatte einen starken Einfluss auf die Bindung des Peptides an Hepatozyten, auf die HBV-Infektion oder auf die Infektionsinhibition. Diese Interaktionen stabilisieren also das Peptid im Serum, sie sind jedoch für weitere Schritte nicht relevant. Versuche, zelluläre Interaktionspartner für präS-peptide zu identifizieren, waren erfolglos. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle der präS1-Domäne im viralen Zelleintritt untersucht. Da HBV ein umhülltes Virus ist, muss es während des Eintritts in die Wirtszelle sein Nukleokapsid freisetzen; die erste Transmembran-Domäne (TM-I), die den drei Oberflächenproteinen des Virus gemeinsam ist, wurde als virales Fusionspeptid beschrieben. Hier wurde die Membranaktivität des HBV präS1-Peptids analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Peptid Modellmembranen in Abhängigkeit der essentiellen Domäne und der N-terminalen Acylierung destabilisiert. Koflotations-Versuche zeigten eine acylierungs-abhängige Bindung an Liposomen. Dies deutet auf eine Rolle der präS1-Domäne im Zelleintritt hin. Der dritte Teil behandelt die Infektion von Hepatozyten verschiedener Spezies mit HBV, Hepatitis Delta Virus 2, ein Viroid, welches vermutlich den gleichen Zelleintrittsmechanismus verwendet wie HBV und Waldmurmeltier-HDV (Woodchuck-HDV, WHDV); letzteres ist ein Hepatitis Delta Virus, welches die Oberflächenproteine des Woodchuck-Hepatitis Virus trägt. Hierfür wurden primäre Hepatozyten von Ratte, Kaninchen, Hamster und Meerschweinchen isoliert und mit HBV, HDV oder WHDV infiziert. Ratten-Hepatozyten konnten weder mit HBV noch mit HDV infiziert werden. Kaninchen-Hepatozyten waren suszeptibel für HDV, jedoch nicht für HBV. Sowohl in Hamster- als auch in Meerschweinchen-Hepatozyten war eine HBV-Infektion, jedoch keine HDV-Infektion detektierbar. Alle getesteten Hepatozyten waren suszeptibel für eine WHDV-Infektion. Diese Daten weisen darauf hin, dass der HBV-Rezeptor auch in anderen Spezies vorhanden ist. Die Restriktion der verschiedenen Infektionnen findet vermutlich an einem späteren Schritt statt und ist für HDV und HBV verschieden.
Moderne Messmethoden liefern Informationen über die chemische Zusammensetzung von Kometen und protoplanetaren Scheiben. Studien der Isotopenanomalien in Meteoriten liefern zudem Erkenntnisse über die Entstehungsbedingungen von Verbindungen. Die Entstehungsgeschichte und Evolutionswege dieser Verbindungen sind jedoch nicht immer bekannt. In dieser Arbeit wird die chemische und mineralogische Zusammensetzung von protoplanetaren Scheiben in ihrer frühen Entwicklungsphase modelliert. Die Ergebnisse der Simulationen liefern Informationen über die frühen Bestandteile der inneren Bereiche von Akkretionsscheiben. Es wird gezeigt, dass Kalzium– und Aluminium–haltige Einschlüsse, welche zu den ältesten Staubteilchen im Sonnensystem gehören, bereits während des protostellaren Kollapses gebildet werden und in Abstände von bis zu mehreren Zehn AU vom Entstehungsgebiet transportiert werden können. In der Arbeit werden zudem die Zerstörungsmechanismen präsolarer SiC–Teilchen untersucht. Aus der Rechnungen folgt, dass die relative Menge des präsolaren SiC im Verhältnis zum präsolaren Kohlenstoff nicht allein durch Oxidationsvorgänge im Sonnennebel zu erklären ist. Ein weiteres Kapitel der Arbeit beschäftigt sich mit der Kohlenwasserstoffentwicklung in den protonetaren Scheiben. Mit Hilfe der Reaktionskinetik werden bis zu 45 Spezies in der Gasphase simuliert. Dafür werden bis zu 220 Reaktionen berücksichtigt. Die Rechnungen zeigen, dass die Verdampfung der Kohlenstoffpartikel den entscheidenden Beitrag zur Entstehung der Kohlenwasserstoffe in den inneren Teilen der Akkretionsscheiben liefert.
In dieser Arbeit wird die erstmalige direkte Beobachtung von Spin-¨ Uberg¨angen eines einzelnen, in einer kryogenen Doppel-Penningfalle gespeicherten Protons pr¨asentiert. Der experimentelle Nachweis solcher Spin-¨ Uberg¨ange basiert auf der Anwendung des kontinuierlichen Stern-Gerlach Effekts. Hierbei wird der Spin-Freiheitsgrad ¨uber ein inhomogenes Magnetfeld an die nicht-destruktiv messbare axiale Eigenfrequenz des in der Penningfalle gespeicherten Protons gekoppelt. Eine ¨ Anderung der Spin-Quantenzahl macht sich so in einer Verschiebung der axialen Frequenz bemerkbar. Die besondere experimentelle Herausforderung beim Proton besteht in seinem winzigen magnetischen Moment. Um eine durch einen Spin-¨ Ubergang verursachte Verschiebung der axialen Frequenz beobachten zu k¨onnen, wurde das Proton in der st¨arksten, jemals einer Penningfalle ¨uberlagerten Magnetfeldinhomogenit ¨at gespeichert, und nicht-destruktiv nachgewiesen. Dazu wurden ultrahochempfindliche supraleitende Nachweissysteme entwickelt, welche die direkte Beobachtung des Protons, und die hochpr¨azise Messung seiner Eigenfrequenzen erm¨oglichen. Basierend auf neuartigen experimentellen Methoden, die im Rahmen dieser Arbeit entwickelt wurden, konnte die axiale Frequenz des Protons unter diesen extremen Magnetfeldbedingungen auf ein Niveau stabilisiert werden, das in Kombination mit der entwickelten Hochfrequenzelektronik die Beobachtung von Spin-¨ Uberg¨angen erm¨oglicht. Dieser experimentelle Erfolg stellt einen der wichtigsten Schritte zur direkten Messung des magnetischen Moments des freien Protons dar. Mit der Demonstration der erstmaligen nicht-destruktiven Beobachtung von Spin-¨ Uberg¨angen eines einzelnen Protons er¨offnet sich dar¨uberhinaus eine reizvolle Perspektive. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten experimentellen Techniken k¨onnen auf das Antiproton angewandt werden. So r¨uckt die erstmalige Hochpr¨azisionsmessung des magnetischen Moments des Antiprotons in greifbare N¨ahe, was einen neuen hochpr¨azisen Test der Materie-Antimaterie-Symmetrie erm¨oglicht
Questo studio riguarda l’acquisizione da parte di studenti germanofoni di su e sopra, due preposizioni che descrivono lo spazio. I temi che verranno trattati riguarderanno principalmente due punti: la semantica di su e sopra e l’acquisizione di concetti spaziali.Che cosa si vuole esattamente dire quando usiamo una preposizione come su o sopra è stato il primo problema che questo lavoro ha dovuto affrontare e risolvere. Vedremo più avanti che questo non è stato facile. Per il momento basti solo accennare che continuando una lunga tradizione si è fatto ricorso in prima istanza alla semantica componenziale, per poi osservarne le debolezze e assumere un approccio della semantica dei prototipi (cap. I). Se accettiamo la classica distinzione tra prépositions incolore e prépositions colore , si osserva che ci sono delle preposizioni intermedie, le cui diverse accezioni stanno ora da una parte ora dall’altra. Su è una di queste. Vedremo quindi che la classificazione classica (Rizzi 1988) non è utile per descrivere processi di acquisizione. Al contrario la semantica dei prototipi garantisce un’analisi semantica più precisa integrando anche aspetti funzionali. Si osserverà che anche l’approccio della semantica dei prototipi non è esente da critiche e rivisitazioni. È mia convinzione che l’acquisizione delle preposizioni da parte degli studenti tedeschi avvenga attraverso l’individuazione graduale dei prototipi, e successivamente dei casi periferici.
New, efficient and reproducible methods for the fabrication of Metal-Insulator-Metal (MIM) junctions for applications in spintronic devices have been developed. The junctions consisted of a gold substrate as bottom contact, p-terphenyl-based self-assembled monolayers (SAMs) as insulator layer, and thin ferromagnetic metal films (nickel) as top contact. Both pristine and electron irradiated (denoted by the prefix CL-) SAMs of [1,1’:4’,1”-terphenyl]-4,4”-dimethanethiol (TPDMT), (4’-(pyridin-4-yl)biphenyl-4-yl)alkanethiol (PPPn, n = 1,3) and perfluoroterphenyl-substituted alkanethiols (FTPn, n = 2,3) on Au(111) were used as test systems. All molecules were found to form well-ordered, high quality SAMs, a prerequisite for the fabrication of SAM-based MIM devices. In addition, the influence of the SAMs’ molecular architecture on its transport properties has been investigated. In particular, we have studied the effect of the small alkane linker (between the head group and the p-terphenyl backbone) found in all the molecules used in this work. The alkane linker was found act as an insulator, allowing us to decouple of the aromatic core’s electronic system from the substrate. We then studied the effects of electron irradiation on PPPn/Au and FTPn/Au SAMs. Both SAMs were modified with electrons. In particular, the charge transport properties of the FTPn/Au surface could be fine-tuned simply by controlling the irradiation dose. Finally, nickel was deposited on all SAMs to test their usefulness as dielectric layers in MIM devices. Whereas nickel was found, by XPS and NEXAFS spectroscopy, to penetrate into and through the SAMs of TPDMT, CL-TPDMT, PPP1 and CL-PPP1 on Au(111), a single layer of palladium chloride, deposited from solution on either TPDMT/Au or CL-PPPn/Au, promoted the nucleation and growth of nickel thin films on top of the respective SAMs via alloying of nickel with palladium. Furthermore, reaction of nickel with the perfluorinated FTPn SAMs yielded a new class of organometallic thin films in which nickel was found to reside mainly at the top. Irradiation of the FTPn monolayers with electrons gave us precise control over the work function of the CL-FPTn/Au surfaces (a crucial parameter for the fabrication of nanoelectronic devices) while favouring the nucleation and growth of top ferromagnetic contacts. The penetration of nickel into and through CL-FTPn/Au SAMs was found to decrease by as much as 30 % at high irradiation doses (> 30 mC/cm2) making FTPn systems attractive as dielectric layers for nano junctions.
The present thesis is concerned with the optimization of 3D Time-of-Flight (ToF) imaging systems. These novel cameras determine range images by actively illuminating a scene and measuring the time until the backscattered light is detected. Depth maps are constructed from multiple raw images. Usually two of such raw images are acquired simultaneously using special correlating sensors. This thesis covers four main contributions: A physical sensor model is presented which enables the analysis and optimization of the process of raw image acquisition. This model supports the proposal of a new ToF sensor design which employs a logarithmic photo response. Due to asymmetries of the two read-out paths current systems need to acquire the raw images in multiple instances. This allows the correction of systematic errors. The present thesis proposes a method for dynamic calibration and compensation of these asymmetries. It facilitates the computation of two depth maps from a single set of raw images and thus increases the frame rate by a factor of two. Since not all required raw images are captured simultaneously motion artifacts can occur. The present thesis proposes a robust method for detection and correction of such artifacts. All proposed algorithms have a computational complexity which allowsreal-time execution even on systems with limited resources (e.g. embeddedsystems). The algorithms are demonstrated by use of a commercial ToF camera.
This thesis presents a new mathematical model for segmenting volume images. The model is an energy function defined on the state space of all possibilities to remove or preserve splitting faces from an initial over-segmentation of the 3D image into supervoxels. It decomposes into potential functions that are learned automatically from a small amount of empirical training data. The learning is based on features of the distribution of gray values in the volume image and on features of the geometry and topology of the supervoxel segmentation. To be able to extract these features from large 3D images that consist of several billion voxels, a new algorithm is presented that constructs a suitable representation of the geometry and topology of volume segmentations in a block-wise fashion, in log-linear runtime (in the number of voxels) and in parallel, using only a prescribed amount of memory. At the core of this thesis is the optimization problem of finding, for a learned energy function, a segmentation with minimal energy. This optimization problem is difficult because the energy function consists of 3rd and 4th order potential functions that are not submodular. For sufficiently small problems with 10,000 degrees of freedom, it can be solved to global optimality using Mixed Integer Linear Programming. For larger models with 10,000,000 degrees of freedom, an approximate optimizer is proposed and compared to state-of-the-art alternatives. Using these new techniques and a unified data structure for multi-variate data and functions, a complete processing chain for segmenting large volume images, from the restoration of the raw volume image to the visualization of the final segmentation, has been implemented in C++. Results are shown for an application in neuroscience, namely the segmentation of a part of the inner plexiform layer of rabbit retina in a volume image of 2048 x 1792 x 2048 voxels that was acquired by means of Serial Block Face Scanning Electron Microscopy (Denk and Horstmann, 2004) with a resolution of 22nm x 22nm x 30nm. The quality of the automated segmentation as well as the improvement over a simpler model that does not take geometric context into account, are confirmed by a quantitative comparison with the gold standard.
Inhalt dieser Arbeit ist die Herleitung von Zwei-Skalen-Modellen für Strömungen mehrere Flüssigkeiten und Phasen in porösen Medien. Dies wird mit Hilfe von Phasenfeld-Modellen und formaler asymptotischer Entwicklung erreicht. Die Gleichungen im Porenraum werden mit Hilfe der Vermutung von Rajagopal und Srinivasa über die maximale Entropieproduktionsrate hergeleitet. Diese Methode ermöglicht das Herleiten thermodynamisch konsistenter Modelle im Ramen der klassichen Kontinuumsmechanik, wobei einzig die konstituierenden Gleichungen für die Energie und die für die Entropieproduktionsrate vorgegeben werden müssen. Dieser Ansatz führt zu einem neuen Blickwinkel auf Phasenfeld Modelle und ermöglicht unter anderem die Herleitung der Cahn-Hilliard-Navier-Stokes Gleichungen, der Korteweg-Gleichungen und der Allen-Cahn Gleichung. Um auch thermodynamisch konsitente Randbedingungen zu finden, wurde die Methodik von Rajagopal und Srinivasa auf Randbedingungen verallgemeinert und auf Phasenfeld Modelle angewendet. Schließlich wurde die Methodik nochmals verallgemeinert um auch thermodynamisch konsistente Skalierungen der Phasenfeld Modelle finden zu können. Die Methodik wurde sowohl auf Wasser-Luft Strömungen in Porösen Medien angewendet als auch auf die Modellierung der oberen Schicht von Permafrost Böden, in denen Luft, Wasser, Eis und Dampf interagieren. Es wird gezeigt dass die resultierenden Zwei-Skalen-Modelle Verallgemeinerungen existierender makroskopischer Modelle sind, indem gezeigt wird, dass das makorskopische Verhalten der Lösungen der Zwei-Skalen-Modelle mit den makroskopischen Modellen übereinstimmt. Jedoch wird sich zeigen, dass die Zwei-Skalen-Modelle deutlich mehr Information enthalten und es ist denkbar, dass Simulation, die auf diesen Modellen basieren, in Zukunft genauere Ergebnisse liefern können als der herkömmliche makroskopische Ansatz.
This work presents the implementation and performance of a track reconstruction algorithm for the main tracking system of LHCb. This algorithm has a high reconstruction efficiency and a low fraction of wrongly reconstructed tracks. It is fast enough to be used in the first stage of the LHCb software trigger to quickly confirm or reject the decision made by the hardware trigger. Moreover, it is the only algorithm in LHCb to reconstruct cosmic muons in the main tracking system, an important track sample for alignment and calibration purposes. Due to its good performance and speed, the algorithm reconstructs tracks in the standalone main tracking system at LHCb both in the software trigger and for offline reconstruction. Furthermore, the first measurement of the cross section for prompt K^0_S production in pp collisions at sqrt(s) = 900 GeV with the LHCb detector is presented. The K^0_S is reconstructed via its decay to two charged hadrons. The measurement thus relies heavily on the understanding of the track reconstruction. Covering a range in rapidity of 2.5 <= y < 4 and p_T < 1.6 GeV in p_T (excluding p_T < 200 MeV for 2.5 <= y < 3), sigma(pp -> K^0_S X) = (6410.3 ± 169.6 ± 463.1) µb has been measured. The measurement can serve as input to validate and optimise Monte Carlo event generators. The correct description of fragmentation and the structure of the underlying event at hadron colliders by the Monte Carlo generators is crucial for many future LHCb measurements. Being the first measurement performed by LHCb, it has served as an important test for the analysis procedures and the understanding of the detector, before more complicated analyses have been performed.
This thesis investigates beam ensemble selection strategies in intensity-modulated radiation therapy treatment planning. Beam ensemble selection strategies are applied to find the very beam ensembles that meet the treatments' objectives at the best possible rate. (1) A formal description of the beam ensemble selection problem is presented and the characteristics of the search space is discussed with a focus on its non-convexity and exponential complexity. (2) We review existing approaches to beam ensemble selection and provide a comprehensive overview of the field. (3) Conceptual advancements of beam ensemble selection strategies relying on score functions and geometric considerations are introduced. For photons, we demonstrate a clear benefit regarding organ at risk sparing for asymmetric patient geometries as regularly observed within the abdomen or skull. For protons, phantom studies yield plausible beam configurations. The measures taken to guarantee robustness regarding potential uncertainties are promising but require refinements. (4) The simultaneous optimization of beamlet weights and beam orientations is investigated at a very high precision. We apply different metaheuristics for the combinatorial optimization of beam ensembles and confirm the beneficial performance of genetic algorithms in this context. Both heuristic selection and combinatorial optimization of beam ensembles may yield extensive benefits for complicated planning cases. In the future it will be critical to transfer automated beam ensemble selection to the clinic for the benefit of the patient.
After fifty years of particle therapy the technical capabilities are far advanced. Nevertheless, radiation biology is still poorly understood. Dose prescription and biological effect calculation are subject to large errors. It is the aim of this work to give a better understanding of the benefits but also the limitations and risks of particle therapy. In the first part of this thesis we studied and extended an existing biological treatment planning method for protons and carbon ions. We compared the simultaneous and sequential application of carbon ion boosts, the influence of constant and variable relative biological effectiveness models in proton therapy, and the robustness of worst case and conventionally optimized treatment plans. The second part of this thesis focuses on improving radiobiological models. We developed an analytical model to calculate the linear energy transfer of carbon ion fragments, presented a method to incorporate oxygen effects into treatment planning, and extended the mechanistic repair-misrepair-fixation model to predict the biological effect of real proton and carbon ion treatment plans. In conclusion, we believe that significant advances in radiation biology will require more long term experience from systematic studies where human influence on plan quality is minimized. Prompt improvements could be achieved by drastically extending the use of advanced optimization algorithms.
This thesis is presenting the development and commissioning phase as well as results from the first years of operation of ATOM, the Automatic Telescope for Optical Monitoring. It is now one of the worldwide first operational telescope systems that is performing observing runs in a completely automatic way whilst being able to respond to changing weather conditions without any human interaction. The basis for this system is the 75 cm telescope of Landessternwarte Heidelberg. It was upgraded and relocated to Namibia to be part of the H.E.S.S. experiment. ATOM is now monitoring potential or detected TeV emitting extragalactic sources (Active Galactic Nuclei, AGN) for H.E.S.S. in the optical spectral range to create long-term lightcurves and sent alerts in case a source is entering a flaring state. For that purpose, a complete new data reduction pipeline was developed. This pipeline is analysing the images recorded by ATOM and is producing flux calibrated lightcurves in an automatic way. All TeV-detected AGN, which are observable from Namibia, have been studied for flux and color changes (as well as some other AGN). For some sources, potential correlations between ATOM observations and measurements in the GeV energy range performed by the Fermi satellite have been investigated. Furthermore, this work is providing the framework for an increasing photometric catalog consisting of more than 200 AGN.
In this work we are investigating non-linear electromagnetic waves in two different physical environments: laboratories on earth and the astrophysical objects known as pulsars. In the first part of our work the interaction of electrons and positrons with strong waves in the form of high intensity laser beams is analyzed. The possibility of emission of energetic radiation which can result in prolific pair production in the focus of two short, counter-propagating ultrahigh intensity laser pulses is examined, taking into account several different possibilities for the relative polarizations and the waveform of the beams. The conclusion is reached that in the next generation laser facilities currently under construction mainly in Europe, like ELI and the 10PW Vulcan laser, pair production and electromagnetic pair cascades should be observed for intensities as low as 10^24Wcm^(-2). In the second part of this work we focus on large amplitude, low frequency waves that are emitted by pulsars. After a brief review of the current understanding of pulsar winds and the problems inherent to it, we show that the interaction of a relativistic striped pulsar wind with the the termination shock should result in reflection of electromagnetic energy in the upstream, which can affect the outflow, creating a precursor. We then investigate the possible conversion of the pulsar wind to a superluminal linearly polarized wave propagating upstream of the termination shock and show that this will result in the transfer of energy from the fields to the outflow particles in the precursor, lowering the magnetization of the outflow and opening the way for further particle acceleration at the shock front.
Adhesion strength is a measure to determine the interaction between cells and their environment. Numerous types of devices and coatings are developed in order to meet medical and non medical issues and surface properties can be tuned in order to evoke specific cell response. In this work various properties of solid surfaces were investigated towards their impact on adhesion process and adhesion strength of mammalian cells, which both give information on the cell interaction with the substrate. Therefore a sophisticated assay to observe cell adhesion and measure cell adhesion strength on artificial surfaces was developed. Its capability to measure cell adhesion strength in the order of five magnitudes with a high reliability and quantitative output was applied to synthetic surfaces with different degree of hydration, anisotropic topography, bioactivity and different polarizations. Investigation of fibroblast adhesion on ethylene glycol self assembled monolayers showed that cell adhesion strength is reduced by increasing degree of hydration. At the same time it was found that cell adhesion strength was independent of cell spreading area, in particular when a certain spreading size was reached. This finding may strengthen the zipper detachment mechanism by which the cell detachment occurs after distinct bonds are broken. Another study on hydrogel like polysaccharides confirmed the inability of fibroblasts to attach to hydrated surfaces. At the same time it was found that hematopoietic progenitor cells expressing CD44 receptors overcome the inertness and attach to the coating by shear force induction through a hydrodynamic flow. This finding may explain the fact that the presence of hyaluronan is a prerequisite in the stem cell homing and engraftment process into the bone marrow. Besides receptor ligand interactions more basic surface polarity effects were studied, which have been reported to have a minor impact towards cell adhesion. Here it was shown by investigation of fibroblast adhesion on periodically poled ferroelectric lithium tantalite crystals, that the gradient between two opposite polarities can be sensed by cells but not the polarity itself. The cells do not distinguish the overall polarity of a surface, but avoid placing the nucleus in proximity to the sharp borders in between to inverse polarities as the cells start to spread. Even though this astonishing reaction is unexpected it is not contradictive to the absence of polarity sensing because sensing of a polarity gradient is different from a distinct polarization spread over a large area. Instead of a gradient, anisotropic surface properties can be achieved by directional surface texture. Anisotropically textured poly(p-xylylene) surfaces, which consist of dense packed tilted nanorods, revealed a force directional dependence of fibroblast cell adhesion strength. The hydrodynamic shear force applied with the direction of nanorod tilting revealed a reduced cell adhesion strength compared to force application perpendicular and against the tilting. This finding could be explained by a model which accounts for cell filopodia attaching between nanorods of the surface. In order to prove the filopodia attachment theory more sophisticated imaging, which reveals ultrastructural components, was needed. Therefore, cell preparation protocols were established with special attention to preserve cellular structure to image via X-ray holography under ultrahigh vacuum conditions. The imaging project was conducted in a consortium of researchers and first successful imaging was demonstrated.
In the course of this doctoral work, a series of organophosphorus derivatives were synthesised in order to deepen our understanding of the influence of the environment around the phosphorus on the flame retardant mechanism. The Friedel-Crafts reaction of PCl3 with 2-hydroxybiphenyl, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol and 2-aminobiphenyl yielded the phosphorus chloride precursor of 9,10-dihydro-9-oxa-10-phosphaphenanthrene-10-oxide (DOPO), 5,5-dimethyl-[1,3,2]-dioxaphosphorinane-2-oxide (DDPO) and 9,10-dihydro-9-aza-10-phosphaphenanthrene 10-oxide(DAPO) respectively. The phosphorus chloride derivatives were then either hydrolised, oxidised, or thionised to yield a series of molecules where the environment around the phosphorus atom varied. The synthesized molecules were chemically incorporated(preformulation) in phenol epoxy novolac (DEN 438) with different phosphorus concentrations. According to standard EE processes, the modified resins were then cured using DICY as hardener and Fenuron as accelerator. The influence of the chemical modification of the epoxy phenol novolac resin, on the glass transition temperature (Tg) of the cured material, was investigated using DSC. As a result of the decreasing number of epoxy functional group available for cross-linking, the Tg decreased with increasing phosphorus loading. This effect was enhanced when sulphur containing molecules were used. However, chemical modification with DAPO only resulted in a negligible impact on Tg as the amine functionality could contribute to the cross-linking. The flame retardant efficiency of the modified resin with different phosphorus loading was evualted using the UL-94 test, in accordance with the DIN IEC 60695-11-10. All phosphorus derivatives improved the flame retardancy of phenol epoxy novolac resin with comparable phosphorus loading to DOPO. However, 9,10-dihydro-9-oxa-10-phosphaphenanthrene-10-sulfide (DOPS) imparted UL-94 V0 rating with only 1.0 % phosphorus loading. In order to further understand the role of the PO and PS radicals in the mode of flame retardancy of DOPS, Limiting Oxygen Test (LOI) and thermal desorption mass spectrometry (TD-MS) were carried out. TD-MS experiments revealed that PS and PO radicals are released sequentially in the gas which can rationalise the better efficiency of DOPS in comparison to DOPO. LOI experiments showed that the intumescent mechanism of DDPO was reduced when sulphur replaced oxygen in 5,5-dimethyl-[1,3,2]-dioxaphosphorinane-2-sulfide (DDPS). Finally, a part of a cooperation with Prof. G. Camino (Politecnico di Torino, Italy), a DOPO modified resin was cured in the presence of an organically modified montmorrillonite nanoclay (Cloisite 30B), in an effort to understand the interactions between DOPO and nanoclays and their impact on the flame retardancy of epoxy phenol novolac. The flammability of cured materials was tested using UL-94 test, LOI and cone calorimetry. The cone calorimeter enables to measure the heat released by the polymeric material under controlled conditions, as well as the gases evolving from the combustion process.
Im Rahmen dieser Arbeit wird das Fibronektin (Fn) Dimer (welches im Blut vorkommt und zur Fibrillenbildung fähig ist) oder Monomer (welches nach der Reduktion von Dimeren erhalten wird) an unterschiedlich dicht verteilte und circa 7 nm große Gold-Nanopartikel auf Oberflächen gebunden. Die Herstellung dieser Oberflächen erfolgt mittels Diblockcopolymer-Mizellen-Nanolithographie (engl.: block copolymer micelle lithography (BCML)). Eine Herausforderung ist hierbei die effiziente und reproduzierbare Anbindung einzelner, unmodifizierter Fn Dimere oder Monomere an einzelne Gold-Nanopartikel auf Oberflächen sowie deren Charakterisierung. Hierfür wird die Effizienz a) einer direkten Anbindungsstrategie, bei der das Molekül statistisch orientiert an Gold-Nanopartikel gebunden wird, und b) einer indirekten Anbindungsstrategie, bei der das Molekül gerichtet orientiert über einen Linker an Gold-Nanopartikel gebunden wird, mittels der Schwingquarzmikrowaage mit Bestimmung des Dissipationsfaktors (engl. quartz crystal microbalance with dissipation (QCM-D)), einer Kombination von QCM-D und Reflektometrie, Fluoreszenzmikroskopie, Rasterelektronenmikroskopie (REM), Transmissions-elektronenmikroskopie (TEM) und Rasterkraftmikroskopie (engl. atomic force microscope (AFM)) untersucht. Ein Vergleich der Hydrophilie von Oberflächen untereinander geschieht hier mit Hilfe der statischen Kontaktwinkelmessung.
Im frühen Embryo vermehren sich die Kerne zunächst durch 13 synchrone Kernteilungen. Nach den Kernteilungen stoppt der Zellzyklus, die zygotische Transkription wird aktiviert, maternale RNAs werden abgebaut und die Zellularisation beginnt. Dieser Übergang wird allgemein als mid-blastula transition (MBT) bezeichnet. Es konnte gezeigt werden, dass (1) die Verlängerung der Interphasen und Regulatoren des Zellzyklus wie z.B. grapes, (2) der Abbau maternaler RNAs wie z.B. string mRNA und (3) die Expression zygotischer Mitoseinhibitoren wie z.B. frühstart an der zeitlichen Koordination des Übergangs beteiligt sind. Trotzdem ist der molekulare Mechanismus zur Kontrolle der Kernteilungszahl immer noch unbekannt. Um die Rolle der zygotischen Genexpression bei der Regulation des MBT-Starts zu erforschen, wurden zwei Ansätze gewählt: (1) Die Analyse genomischer Regulationselemente von frühstart. (2) Die phänotypische Analyse eines neuen RNA Polymerase II Alleles, RPII215X161. Mittels Reporterassay wurden zwei Motive in der Promoterregion von frühstart identifiziert die eine verfrühte Expression von frühstart verhindern. Mittels EMSA wurde ein weiteres Motiv identifiziert, an das Proteine binden und das für eine starke frühstart Expression notwendig ist. Die Analyse des neuen RNA Polymerase II Allels RPII215X161 ergab einen Einzelbasenaustausch innerhalb der 3„-untranslatierten Region der RNA Polymerase II, der zu erhöhten Protein- und Transkriptmengen im Embryo führt. Die Hälfte der mutierten Embryonen (unabhängig vom zygotischen Genotyp) durchlaufen nur 12 Kernteilungszyklen und beginnen dann verfrüht mit der Zellularisation. Zusätzlich werden in allen Embryonen die zygotischen Gene slam und frühstart verfrüht exprimiert sowie die maternalen Transkripte der string und twine früher abgebaut als im Wildtyp. Die Daten zeigen, dass die Aktivierung zygotischer Gene eine essentielle Rolle bei der zeitlichen Regulation und Koordination der MBT spielt.
Like in mammals, sex determination in Drosophila melanogaster involves an unequal distribution of sex chromosomes, with male flies carrying an X and a Y chromosome, as compared to two Xs in females. To prevent the deleterious effects of chromosomal aneuploidy, flies have evolved a dosage compensation system, which upregulates transcription from the single male X chromosome to match transcript levels produced from the two female Xs. This transcriptional activation is achieved by the dosage compensation complex (DCC), a ribonucleoprotein complex consisting of five male specific lethal proteins (MSL) and two non coding RNAs on the X (roX). The DCC is physically tethered to hundreds of target loci along the male X chromosome, where it promotes hyper acetylation of X-linked chromatin at Lysine 16 of histone H4 (H4K16ac). This histone mark is associated with an open, permissive chromatin structure, and its enrichment on the male X chromosome is thought to be required for the twofold increase in X-linked transcription during dosage compensation. However, the exact mechanism by which X-linked transcription is activated in males is still unknown. Responsible for hyper-acetylation of the male X chromosome is the histone acetyltransferase males absent on the first (MOF), which is part of the DCC. Recent studies have shown that MOF plays an additional role in autosomal gene regulation, as it has been found at thousands of autosomal gene promoters as part of the non specific lethal (NSL) complex. However, to what extent H4K16ac at autosomal genes is MOF-dependent, and how MOF is differentially distributed between the two complexes is currently unknown. During the course of my PhD, I used genetic, biochemical, and genomewide approaches to address a wide range of questions, concerning MOF functions in autosomal gene regulation and dosage compensation; the DCC recruitment process to X-linked target genes; and the mechanism of transcriptional upregulation of X-linked genes during dosage compensation. Besides other contributions, investigating the role of the H3K36 specific methyltransferase HypB/Set2 during MSL targeting and dosage compensation, as well as the role of MOF for NSL function at autosomal promoters, I was addressing these questions in the context of two main projects. During the first one of these, I have been able to show that MOF is responsible for genomewide H4K16ac in male and female flies, and that MOF is an essential gene in females. I demonstrated that the Drosophila specific unstructured N-terminus of the MOF protein is required for assembly of the DCC on the male X chromosome, and at the same time constrains MOFs HAT activity. The N-terminus therefore controls MOFs function in X chromosome compensation. I was furthermore able to reveal the biological role of the chromobarrel domain, which is conserved from yeast to human. Unexpectedly, disruption of the MOF chromobarrel domain, which has been shown previously to be required for MOF interaction with roX RNAs, led to a dramatic loss of H4K16ac from all chromosomes. Accordingly, I showed that the chromobarrel domain serves to trigger H4K16ac after the recruitment of MOF to its chromatin targets, revealing for the first time a biological role of this domain in vivo. In a parallel project, to work towards unraveling of the dosage compensation mechanism, I wanted to identify the step in the RNA PolII transcription cycle at which dosage compensation operates in flies. To this end, I generated genomewide profiles of RNA PolII in 3rd instar larva salivary glands from male and female flies, and from male flies with disrupted dosage compensation. Strikingly, we find that the density of PolII is approximately twofold elevated on the male X chromosome as compared to autosomes, including X-linked promoters. This data suggests that dosage compensation operates via enhanced transcription initiation, which constitutes a major advance in our understanding of the dosage compensation process.
Targeting apoptosis pathways is one of the key strategies for cancer treatment. Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) induces apoptosis in a variety of tumor cells but not in non-malignant cells. Therefore, TRAIL is a promising anti-cancer agent. However, approximately 50 % of cancers are resistant to TRAIL, including the human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-associated adult T-cell leukemia (ATL). So far various treatment strategies are offered to ATL patients, but the mortality of ATL remains very high due to apoptosis resistance. Our group has previously shown that Wogonin, derived from the Traditional Chinese Medicine (TCM) plant Huang-Qin (Scutellaria baicalensis Georgi), can sensitize TRAIL-mediated apoptosis in primary AML (acute myeloid leukemia) cells. Importantly, Wogonin does not affect the viability of peripheral blood T cells derived from healthy donors. However, the mechanisms of Wogonin-mediated sensitization of TRAIL-induced apoptosis are still not known. In this study, HTLV-1-associated ATL cell lines SP, MT-2 and MT-4 were used to investigate resensitization resistant tumor cells to TRAIL-induced apoptosis. We found that Wogonin sensitized TRAIL-induced apoptosis in HTLV-1-associated ATL cells by down-regulation of caspase-8 inhibitory protein (FLICE)-like inhibitory protein (c-FLIP) expression at the transcriptional level. In addition, Wogonin enhanced the expression of TRAIL receptor 2 (TRAIL-R2) via up-regulation of p53. Increased p53 expression was due to inhibition of p53 negative regulator MDM2 at the transcriptional level. We also demonstrated that structurally related natural flavones, e.g. Apigenin and Chrysin, inhibited c-FILP at the transcriptional level and increased TRAIL-R2 expression via up-regulation of p53 through suppression of p53 negative regulator MDM2 in HTLV-1-associated ATL cells. Our study raises the possibility to develop Wogonin, Apigenin and Chrysin as TRAIL adjuvants for treatment of ATL and other types of tumors.
Dosage compensation is a biological phenomenon where a sexually dimorphic organism balances the inequality in gene expression that results from unequal distribution of sex chromosomes. Different organisms have invented different ways to carry out dosage compensation. For instance, in mammals females transcriptionally down-regulate one of the two X-chromosomes they possess to match the male gene expression. Flies, on the other hand, hyper-transcribe the single male X-chromosome to reach the transcriptional output generated by two X-chromosomes in females. A ribonucleoprotein complex, called the Male Specific Lethal (MSL) complex is essential for fly dosage compensation. It is composed of five proteins and two non-coding RNAs called the roX RNAs. The complex contains at least two enzymes: MOF, an acetyltransferase that specifically acetylates Histone 4 Lysine 16; and MLE, a DNA/RNA helicase. Both enzymatic activities are indispensible for dosage compensation. Evidence coming from genetic studies have shown that male flies lacking both roX RNAs die due to a failure in dosage compensation, although these ncRNAs are redundant in function and only one of the two is enough to rescue male lethality. MLE was shown to be required for the incorporation of these RNAs into the MSL complex although it is not clear if this is the only function of MLE in dosage compensation During the first part of my PhD I carried out a tandem affinity purification to reveal proteins that interact with MLE in an effort to understand its role in dosage compensation. In accord with previous observations, I have not been able to detect any protein that stably interacts with MLE under various purification conditions. This work thus supports the view that MLE is a lone RNA-helicase and is recruited to the X chromosome by its interaction with the roX RNAs. In the second part of my thesis I describe the biochemical purification and analysis of roX2 interacting proteins in vitro. With this approach I have identified MLE and two novel proteins; CG5787 and CG3613 that interact with roX2 RNA specifically. Interestingly, CG5787 and CG3613 were found to co-localize with each other and with MLE on chromatin. CG3613 was also shown to interact with roX2 RNA in vivo validating the initial in vitro approach. By using ChIP analysis I was able to detect CG3613 on high-affinity sites on the X-chromosome, which might indicate that it is recruited to the X-chromosome via roX RNA similar to MLE. CG3613 was further characterized and found to be a phosphoprotein in vivo. CG3613 also co-localizes with RNA polymerase II and is recruited to heat-shock loci after a brief heat-shock, indicating a strong relationship with transcription. Knocking-down CG3613 in flies was lethal, but in S2 cells reduction of its levels lead to the stabilization of intron-containing pre-mRNA suggesting a role in pre-mRNA processing. This work was the first attempt to biochemically define roX2 interacting proteins in flies and shows that the MSL proteins are not the only proteins that roX RNAs interact with. In fact, this study suggests that roX RNAs’ role may be to act as a platform that brings together various proteins in addition to the MSL complex to hyper-transcribe the male X chromosome.
In this thesis a novel approach for the simulation of elastohydrodynamic problems is established. It is novel in modeling the fluid as non-Newtonian with a free boundary and considering fluid-structure interaction at the same time. We present a robust numerical algorithm for the simulation of problems of such type. Furthermore, we analyze the difficulties and propose some improvements for treating the free boundary as well as the non-Newtonian flow numerically. We adress modeling aspects and model uncertainties with respect to material models, parameters and experimental investigations. For validation, we compare the numerical approximations with a widely accepted analytic approximation from engineering literature and achieve a reasonable accuracy. We conclude by bringing the thesis in relation with interesting further points of investigation on the basis of the established methods which rely on the novel modeling in this thesis.
In der vorliegenden Arbeit werden drei Studien vorgestellt, in denen die Zusammenhänge zwischen der Arbeitsgedächtnisleistung im Säuglingsalter und weiteren kognitiven Fähigkeiten (visuelle Habituation-Dishabituation, Kategorisierung) sowie dem frühkindlichen Temperament untersucht wurden. In Studie 1 erhielten N = 64 Kinder im Alter von 7 Monaten neben der Arbeitsgedächtnisaufgabe (Delayed-Response-Task) eine von zwei visuellen Habituations-Dishabituationsaufgaben (Einzelreiz- vs. Kategorisierungsaufgabe). Bei der Kategorisierungsaufgabe zeigten Kinder mit einer vergleichsweise hohen Arbeitsgedächtnisleistung eine stärkere Habituation sowie eine stärkere Dishabituation. Bei der Einzelreizaufgabe konnte kein derartiger Zusammenhang nachgewiesen werden. Die Ergebnisse legen nahe, dass bereits im Säuglingsalter die Fähigkeit zu kategorisieren von der Arbeitsgedächtniskapazität abhängt. In Studie 2 wurde untersucht, ob es Zusammenhänge zwischen dem Arbeitsgedächtnis und der Kategorisierungsleistung gibt, wenn diese mit einer Objektexaminationsaufgabe erfasst wird. Es wurden n = 43 Kinder im Alter von 7 Monaten und n = 39 Kinder im Alter von 9 Monaten getestet. Die 9 Monate alten Kinder wurden außerdem ein zweites Mal mit 11 Monaten getestet (n = 43). Bei den Kindern im Alter von 7 und 9 Monaten ging eine niedrige Arbeitsgedächtnisleistung mit einer stärkeren Familiarisierungsreaktion einher. Mit 11 Monaten tendierten Kinder mit einer niedrigen Arbeitsgedächtnisleistung zu einer stärkeren Kategorisierungsreaktion. Der Zusammenhang zwischen der Arbeitsgedächtnis- und Kategorisierungsleistung scheint damit in Abhängigkeit von der verwendeten Kategorisierungsaufgabe zu variieren. In Studie 3 wurde der Zusammenhang zwischen der Arbeitsgedächtnisleistung und dem Temperament untersucht. Ferner wurde geprüft, ob die Aufmerksamkeitsfokussierung dabei eine mediierende Funktion einnimmt. Es wurden n = 31 Kinder im Alter von 7 Monaten und n = 27 Kinder im Alter von 9 Monaten getestet. Die 9 Monate alten Kinder wurden im Alter von 11 Monaten erneut getestet (n = 27). Im Alter von 11 Monaten wurden Kinder mit einer hohen Arbeitsgedächtnisleistung eher als Kinder mit hohen selbstregulatorischen Fähigkeiten eingestuft. Die Aufmerksamkeitsfokussierung hatte dabei keinen Einfluss. Darüber hinaus wurden 7 Monate alte Kinder mit einer höheren Arbeitsgedächtniskapazität als weniger ängstlich beurteilt. Diese Studie zeigt, dass die Arbeitsgedächtnisleistung von Säuglingen systematische Bezüge zu ihrem von den Eltern eingeschätzten Temperament aufweist. Die Studienergebnisse werden vor dem Hintergrund theoretischer Vorüberlegungen und bisheriger Befunde diskutiert.
The max-cut problem is an NP-hard combinatorial optimization problem defined on undirected weighted graphs. It consists in finding a subset of the graph's nodes such that the aggregate weight of the edges between the subset and its complement is maximized. In this doctoral thesis we present a new separation approach to be used within a branch-and-cut algorithm for solving max-cut problems to optimality. This method is based on graph contraction and allows the fast separation of so-called odd-cycle inequalities. In addition, we describe techniques to add possibly missing edges to an already contracted graph. This allows solving max-cut problems on sparse graphs by using methods that were originally intended for complete graphs and could not have been applied otherwise. We investigate the theoretical aspects of this combined approach and also explain its realization within a branch-and-cut framework. Finally, we evaluate the performance of our separation procedure on a variety of test instances.
The study asks a major question: Why do European and American policies converge and diverge towards Middle East issues despite their agreement on common goals? In answering this question the study examines the actual behavior of transatlantic allies towards Iraq, Iran, and the Israeli-Palestinian conflict. In its second part, the study draws on the Arab elite perception of transatlantic policies towards Middle East. The study presumes two main arguments; the first is that transatlantic divergences with respect to the Middle East are in details (tools), but not in the essence of policies. The second is that transatlantic allies' convergences regarding the Middle East make their policies more coherent. Based on a multidimensional methodology, the study attempts to illustrate the reasons behind the transatlantic divergences and convergences over the Middle East issues, particularly with respect to the Iraq war, the Iranian nuclear crisis, and the Palestinian-Israeli conflict. In a sense, the study uses the combination of neo-realism, neo-liberalism, and constructivism to explain the ups and downs in the transatlantic policies towards the Middle East through three case studies; the Iraq war, the Iranian nuclear quandary, and the Palestinian-Israeli conflict. The first part of the study puts forward that transatlantic policies in Middle East diverge and converge for different reasons in each case study that range from neo-realist to neo-liberal to constructivist explanations. In doing so, the study examines transatlantic theoretical frameworks, strategies, priorities, and policies towards three case studies (Iraq war, Iranian nuclear crisis, and the Palestinian-Israeli conflict). Anchored in a questionnaire, the second part dwells on the Arab elite perspective towards transatlantic policies in the Middle East, through personal interviews with a random sample of Arab pundits in both Egypt and Jordan. In this part, the study puts forward that the Arab interview partners maintained that transatlantic convergence was the landmark of their policies even though there were superficial divergences. Based on a statistical and an analytical examination of the interview partners’ answers, the author modestly attempts to link Arab perception’s findings with dissertation’s theoretical framework and the findings of the first part. A final conclusion attempts to answer both the sub-questions and the major question and verifies the main arguments of the study. Finally, out of the dissertation’s two parts findings a very modest and slight comparison between the Arab and the western perspectives towards transatlantic policies in the Middle East is examined.
Das SGTA-Protein ist evolutionär konserviert und wird ubiquitär exprimiert. Wie seine Isoform SGTB bindet es an das Chaperon HSP70/HSC70 und beeinflusst dessen Proteinfaltungsfunktion. SGTA ist essenziell für die Zellteilung von Tumorzellen und könnte ein „synthetic lethal target“ der Krebstherapie darstellen. Zudem ist SGTA ein zellulärer Interaktionspartner des NS1-Proteins der autonomen Parvoviren. Durch die Untersuchung von Mausgeweben, humanen Kulturzellen sowie mouse embryonic fibroblasts (MEFs) aus wildtyp und SGTA und –B doppelknockout Mäusen wurden in dieser Arbeit SGTA und –B funktional verglichen und initiale Experimente zur Validierung von SGTA als Zielmolekül für die Krebstherapie durchgeführt. Darüber hinaus wurde untersucht, ob SGTA einen Beitrag zum parvoviralen Lebenszyklus leistet.
Die grundlegende Dynamik von Modell-Atomen unter dem Einfluss intensiver XUV-Laser wird theoretisch mit Hilfe der nicht-relativistischen Schrödinger Gleichung und den klassischen Bewegungsgleichungen untersucht. Hierbei ist das Hauptziel den genauen Mechanismus von Rückstreuung und den Einfluss von Interferenzen auf die finale Elektronenenergieverteilung zu verstehen. Diese Arbeit baut Untersuchungen von ATI Photoelektronenspektren von Modell-Atomen weiter aus und findet Spuren von Starkfeldrückstreuung sowie deutliche Abweichungen der sogenannten Starkfeldapproximation durch Kopplung von gebundenen Zuständen bei hohen Frequenzen. In der Phasendarstellung sind die Photoelektronenspektren dem niedrigen Frequenz Fall (IR) bemerkenswert ähnlich und deutliche klassische Trajektorien können für hoch energetische Photoelektronen beobachtet werden. Die Energieanalyse der Photoelektronenspektren zeigt Starkfeldeffekte (Ionisation und Rückstreuung) aus den gebundenen Kramers-Henneberger Zuständen. Eine Zeitanalyse der ATI-Spektren weißt eine deutliche Stabilisierungsdynamik sowie eine Ionisationsverstärkung durch den Drift des Wellenpaketes im Stabilisationsregime auf. Es wurde festgestellt, dass die Kramers-Henneberger Zustände im Stabilisationsregime kohärent koppeln, was zu einer totalen destruktiven Interferenz der emittierten elektronischen Wellenpakete aus den beiden benachbarten gebundenen Zuständen in denselben Kontinuumszustand führt.
Arbeitsmarktreformen und Beschäftigungsregulierung sind Kernbereiche moderner Wirtschaftspolitik. Sie beeinflussen die Entwicklung am Arbeitsmarkt und somit auch die Wiederwahlchancen einer Regierung. Die vergleichende Staatstätigkeitsforschung hat Arbeitsmarktreformen bisher vor allem aus dem Blickwinkel der Sozialpolitik untersucht. Auch in der (polit)ökonomischen Forschung gibt es Forschungsbedarf zur Reformdynamik in der Zeit vor 1985. Die vorliegende Dissertation untersucht drei Fragestellung: (1) Wie stark sind Arbeitsmärkte in Westeuropa in der Zeit von 1950 bis 2008 reguliert? (2) Welche Arbeitsmarktreformen gab es zwischen 1950 und 2008? (3) Welche sozio-ökonomischen und politisch-institutionellen Variablen beeinflussen die Wahrscheinlichkeit für Arbeitsmarktreformen? Datengrundlage der Dissertation ist ein neuer Arbeitsmarktreformindikator. Dazu wurden in einer eigenständigen Primärdatenerhebung mehr als 450 Arbeitsmarktreformen systematisch erhoben und ausgewertet. Am wenigsten Beschäftigungsregulierung gab es zwischen 1950 und 2008 in Großbritannien, Irland, Dänemark und der Schweiz. Die stärkste Beschäftigungsregulierung gab es zwischen 1950 und 2008 in der Bundesrepublik Deutschland. Bei den Arbeitsmarktreformen muss man unterscheiden zwischen der Anzahl, der Richtung und dem Ausmaß der Reformen. Außerdem spielt das Ausgangsniveau der Regulierung eine wichtige Rolle. Frankreich, Belgien und die Niederlande haben die Beschäftigungsregulierung am häufigsten ausgebaut. Deutschland und Italien haben die Beschäftigungsregulierung am häufigsten liberalisiert. Geht man nach dem Umfang der Reformen, hat die Bundesrepublik Deutschland seinen Arbeitsmarkt zwischen 1985 und 2008 stärker liberalisiert als jedes andere Land in Westeuropa. Die statistischen Analysen mit konditionalen (fixed effects) logistischen Regressionen zeigen, dass (A) vor allem sozioökonomische Faktoren die Wahrscheinlichkeit von Arbeitsmarktreformen beeinflussen. Ein Beispiel dafür ist eine schlechte Lage am Arbeitsmarkt: Je höher die Arbeitslosenquote, desto größer war zwischen 1985 und 2008 die Wahrscheinlichkeit für eine Liberalisierung der Beschäftigungsregulierung. (B) Es gibt klare Parteiendifferenzen: Säkulare liberale und konservative Parteien begrenzen den Ausbau der Beschäftigungsregulierung. Christdemokratische Parteien an der Regierung erhöhten dagegen zwischen 1985 und 2008 die Wahrscheinlichkeit, dass die Beschäftigungsregulierung ausgebaut wird. (C) Institutionelle Faktoren haben nur geringe Erklärungskraft. Der Vetospielerindex von Tsebelis (2002) erhöht jedoch signifikant die Wahrscheinlichkeit für einen Ausbau der Regulierung. D. h. eine hohe Zahl an Vetospielern war gerade keine Bremse für einen Ausbau der Regulierung am Arbeitsmarkt. Das spricht dafür, dass Vetospieler nicht politikblind agieren, sondern im Sinne des Parteienwettbewerbs handeln. (D) Wichtig für das Verständnis von Arbeitsmarktreformen ist schließlich die Lehre von der Pfadabhängigkeit. Frühere Reformen schränkten den Spielraum für weitere Reformen ein.
In dieser Arbeit wird die Photoproduktion von D*pm–Mesonen in ep–Kollisionen bei HERA untersucht. Die D*–Mesonen werden anhand ihres ’goldenen’ Zerfalls D*pm->Kmppipmpi_spm mit dem H1–Detektor nachgewiesen. Gegenüber früheren Analysen konnte der systematische Fehler durch zwei wesentliche Verbesserungen verringert werden. Zum einen ermöglicht die Simulation des Fast Track Trigger, der auf Spuren in den zentralen Spurkammern basiert, eine korrekte Berücksichtigung der Abhängigkeiten der Triggereffizienz von unterschiedlichen kinematischen Grössen. Zum anderen erlaubt die Verwendung des spezifischen Energieverlusts eine bessere Unterdrückung von nicht–resonantem Untergrund. Um die Teilchenidentifikation anhand des spezifischen Energieverlustes in der Analyse verwenden zu können, wurde die Simulation des Energieverlustes in den Spurkammern des H1–Experiments verbessert und die notwendigen Korrekturfunktionen und Kalibrationen bestimmt. Mit dieser verbesserten H1– Detektorsimulation wird der Wirkungsquerschnitt der Photoproduktion von D* –Mesonen in den HERAII Daten bestimmt. Die Daten entsprechen einer integrierten Luminosität von 113 pb-1. Die Messung erfolgt im kinematischen Bereich von Q2 < 2 GeV für Photon–Virtualitäten und Photon–Proton Schwerpunktsenergien von 100 < Wgamma p < 285 GeV. Einfach und doppelt differenziellen Wirkungsquerschnitte von D*–Mesonen mit Transversalimpulsen pT(D*) > 1.8 GeV und im Bereich zentraler Pseudorapiditäten |eta(D*) | < 1.5 werden bestimmt und perturbativen QCD Vorhersagen in führender und nächstführender Ordnung gegenübergestellt.
This work is about standards in systems biology and about support for these standards in systems biology software tools. The work is divided into three sections. The first section describes an extension to the systems biology markup language (SBML) for the storage of graphical information on biochemical reaction networks. In the first part it explains the history of the extension, what it is about and what it can be used for and in the second part it details implementations of the extension in the form of several different software tools. The second section of this work deals with the Systems Biology Markup Language (SBML) standard and the different aspects of its support in the COPASI software tool. COPASI is a tool for the simulation and analysis of biochemical reaction networks and it uses SBML files as an exchange format for these reaction network models. This section highlights the different aspects of the implementation of the SBML standard as well as the extension to the SBML standard that is described in the first section of this work. Additionally this section describes how the functionality of COPASI, which is written in the C++ programming language, has been made available to developers using other programming languages like Java or Python and how this functionality is used in different systems biology computer programs around the world. The third section of this thesis discusses methods for the normalization and comparison of mathematical expressions and the implementation of these methods in the form of a computer program. This program is used to analyze the mathematical expressions in all models of the current release of the BioModels database. At several occasions in this text, it is demonstrated how the methods and tools described in these three sections can make a valuable contribution to research in systems biology.
We conduct a large-scale field experiment with 2,440 subjects in which we exogenously vary the price of contributing to the closest empirical counterpart of an infinitely large public good, climate change mitigation. We find that the price effect is robust and negative, but quantitatively weak, with a price elasticity of -0.25. Socioeconomic variables such as education, situational variables such as meteorological conditions around the time of the experiment, and attitudinal variables that can be linked to guilt and moral responsibility dominate the price effect. The latter also explain better than price arbitrage the decision of subjects to declare to be field price censored. The results provide an experimental window on the absolute and relative role of price effects on public goods contributions in a large economy and inform current attempts to build a coherent theory of charitable giving.
The charged current in Weak Interaction, mediated by the W-boson, is maximally parity violating in the Standard Model of particle physics. Studies of neutron decay are very suitable to get access to this property of the Standard Model due to the absence of a nuclear structure, compared with nuclear beta decay. High precision experiments in this field are intended to test the Standard Model and the extensions. In this thesis the first asymmetry measurement with the new neutron decay spectrometer Perkeo III is described. During a nine-month beamtime at the Institute Laue Langevin the beta-asymmetry A in the decay of free polarized neutrons was measured. For the first time, a pulsed neutron beam was used. This significantly improved the experimental systematics. The data analysis confirmed the clean systematics, resulting in new values and improved uncertainties on the beta-asymmetry A and the ratio of axialvector to vector coupling lambda. Compared to the current world average given by the Particle Data Group (PDG), the uncertainty of this measurement is smaller by a factor of 5.
In this work, we present an adaptive finite element method for the numerical simulation of fluid-structure interaction problems. The coupled system is formulated in a variational monolithic Arbitrary Lagrangian Eulerian framework. We derive methods for goal-oriented error estimation and mesh adaptation with the dual weighted residual method. Key to this error estimator is a Petrov-Galerkin approach for deriving the variational formulation of the coupled system. The developed method is applied to two and three dimensional stationary benchmark problems to demonstrate its efficiency.
We present a novel approach for the derivation of the X-ray temperature function for galaxy clusters, which is based on the statistics of Gaussian random fields applied to the cosmic gravitational potential. It invokes only locally defined quantities so that no reference to the cluster's mass is made. To relate linear and non-linear potential and to take into account only structures that have collapsed, we include either spherical- or ellipsoidal-collapse dynamics and compare both resulting models to temperature functions derived from a numerical simulation. Since deviations from the theoretical prediction are found in the simulation for high redshifts, we develop an analytic model to include the effects of mergers in our formalism. We jointly determine the cosmological parameters Omega_m0 and sigma_8 from two different cluster samples for different temperature definitions and find good agreement with constraints from WMAP5. Introducing theoretically a refined detection definition based on the upcrossing criterion, we reformulate our analytic approach for 2D and use it to predict the number density of spurious detections caused by large-scale structure and shot noise in filtered weak-lensing convergence maps. Agreement with a numerical simulation is found at the expected level.
High-harmonic generation (HHG) is investigated theoretically aiming to improve its fundamental understanding and overcome current limitations. In the course of this, HHG is extended to higher energies and used to generate x-ray pulses with durations down to the zeptosecond regime. To this end, a route is discussed to generate multi-kilo-electronvolt harmonics with relativistic laser intensities circumventing both the phase-matching problem and relativistic drift. In a different approach, the state-of-the art attosecond science is transferred to the x-ray regime by manipulating the atom during the excursion of the continuum electron. By coherently exciting a core electron, the continuum electron is forced to recombine with the core hole with a much higher binding energy. HHG is the cutting-edge technology allowing for the creation of the shortest coherent light flashes of all. However, particularly problematic is the intrinsic chirp of the HHG light that requires the use of optical elements to compensate it. For this purpose, the harmonic generation process is altered such that chirp-free pulses are generated with possible pulse duration below one attosecond. Moreover, in a more fundamental work, the HHG process is set into the framework of a unified interference picture. In that picture, all possible HHG transitions can be viewed as an interference between two wave packets in the binding potential leading to photoemission at their difference energy. A novel continuum-continuum transition is studied and its importance in the saturation regime is pointed out.
This thesis presents novel approaches enhancing the performance of computer networks using multipaths. Our enhancements take the form of congestion- aware routing protocols. We present three protocols called MultiRoute, Step- Route, and finally PathRoute. Each of these protocols leverage both local and remote congestion statistics and build different representations (or views) of the network congestion by using an innovative representation of congestion for router-router links. These congestion statistics are then distributed via an aggregation protocol to other routers in the network. For many years, multipath routing protocols have only been used in simple situations, such as Link Aggregation and/or networks where paths of equal cost (and therefore equal delay) exist. But, paths of unequal costs are often discarded to the benefit of shortest path only routing because it is known that paths of unequal length present different delays and therefore cause out of order packets which cause catastrophic network performances. Further, multipaths become highly beneficial when alternative paths are selected based on the network congestion. But, no realistic solution has been proposed for congestion-aware multipath networks. We present in this thesis a method which selects alternative paths based on network congestion and completely avoids the issue of out of order packets by grouping packets into flows and binding them to a single path for a limited duration. The implementation of these protocols relies heavily on OpenFlow and NOX. OpenFlow enables network researchers to control the behavior of their network equipment by specifying rules in the routers flow table. NOX provides a simple Application Programming Interface (API) to program a routers flow table. Therefore by using OpenFlow and NOX, we are able to define new routing protocols like the ones which we will present in this thesis. We show in this thesis that grouping packets together, while not optimal, still provides a significant increase in network performance. More precisely we show that our protocols can, in some cases, achieve up to N times the throughput of Shortest Path (SP), where N is the number of distinct paths of identical throughput from source to destination. We also show that our protocols provide more predictable throughput than simple hash-based routing algorithms. Todays networks provide more and more connections between any source- destination pair. Most of these connections remain idle until some failure occurs. Using the protocols proposed in this thesis, networks could leverage the added bandwidth provided by these currently idle connections. Therefore, we could increase the overall performance of current networks without replacing the existing hardware.
Heute stehen wir am Anfang einer neuen Ära der Informationsverarbeitung, in der Quantentechnologien immer bedeutsamer werden. Ungeachtet bedeutender Fortschritte bei der experimentellen Erzeugung und Manipulation sowie der theoretischen Beschreibung von einfachen Quantensystemen, in den letzten drei Jahrzehnten, gibt es noch viele ungelöste Probleme im Verständnis des Verhaltens und der Eigenschaften von komplexen Vielteilchenquantensystemen. In dieser Dissertation wird eine theoretische Untersuchung einer Reihe von Problemen im Zusammenhang mit der Verschränkung - dem nichtlokalen Merkmal von komplexen Quantensystemen - in Vielteilchenzuständen endlichdimensionaler Quantensysteme durchgeführt. Wir betrachten zusätzlich optimale Möglichkeiten zur Manipulation solcher Systeme. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt insbesondere auf optimalen Quantentransformationen die eine gewünschte Operation unabhängig von den Anfangszuständen des Systems erlauben. Der erste Teil dieser Arbeit widmet sich dabei einer detaillierten Analyse, wie sich die Verschränkung in Qubit-Systemen unter Einwirkung einer nichtunitären Dynamik (zeitlich) entwickelt. Im zweiten Teil der Arbeit konstruieren wir mehrere optimale zustandsunabhängige Transformationen, untersuchen ihre Eigenschaften und schlagen Anwendungen in der Quantenkommunikation und im Quantencomputing vor.
Die in vivo Diffusionsbildgebung ist ein komplexer Prozess, in dem der anscheinende Diffusionskoeffizient (ADC) unter Annahme freier Diffusion berechnet wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Methoden entwickelt, die eine differenziertere Analyse der mikroskopischen Prozesse in der Diffusionsbildgebung erm¨oglichen. An einem 1,5T Ganzkörper-Tomographen wurde der im gesunden Pankreas gemessene Signalabfall durch die Parameter f und D der inkohärenten Bewegungstheorie (IVIM) quantifiziert. Mit einer pulssequenzbasierten Blutunterdrückung wurde der Perfusionsanteil f signifikant vermindert, wodurch der Einfluss der Perfusion auf das Diffusionsexperiment erstmals im Menschen bewiesen werden konnte. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass f im Pankreaskarzinom signifikant reduziert ist (f = 8,6 ± 4,6% im Tumor vs. f = 25,0 ± 6,2% im gesunden Pankreas), wohingegen sich der Diffusionskoeffizient D kaum ¨andert (D = 1,15 ± 0,22 μm2 ms vs. D = 1,13 ± 0,46 μm2 ms ). Dadurch ermöglicht f eine bessere Differenzierung des Pankreaskarzinoms (P < 0,05) als der konventionelle ADC. Des Weiteren wurde ein Algorithmus für die Optimierung der Diffusionswichtungen (b-Werte) entwickelt, der die Stabilität des IVIM-Fits sowohl in Monte-Carlo-Simulationen als auch in in vivo Experimenten signifikant erhöht. Mit einem 9,4T MR-Tierscanner und einem Kryo-Spulensystem konnten Restriktionseffekte durch die Kurtosis-Bildgebung bei hohen b-Werten identifiziert werden. So war die anscheinende Kurtosis Kapp, die ein Maß für die Abweichung von der gaußschen Diffusion darstellt, im ischämischen Gewebe einer Maus 24 h nach Verschluss der Koronararterie (MCAo) im Vergleich zum gesunden kontralateralen Gewebe signifikant erhöht (Kapp = 1,25±0,10 vs. Kapp = 0,71±0,07). Die Ergebnisse der zum ersten Mal gemessenen Diffusionszeitabhängigkeit Kapp(Θ) und Dapp(Θ) weisen auf eine wesentliche Änderung der Zellrestriktionen bei Ischämie hin. Zudem bestätigten Untersuchungen von Schlaganfallpatienten an einem 3T Humanscanner die erhöhte Kurtosis im ischämischen Gewebe, wodurch die Möglichkeiten einer zusätzlichen Differenzierung innerhalb der Läsion deutlich wurden.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 22. Juni 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 29. Juni 2011
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"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 8. Juni 2011
Oberflächenladung und ionenspezifische Effekte, die an der Metalloxid/Wassergrenzfläche auftreten, spielen eine entscheidende Rolle in verschiedenen biologischen, ökologischen, geophysikalischen und industriellen Prozessen. Trotz ihrer Bedeutung ist der Einfluss dieser Effekte auf die Anordnung der Wassermoleküle an der Grenzfläche zu geladenen Oxidoberflächen noch nicht völlig verstanden. In dieser Arbeit wurden Oberflächenladung und ionenspezifische Effekte an der ITO/Wassergrenzfläche mit Hilfe von in situ Schwingungs-Summenfrequenzgenerations (SFG)-Spektroskopie zusammen mit Voltammetrie untersucht. Der n-Typ ITO-Halbleiter mit großer Bandlücke wurde als Versuchsmaterial wegen seiner guten chemischen Stabilität, hohen optischen Transparenz und seines geringen elektrischen Widerstandes gewählt. Diese Eigenschaften ermöglichen simultane spektroskopische und kontrollierte voltammetrische Messungen in wässeriger Umgebung. Um diese Messungen an dieser Grenzfläche und anderer geladener fest/flüssig Grenzflächen durchzuführen, wurde der vorherige SFG-Spektrometeraufbau substantiell verändert. Im Besonderen wurde ein Fabry-Perot Etalon für die zeitliche Pulsmodifizierung und unabhängige Phasenmessungen hinzugefügt, ebenso wurde der Probenbereich für eine einfache Bedienung und schnelle Wechsel der Messzelle neu gestaltet. Zusätzlich wurde eine Referenzlinie für Messungen absoluter Intensitäten installiert. Außerdem wurde eine neuartige Drei-Elektroden spektroelektro-chemische Zelle mit einem ITO-beschichteten und IR-transparenten Prisma als Arbeitselektrode konzipiert und angefertigt. Die dünne aufgedampfte und temperierte ITO-Schicht wurde zunächst bezüglich ihrer strukturellen, elektrischen und optischen Eigenschaften mit Hilfe von Röntgenbeugung, Rasterelektronenmikroskopie, Vierpunktmessungen und optischen Spektroskopien charakterisiert. Eine homogene, polykristallin strukturierte Oberfläche mit geringer Schichtresistivität (ca. 10^-2 Ohm cm) und hoher Transmission (ca. 80–90%) im sichtbaren Bereich wurde gefunden. Der isoelektrische Punkt (pHiep = 3) von ITO wurde durch Messungen des Strömungspotentials inWasser und wässerigen Salzlösungen bestimmt. Der Einfluss des angelegten Potentials auf die Anordnung der Wassermoleküle und auf die Ionenaffinität wurde mit SFG-Messungen an zwei Positionen in der Region für gebundenes OH (ca. 3150 cm^-1 und ca. 3400 cm^-1) mit Schwerwasser, Wasser und zwei Reihen anionischer und kationischer Salzlösungen untersucht. Die Experimente mit Wasser zeigten das Vorhandensein eines starken nichtresonanten Beitrages der ITO-Schicht, der möglicherweise alle resonanten Beiträge dominieren könnte, außer vielleicht bei hohem positiven Potential. Für die anionischen und kationischen Salzlösungen konnte kein ionenspezifischer Effekt entdeckt werden. Einige weiche Ionen zeigten jedoch eine bestimmte Affinität für die ITO-Oberfläche. Zusätzlich wurde die Oberflächenstromdichte in beiden spektralen Bereichen und die Anwesenheit von Korrosionseffekten auf ITO gemessen, welche besonders auffällig für Halogensalze waren.
With the start of the LHC in 2010 a new era in Particle Physics has begun. In a yet unexplored kinematic regime, the Standard Model can be probed and new physics can be discovered with the ATLAS detector. In this work the search for microscopic black holes at the LHC is presented. Their discovery would unveil the existence of large extra dimensions. Theories of such, establishing low-scale gravity, address problems of the Standard Model like the hierarchy problem. Different search strategies are discussed, which are aimed at an early discovery with the centre-of-mass energies provided by the LHC. They exploit key features of the decay of black holes, namely high mass final states with a large multiplicity of objects with high pT. With the first 297 1/nb of sqrt(s) = 7TeV data, a search for such new physics is conducted. No deviations from Standard Model predictions are found, and consequently a limit on the cross section times acceptance of sigma × A < 0.46 nb at 95% CL is set. Theory predictions for the cross section are of the order O(10 - 100 pb), hence this result has an impact on theories of low-scale gravity.
Es wurden in jüngster Vergangenheit verschiedene Methoden der laseroptischen Fernfeldmikroskopie entwickelt, mit denen es möglich ist, biologische Strukturen zu analysieren, die deutlich unterhalb der klassischen optischen Auflösungsgrenze liegen. In dieser Arbeit wurden die drei physikalisch unterschiedlichen Verfahren 4Pi-Mikroskopie, ”Spatially Modulated Illumination“(SMI)-Mikroskopie und Lokalisationsmikroskopie angewandt. Es wurden die Abbildungseigenschaften des 4Pi-Mikroskops an fluoreszenten Nanokugeln und biologischen Präparaten charakterisiert. Mithilfe von SMI-Mikroskopie konnte die Ausdehnung von Rezeptoranhäufungen in Escherichia coli-Bakterien in Richtung der optischen Achse untersucht werden. Intrinsische Eigenschaften der Fluorophore konnten in der Lokalisationsmikroskopie mit einer Anregungswellenlänge von 488 bzw. 647nm dazu genutzt werden, deren Signale zeitlich voneinander zu trennen und ihre laterale Position zu bestimmen. Mit dieser Methode wurden statistische Distanzanalysen an unterschiedlichen Rezeptorproteinen in Escherichia coli-Bakterien im Vergleich mit simulierten Zufallsverteilungen durchgeführt. Die kleinsten gemessenen intermolekularen Distanzen lagen im Bereich von einigen zehn Nanometern. Die Standardabweichungen der Mittelwerte der Distanzverteilungen lagen dabei im einstelligen Nanometerbereich. Am Motorproteinkomplex der Flagellen von Escherichia coli-Bakterien wurden die Größen zweier Ringstrukturen (ca. 25 und 40nm im Durchmesser) statistisch untersucht. Durch Simulationen der Motorproteinverteilungen wurde der Einfluss der Lokalisationsgenauigkeit und der Detektionseffizienz analysiert. Bei Membrananalysen an Toxoplasma gondii Tachyzoiten erhielt man mithilfe von Bildverarbeitung von Daten der Lokalisationsmikroskopie eine Abschätzung der Distanz zwischen innerem Membrankomplex und äußerer Membran in diesen Parasiten in guter Übereinstimmung mit Ergebnissen aus der Elektronenmikroskopie. Bei der Analyse der Verteilung der Histon H3 Tri-methylierung an Lysin 9 in embryonalen Stammzellen der Maus wurden Vergleiche zwischen einer Wildtyp-Zelllinie und einer knockout-Zelllinie des Polycomb- Gens EED realisiert.
Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist in seiner Morphologie verschiedenartig. Es setzt sich aus plattenförmigen und tubulären Strukturen zusammen. Die verschiedenen Domänen des ERs erfüllen vielfache Funktionen u.a. in der kotranslationalen Proteintranslokation, der Lipidsynthese, der Qualtitätskontrolle und dem Protein- und Lipidtransport zu unterschiedlichen Organellen. Das ER steht in engem Kontakt mit anderen Organellen, um Überleben und Wachstum einer Zelle zu gewährleisten. Zusätzlich bildet das ER Kontakte mit der Plasmamembran (PM) aus. An diesen Kontakten finden Lipidtransfer und Kopplung von Ca2+-Signalen statt. Eine Komponente des kortikalen ERs in der Bäcker-Hefe ist das integrale Membranprotein Ist2. Die Sortierung von Ist2 in das kortikale ER erfolgt mit Hilfe seines kortikalen Sortierungssignals (CSS), das an Lipide der PM bindet. Da bisher nicht bekannt war, ob Ist2 im kortikalen ER verbleibt oder durch einen unkonventionellen Weg zur Plasmamembran gelangt, habe ich die Lokalisation von Ist2 in mammalischen Zellen untersucht. Meine Ergebnisse demonstrieren, dass Ist2 das ER nicht verläßt und dort periphere Domänen ausbildet, die in enger Nachbarschaft zur PM liegen. Um die Merkmale dieser peripheren ER-Strukturen weiter zu analysieren, habe ich mammalische Typ1-Membranproteine mit dem CSSIst2 markiert und deren Lokalisation untersucht. Durch die Interaktion des CSSIst2 mit Lipiden der PM wurden alle getesteten Chimären zu den peripheren ER-Strukturen rekrutiert. Weiterhin konnte ich zeigen, daß diese peripheren ER-Strukturen statisch und mit dem restlichen ER verbunden sind. Neben dem Hefeprotein Ist2 sind die mammalischen Proteine STIM1 und STIM2 ebenfalls in der Lage, ER-PM-Kontaktstellen zu bilden. STIM-Proteine haben ihre Funktion in der Signalverstärkung während des Speicher-abhängigen Ca2+-Eintritts. Sie erkennen Ca2+-Konzentrationen durch ihre N-terminalen EF-Hand-Domänen. Nach Ca2+-Depletion des ERs multimerisieren sie und formen ER-PM-Kontaktstellen, an denen sie mit dem Ca2+-Kanal der PM, Orai1, interagieren und diesen aktivieren. Darüber hinaus habe ich den molekularen Mechanismus der Ausbildung von ER-PM-Kontaktstellen aufgedeckt. Durch in vitro Liposomen-Bindungsstudien habe ich gezeigt, dass die C-Termini von STIM1 und STIM2 mittels ihrer Lysin (K)-reichen Domänen an Lipide der PM binden. Diese Ergebnisse verdeutlichen, daß die Ausbildung der ER-PM-Kontaktstellen von der Expression einen integralen membranenprotein mit einem PM-Lipid-Bindungssignal abhängig ist. Da für das STIM1-Protein bereits eine Lokalisation an der Zelloberfläche demonstriert worden war, habe ich seine Retention im ER untersucht. Dabei konnte ich zwei Mechanismen identifizieren. Der erste Mechanismus beruht auf dem Zurückhalten des STIM1-Proteins im ER über mehrere Di-Arginin ER-Retentionssignale. Der zweite Mechanismus ist abhängig von der cytosolischen Ca2+-Konzentrationen. Meine Ergebnisse zeigen, dass die Depletion von cytosolischem Ca2+ den Transport von STIM1 an die Zelloberfläche fördert, wo STIM1 Orai1 aktiviert. Ausgehend von meinen Daten erkennt STIM1 indirekt das cytosolische Ca2+ durch seine K-reiche Domäne, die Ca2+ im Komplex mit Calmodulin bindet. Somit integriert STIM1 Ca2+-Signale im ER und im Cytosol.
The demand of compact and energy saving procedures for the synthesis of H2, synthesis gas and olefins from hydrocarbon fuel is expanding very rapidly as these are essentially needed in fuel cells, additive for fuel and for the cleaning and purification of flue gas. The concern is in particular to more efficient and environmentally more compatible concepts of the energy supply and reduction of pollutant emissions in mobile and stationary applications. Aliphatic hydrocarbons can be reformed efficiently through catalyst aided partial oxidation over noble metals such as rhodium and the hydrocarbons can also be converted into basic chemical substances. Due to the complex interaction between homogenous and heterogeneous reaction as well as transport processes, many experimental findings could not be interpreted till now. Only with models which are based on molecular processes, it will be possible to understand the catalysis and surface science chemistry better. Computational studies can be very useful in understanding the interaction of adsorbates with metal surfaces. These studies allow obtaining information that is difficult to measure experimentally such as adsorption energies, geometries of adsorbed molecules and activation energy of surface reactions in particular. The aim of the present work is to study the reactions relevant to partial oxidation of C1, C2 and C3 hydrocarbons in catalytic surface of rhodium by first principles calculations. DFT simulation of individual elementary step reactions is carried out. The kinetic parameters and derivative of thermodynamic data is obtained by means of the program CASTEP and VASP, which are based on periodic boundary conditions. The detailed comprehension of the surface processes enables to improve understanding of the partial oxidation catalysis occurring at Rh surface.
This thesis focuses on a prototype of a highly granular hadronic calorimeter at the planned International Linear Collider optimized for the Particle Flow Approach. The 5.3 nuclear interaction lengths deep sandwich calorimeter was built by the CALICE collaboration and consists of 38 active plastic scintillator layers. Steel is used as absorber material and the active layers are subdivided into small tiles. In total 7608 tiles are read out individually via embedded Silicon Photomultipliers (SiPM). The prototype is one of the first large scale applications of these novel and very promising miniature photodetectors. The work described in this thesis comprises the commissioning of the detector and the data acquisition with test beam particles over several months at CERN and Fermilab. The calibration of the calorimeter and the analysis of the recorded data is presented. A method to correct for the temperature dependent response of the SiPM has been developed and implemented. Its successful application shows that it is possible to handle the SiPM temperature dependency in a calorimeter with a large number of channels. The high-resolution 3D image data with analogue energy information are used to study properties and composition of hadron showers at a new level of detail. The spatial shower development and the detector response are analyzed. The performance of a clustering algorithm in accessing the electromagnetic component of hadron showers is studied. Simulations with several different Geant 4 models are compared to data and the results are a valuable source of information for future improvement of the models.
In this work, an established tissue model was used to calculate the venous blood fraction (lambda), the irreversible relaxation rate (R2) and the reversible relaxation rate (R2') on the basis of a three-parameter fit of the MR signal (white matter: lambda = (1.9 ± 0.9)%, R2 = (14.9 ± 1.4)Hz, R2' = (2.3 ± 0.7)Hz; gray matter: lambda = (2.8±2.1)%,R2 = (11.6±3.2)Hz, R2' = (3.5±2.4)Hz). These parameters enable the quantification of the susceptibility difference (D_chi) between venous blood and surrounding tissue and, therewith, the oxygen extraction fraction (OEF, white matter: (42.9 ± 16.3)%; gray matter: (43.9 ± 14.4)%). The focus of this work was on the development of different methods to reduce the number of required fit parameters by separate measurements of the parameters to increase the fit accuracy. This was achieved with a separate calculation of the cerebral blood volume (CBV) by a dynamic susceptibility contrast (DSC) measurement. This value could be used as an input parameter of the signal equation resulting in a two-parameter fit. This method yielded OEF values of (37.5±4.6)% in healthy white matter and (27.8±4.3)% in tumorous brain tissue. Another approach was the determination of the other two other parameters (R2 and R2') in separate measurements (white matter: R2 = (14.4 ± 0.8)Hz, R2' = (7.3 ± 1.4)Hz; gray matter: R2 = (12.8 ± 1.8)Hz, R2' = (8.0 ± 2.2)Hz) and a subsequent correction and validation using different phantom measurements. This technique was finally employed for in vivo experiments. The separate fitting approach promises a high fit certainty and yielded OEF values of (22.0±3.4)% and (26.9±6.5)% for white and gray matter, respectively. In this work, another method for OEF calculation is described based on the separation of the signal components originating from the veins from the remaining signal. The subsequent measurement of the transverse relaxation rate - (13.1 - 18.9)Hz in the investigated regions - and a calibration of the oxygenation level enable the OEF calculation. Furthermore, susceptibility weighted imaging (SWI), a method with an imaging contrast depending on the oxygenation status of the veins, was transferred from brain to renal imaging. The implemented technique improved the average contrast-to-noise ratio by 33% compared to the standard SWI method. After the reconstruction of SWI images of the kidneys, the change of the contrast due to oxygenation variation was qualitatively observed. The presented methods yielded promising results for the determination of the OEF, which is an indicator for tissue viability. This determination might be used in radiotherapy for irradiation planning and therapy monitoring.
Breast Cancer is the most common cancer in women and is characterised by various deregulations in signalling processes, leading to abnormal proliferation, differentiation or apoptosis. Several treatments for breast cancer exist, including the human monoclonal antibody Trastuzumab and the small molecule erlotinib, which both target and inhibit receptors of the ERBB receptor network. However, signalling processes in cancers, especially under drug treatment are not yet completely understood, and methods that learn treatment specific regulation and signalling patterns on a system- wide view from experimental data are needed. One approach is the reconstruction of interaction networks for genes or proteins under external perturbation, and many different algorithms have been proposed in the past. These include Boolean networks, Bayesian Networks, Dynamic Bayesian networks and differential equation systems, all describing the system on a different level of accuracy and complexity. However, if external perturbation is applied, the targets of the perturbations either have to be known, or only the targets of a single perturbation can be learned directly from data in current algorithms. And in general, dependencies of signalling events at different time points should be included into the modelling frameworks, too. This work proposes a novel approach to learn networks from longitudinal and externally perturbed data, called Dynamic Deterministic Effects Propagation Networks (DDEPN )'. Nodes in the network correspond to genes or proteins, selected from a particular biological system, while edges describe the interactions between the nodes. DDEPN models the activity of a node as boolean variable (either active or passive) and creates an activity profile of all nodes for the given time frame, depending on a given network structure. The activity profile is assessed by a likelihood score that describes the probability of the measured data given the activity profile. A network structure that fits best the measured data is identified by modifying the network such that the likelihood score is optimised. DDEPN is applied to a phosphoproteomic dataset from the ERBB signalling cascade, as well as to gene expression data measuring cell cycle related genes. Known signalling cascades from the ERBB and cell cycle networks could be successfully reconstructed and DDEPN also outperformed related network inference approaches. Further, in the ERBB data set, the combined application of the drugs erlotinib and Trastuzumab to the breast cancer cell line HCC1954 resulted in potent inhibition of growth promoting signalling effects, reflected in the down-regulation of the MAPK and AKT signalling pathways. This suggests that this combination therapy could be also a promising option for treatment of breast cancer patients.
In der vorliegenden Studie wurde an 59 jugendlichen Nachwuchssportlern/innen untersucht, ob sich die totale Hämoglobinmenge (tHb) und spezifische Blutbildparameter ([Hb], Hkt, MCV, MCH, MCHC) zwischen ausdauertrainierten (AT, n = 29) und nicht ausdauertrainierten (nAT, n = 30) männlichen und weiblichen jugendlichen Leistungssportlern/innen unterscheiden. Zur Überprüfung der Vermutung, dass sich durch regelmäßiges Ausdauertraining im Alter von 15-17 Jahren Steigerungen der tHb und Veränderungen der Blutbildparameter einstellen, wurden die Parameter bei 27 der 59 Nachwuchssportler/innen (AT, n = 17; nAT, n = 10) an drei weiteren Messzeitpunkten im Abstand von jeweils 6 Monaten erhoben. Die am Körpergewicht normierte tHb (relative tHb) war bei den AT Sportlern/innen signifikant (~15%) höher (11.2 ± 1.6 g kg-1 vs. 9.7 ± 1.3 g kg-1, P < 0.001) verglichen mit nAT Sportlern/innen. Hingegen wurden keine solchen signifikanten Unterschiede bei den Blutbildparametern gefunden. Im Vergleich zu nAT stieg die tHb während der 18 Monate bei AT Sportlern/innen signifikant an, die relative tHb blieb jedoch in beiden Gruppen unverändert. Auch der Verlauf der Blutbildparameter zeigte in keiner der beiden Gruppen (AT, nAT) signifikante Veränderungen über 18 Monate. Im Vergleich zu bisher publizierten Daten bei Erwachsenen wurden ähnliche, jedoch geringere Differenzen in der relativen tHb zwischen AT und nAT Nachwuchssportlern/innen festgestellt. Regelmäßiges Ausdauertraining im Alter von 15-17 Jahren über 18 Monate führte zu keinen Veränderungen der Blutbildparameter und zu keinen Steigerungen der tHb, die über Wachstums- und Reifungsprozesse hinausgehen. Die tHb wird derzeit als Parameter für Anti-Doping-Screenings diskutiert. Zur Bestimmung der tHb mittels optimierter CO-Rückatmungsmethode (oCOR-Methode) sind wiederholte Messungen der Carboxyhämoglobinfraktion (%HbCO) mithilfe von Spektrophotometern nötig. Bisher kamen in verschiedenen Studien unterschiedliche Spektrophotometer zum Einsatz. In einer Unterfragestellung wurde überprüft, inwiefern der Einsatz verschiedener Spektrophotometer (RapidLab, OSM3) zur Bestimmung der %HbCO die tHb-Messung beeinflusst und ob bei Einsatz von 2 verschiedenen Spektrophotometern gleiche längsschnittliche tHb-Veränderungen (D-tHb) detektiert werden. Dazu wurde die tHb bei 57 bzw. 33 und 37 (nach 6 und 12 Monaten) Messungen bei den oben beschriebenen Nachwuchssportler/innen über simultane %HbCO-Bestimmungen mit den beiden Spektrophotometern berechnet. Aufgrund signifikant unterschiedlicher %HbCO bei simultanem Einsatz zweier verschiedener Spektrophotometer unterschied sich auch die für die Kalkulation der tHb entscheidende Differenz der %HbCO nach CO-Rückatmung im Vergleich zu den initialen Werten signifikant (RapidLab, 4.7 ± 0.4% vs. OSM3, 4.5 ± 0.5%, P < 0.001). Die tHbOSM3 wurde gegenüber der tHbRapidLab im Mittel um 4.4 ± 5.7% höher bestimmt (701.7 ± 150.2 g vs. 671.6 ± 138.7 g, P < 0.001). Die Korrelationen zwischen D-tHbRapidLab und D-tHbOSM3 verglichen über jeweils 2 Messzeitpunkte waren schwach (r: 0.28 - 0.57). Lediglich bei 66% aller D-tHb-Bestimmungen stimmte die Tendenz der tHb-Veränderung zwischen D-tHbRapidLab und D-tHbOSM3 überein. Die Verwendung verschiedener Spektrophotometer führte zu erheblichen Variationen der mittels oCOR-Methode bestimmten tHb. Für Anti-Doping-Screenings ist daher dringend zu empfehlen, jeweils das gleiche Spektrophotometer für tHb-Bestimmungen einzusetzen, wobei zu ermitteln wäre, mit welchem Gerät die zuverlässigsten %HbCO-Messungen in den für die oCOR-Methode niedrigen Messbereicheneerhaltenewerden.
The aim of this PhD project was to develop a fast and reliable method for the calculation of exchange coupling constants which are used in the description of the coupling of unpaired electrons in di-, tri- and oligonuclear transition metal complexes. In order to achieve both accurate results and low computational costs, a combination of quantum chemistry (QC) and molecular mechanics (MM) calculations has been employed.
„Nonsense-Mediated mRNA Decay“ (NMD) ist ein translationsabhängiger Qualitätskontroll-mechanismus der post-transkriptionalen Genexpression in Eukaryonten. Durch NMD werden mRNAs mit vorzeitigen Stopkodons im offenen Leserahmen (ORF) erkannt und abgebaut, was durch die NMD-Effektorproteine UPF1, UPF2 und UPF3b vermittelt wird. Der Abbau aberran-ter mRNAs wird durch die vorzeitige Termination der Proteintranslation ausgelöst. Die dieser Funktion zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und insbesondere die Rolle der UPF-Proteine sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Die auf die Interaktion des NMD-Faktors UPF1 mit den Translations-Terminationsfaktoren eRF1 und eRF3 folgende Phosphorylierung von UPF1 durch SMG1 scheint ein Schlüsselereig-nis zur Auslösung des Degradationsmechanismus zu sein. Es ist jedoch unbekannt, durch welche Abläufe hier zwischen normaler und vorzeitiger Termination unterschieden wird. Eine lange 3’-UTR, sowie ein „Exon-Junction-Complex“ (EJC) mehr als 22 Nukleotide stromabwärts des Terminationskodons dienen als Erkennungskriterien von NMD-Substraten. Daten aus S. cerevisiae deuten darauf hin, dass die Termination oder das Recycling der Ribosomen bei der Translation von NMD-Substraten aberrant ist. Die Grundhypothese der hier vorliegenden Arbeit postuliert, dass UPF1 durch seine Interak-tion mit dem Translationsapparat hier im Zentrum eines kinetischen Proofreading-Mechanismus steht, durch den die verschiedenen positiven (Nähe des Terminationsereignis-ses zum Poly-(A)-Schwanz und PABPC1) und negativen (EJC in der 3’-UTR) Terminationssigna-le integriert werden. UPF1 könnte also eine generelle Rolle bei der Termination spielen. Au-ßerdem wurde UPF1 in der Literatur eine negative regulatorische Rolle in der Translationsinitiation zugewiesen. Um die Rolle von UPF1 bei der Translation genauer aufzuschlüsseln, wurde hier ein aus HPLC-gereinigten Faktoren rekonstituiertes in vitro Translationssystem adaptiert. Durch Analyse in vitro assemblierter Translationskomplexe konnte ich feststellen, dass die Assemblierung von 48S-Initiationskomplexen, die Bindung der ribosomalen 60S-Untereinheit, die Elongation und die Termination der Translation sowie das Recycling der Ribosomen unabhängig von der An- oder Abwesenheit von UPF1 effizient ablaufen. In einem modifizierten Ansatz modulierte UPF1 in Gegenwart von geringen Mengen an Ter-minationsfaktoren die Dissoziation von aus Retikulozytenlysat gewonnenen Terminationsin-termediaten. Die hier vorgestellte Arbeit deutet auf eine Rolle von UPF1 bei der Feinabstim-mung der Translationstermination oder dem Recycling der Ribosomen nach der Termination im Kontext des mRNPs hin. Neben diesen Implikationen für den Translationsmechanismus im Allgemeinen könnten die hier gewonnenen Daten einen wichtigen Beitrag zum Verständnis von NMD leisten.
The goal of the Double Chooz experiment is the measurement of the neutrino oscillation angle theta13. So far, only an upper limit for its magnitude is known. Two reactors of a nuclear power plant at the French Chooz village provide a source of electron antineutrinos, whose ux is measured with a near and far detector. While the far detector is sensitive to neutrino oscillation, the near detector minimizes different systematic errors. In spring 2011 the far detector will start collecting data, while the near detector will follow roughly 18 months later. For the sensitivity of the experiment it is crucial to minimize the systematic error. Therefore, knowledge on background events is important. In this thesis the different sources of background are characterized and the eciency of various rejection techniques is investigated. Furthermore, different options to determine the background rate from the experimental data are analyzed. The inuence of different background rates on the sensitivity of Double Chooz is calculated. Another central aspect of this thesis is the directional reconstruction of neutrino events. It is demonstrated that the direction of the two reactors can be resolved with neutrino events within the rst few months. This thesis designs a precise reconstruction of neutrino directions and thus provides an important benchmark for the applicability of future large scale scintillator experiments in both geo- and astrophysics.
Die Postkarten genannten Einspieler vor den Beiträgen zum Eurovision Song Contest wurden an verschiedenen Orten Deutschlands gedreht. In jedem Einspieler kommt ein Vetreter der jeweiligen Nation eine tragende Rolle zu. Die Postkarte von Heidelberg präsentiert Bulgarien.
This work addresses the development of novel synthesis procedures for carbon-coated magnetic nanoparticles and their detailed characterization regarding structure, morphology, and magnetic properties. To be specific, the high pressure chemical vapour deposition technique (HPCVD) has been applied to successfully produce carbon-coated nanoparticles with various magnetic core materials, such as Fe, Co, Ni, FeRu, CoRu, NiRu, NiPt, and CoPt. The morphological and structural characterization of the materials has been done by means of transmission electron microscopy, energy dispersive X-ray spectroscopy and X-ray diffraction. Particular emphasis has been given to the investigation of the magnetic properties and its dependence on, e.g., core size and stoichiometry of the core alloys, which can be tailored by adjusting the synthesis conditions. A particular advantage of carbon-coated nanomagnets is oxidation protection of the magnetic core material which implies feasibility for biomedical applications. Here, the feasibility for magnetic hyperthemia therapies is exploited by investigating induced heating under applied alternating magnetic fields.
In view of the large proportion of cardiac cells represented by interstitial mesenchymal cells, in particular in the valves, of the frequency and importance of valve surgery, notably replacements, and of the numerous “tissue engineering” projects to provide artificial valve structures it is actually surprising to see how limited the cell and molecular biological knowledge of valvular interstitial cells (VICs) still is. Surprisingly, the molecular components of the special adherens junctions (AJs) of VICs have not yet been elucidated to a satisfying degree. Therefore, the AJs of adult and fetal VICs of human and animal (bovine, ovine and porcine) heart valves have been studied in situ and cell culture preparations, using light and electron microscopy, including immunolocalization techniques, protein as well as glycoprotein analysis by SDS-PAGE, followed by identification of the separated molecules using immunoblotting. In my thesis I could show that adult mammalian VICs in situ possess cell-cell adhering junctions only of the puncta adhaerentia AJ-type, comprising N-cadherin and cadherin-11 as constitutive transmembrane glycoproteins, anchored in cytoplasmic plaques containing α- and β-catenin, plakoglobin, proteins p120 and p0071 which are accompanied by actin-binding proteins such as afadin, vinculin, α-actinin and proteins ZO 1-3. In two-dimensional (2D) cell cultures of adult mammalian VICs of different species, this rather simple molecular AJ ensemble was surprisingly found to be modified by the acquisition of the desmosomal plaque protein plakophilin-2, in the total absence of desmosomal structures and other desmosomal proteins. In three-dimensional (3D) culture constructs mimicking a native valve matrix environment, it could be shown that AJ-plakophilin-2 gradually decreased or was even lost but was able to re-assemble when VICs were re-isolated from 3D constructs and grown in 2D culture again. Human and porcine fetal VICs in situ also presented plakophilin-2 in their AJs, showing that the phenomenon of plakophilin-2 acquisition is not an artefact of cell culture conditions. Primary cultures of porcine fetal VICs also revealed adventitious plakophilin-2. Even more surprisingly fetal endothelial cells of the endocardium – but only those located at the valves and not those at the myocardium – also displayed the addition of this desmosomal protein to their AJ plaques, whereas those of other regions of fetal vascular endothelia remained negative for this protein. Again unexpectedly, pathologically altered cells of adult heart valves, showing an elevated proliferative activity, did not present plakophilin-2 in their AJs. Such as fetal VICs showed only relatively low proliferative activity, these findings may lead to the hypothesis that the acquisition of plakophilin-2 might be rather the result of a general activation- than a proliferation-induced event. Correspondingly, an alternative concept for early valvulogenesis is proposed, differering from the presently prevailing “epithelial- (here better: endothelial-) mesenchymal-transition” (EMT) hypothesis, which is based on the assumption of an ab initio presence of mesenchymal cells of the VIC type, even in the early heart tube “anlage”. The advent of a single desmosome-typical protein, plakophilin-2, in VICs of fetal heart valves and in culture is not an isolated phenomenon as it fits in phenomena observed in recently identified forms of plakophilin-2-containing AJs (coniunctiones adhaerentes) found in other mesenchymal cells such as bone marrow-derived stem cells, malignantly transformed mesenchymal cell lines and certain soft tissue tumors. It is obvious that a more detailed characterization of VICs, notably their AJs, will be needed to provide a safe basis for replacement valve surgery using structures formed by cells grown in valvular cell cultures in vitro.
Signal transduction at chemical synapses in the central nervous system relies on the tightly regulated release of neurotransmitter from the active zone of the presynaptic compartment. Although key components of the machinery responsible for transport, docking, priming and fusion of synaptic vesicles have been identified, our understanding of the regulation of this complex process is still incomplete. This is especially true for the probability of release, which determines whether or not one or more synaptic vesicles get released upon arrival of an action potential at the active zone. Albeit the probabilistic nature of neurotransmitter release is one of the key features underlying higher order brain functions such as learning and memory, the mechanisms that regulate this process remain largely elusive. In the present study, we examined the functional properties of the recently identified presynaptic vertebrate-specific protein Mover. Therefore, we generated an in vivo knock-down of Mover using adeno-associated virus mediated shRNA expression in the globular bushy cells of the ventral cochlear nucleus, the projection neurons forming the calyx of Held. 3D immunohistochemistry 10 days after virus injection at postnatal day 2, revealed a strong reduction of Mover expression in identified single calyces expressing mOrange in cis with the shRNA. Electrophysiological characterization of Mover knock-down synapses at postnatal days 12 and 13 revealed increased EPSC amplitudes, increased and accelerated short-term depression and increased recovery from depression as compared to controls. Contrarily, spontaneous release properties, EPSC kinetics, readily-releasable pool size and synaptic vesicle mobilization were not affected by Mover knock-down. These findings are in line with an increased probability of release after Mover knock-down. The increase in release probability was confirmed by presynaptic capacitance recordings in which near-maximal release in Mover knock-down calyces was achieved with shorter depolarization steps as compared to controls. Presynaptic calcium currents were not affected by Mover, assuring that the increase in release probability was not due to alterations in calcium influx. Thus, we examined the calcium sensitivity of release in Mover knock-down synapses by monitoring the EPSC amplitude in different extracellular calcium concentrations. In these experiments, we found EPSC amplitudes in 1.5 mM extracellular calcium significantly increased upon knock-down of Mover suggesting that Mover indeed decreased the calcium sensitivity of release. In summary, our findings show that Mover acts as a negative regulator of release probability, most likely by reducing the calcium sensitivity of release. Taking the previously shown expression pattern of Mover in certain subsets of synapses into account, Mover may constitute a novel mechanism to tune synaptic transmission.
Der vorliegende Artikel beschäftigt sich mit religiösen Praktiken und der materiellen Kultur Japans am Beispiel der Sieben Glücksgötter – einer Götterkonstellation, die in der Muromachi-Zeit (1333-1568) entstanden ist und sich bis in die Gegenwart hinein großer Beliebtheit erfreut. Den Sieben Glücksgöttern werden eine Vielzahl von Heilsversprechen zugeschrieben, die über religiöse Praktiken, Objekte und Ästhetiken der Tempel und Schreine für Akteure erfahrbar gemacht werden. Besonders beliebt sind gegenwärtig Pilgerfahrten, die auf einer stetig anwachsenden Anzahl von Strecken durchgeführt werden können. Vorgestellt wird in diesem Artikel die Rezeption und Synthetisierung der Sieben Glücksgötter sowie der historische Kontext ihrer Entstehungszeit. Ansätze, die für die Beschäftigung mit den Sieben Glücksgöttern eine zentrale Bedeutung einnehmen, sind die japanspezifische Theorie des „Strebens nach diesseitigen Nutzen“ und der Fokus der Religionsästhetik sowie der „Materiellen Religion“, die im Folgenden kurz eingeführt werden. Einen Teil der gegenwärtigen religiösen Praktiken machen die Sieben-Glücksgötter-Pilgerfahrten aus, welche seit Mitte der Edo-Zeit (1600-1868) entstanden sind. Diese werden unter den Gesichtspunkten ihrer Beschaffenheit, ihrer Gestaltung und ihres Marketings näher beleuchtet. Exemplarisch hierfür wird die komplexe Tempelanlage des Manpuku-Tempels vorgestellt. Dieser stammt aus dem 17. Jahrhundert und ist ein Anlaufziel der Sieben-Glücksgötter-Pilgerstrecke in Kyôto. Besonderes Augenmerk wird auf die Infrastruktur, Ästhetik sowie Selbstpräsentation des Tempels in Broschüren und auf der Homepage gelegt. Anschließend wird am Beispiel der reichen Kultur von Glücksbringern, Orakelzetteln und Votivtafeln in Bezug auf die Sieben Glücksgötter die Vielfalt der „Materiellen Religion“ aufgezeigt und die Integration von religiösen Ästhetiken und Narrativen in die Werbe- und Konsumwelt Japans thematisiert. Zur Veranschaulichung der visuellen und materiellen Aspekte sind dem Artikel zahlreiche Abbildungen beigefügt.
Dieser Artikel untersucht das Verhältnis von Religion und Tourismus im modernen Japan am Beispiel des zur Zen-buddhistischen Soto-Schule gehörenden Tempels Daiyuzan Saijoji. Der Saijoji ist nicht nur einer der wichtigsten Tempel der Schule, sondern entwickelte sich in der Edo-Zeit (1603–1868) zu einem Reiseziel. Diese Entwicklung basiert zu einem großen Teil auf der Popularität der dort verehrten übernatürlichen Wesenheit, einem Tengu, dessen Gestalt von menschlichen und vogelartigen Zügen gekennzeichnet ist, sowie auf seiner Reputation, diesweltlichen Nutzen zu erwirken. Unter dem Aspekt des Tourismus werden weitere Faktoren in die Analyse des Tempels miteinbezogen. Dazu gehört das Verhältnis des Saijoji zur regionalen touristischen Infrastruktur und zu anderen Reisezielen, das von Marginalisierung, aber auch historischen und neuen Verbindungen gekennzeichnet ist. Mediale Darstellungen des Tempels beeinflussen Nutzung und Wahrnehmung durch die Besucher ebenso wie die materielle Anlage selbst. Auch der Wandel der Wahrnehmung von Natur, Kultur und Geschichte in der Moderne prägen den touristischen Blick auf den Tempel. Die Attraktivität des Saijoji entsteht durch seinen Aufbau und seine Präsentation zwischen Öffentlichem und Verstecktem, aber auch zwischen Exotik und Nostalgie. Das breite Angebot umfasst beispielsweise Verehrung übernatürlicher Wesen, den Erwerb von Devotionalien und Souvenirs, Besichtigungen, Spaziergänge und Rituale der Priester. Touristische und religiöse Bereiche gehören dabei zusammen; sie überlagern und ergänzen sich in den Aktivitäten der Besucher.
Wie gestaltet sich die Rezeption und Konstruktion buddhistischer Praktiken, Familienbilder und Sozialordnungen vor dem Hintergrund der Professionalisierung des Umgangs mit dem Tod im gegenwärtigen Japan? Welche Folgen haben räumliche, logistische und materielle Umverteilungen im Kontext der Bestattung für den Handlungsspielraum buddhistischer Institutionen? Diese und weitere Fragen zur Dynamik sozioreligiöser Prozesse stehen im Mittelpunkt des vorliegenden Artikels über die aktuellen Transformationen buddhistischer Bestattungs- und Trauerkultur. Ausgangsbeobachtungen zeigen, dass die Hauptaufgabe und Haupteinnahmequelle der großen Mehrzahl aller buddhistischen Tempel in Japan seit Jahrhunderten in der Durchführung von Toten- und Ahnengedenkritualen besteht. Moderne Bestattungsunternehmen, veränderte Familienstrukturen, lokale Mobilität und die voranschreitende Urbanisierung stellen die buddhistischen Priester jedoch vor große Herausforderungen. Am Beispiel des Soto-Zen-Buddhismus werden die rezenten Entwicklungen unter Einbezug der religiösen Praxis unterschiedlicher Akteursgruppen in ihren jeweiligen sozialhistorischen Zusammenhängen vorgestellt. Der Artikel will dadurch sowohl zum Verständnis der Transformationen des Buddhismus beitragen, als auch zum Verständnis der sozialkonstitutiven Relevanz des Umgangs mit dem Tod in postmodernen Gesellschaften.
Der Fokus des folgenden Artikels liegt auf dem tibetisch-buddhistischen Klosterwesen und der Entwicklung monastischer Gemeinschaften im nepalesischen Exil. Den Ausgangspunkt der Untersuchung stellen die Globalisierung des tibetischen Buddhismus und der rasante Aufstieg klösterlicher Institutionen im Kathmandutal dar. Anhand einer Analyse der gegenwärtigen Ökonomie der Klöster und der Frage aus welchen Gemeinschaften die Klöster ihre Mönche rekrutieren, soll gezeigt werden, welchen Einfluss die transnationale Struktur tibetisch-buddhistischer Religionsgemeinschaften auf lokale Transformationsprozesse hat. Obwohl die Herausbildung transnationaler Religionsgemeinschaften innerhalb des tibetischen Buddhismus mit nachhaltigen Konsequenzen für das monastische System der tibetisch-buddhistischen Exilklöster verbunden ist und Veränderungen auf ökonomischer, sozialer und kultureller Ebene nach sich ziehen, sind deren Ausmaße bisher kaum erkannt und untersucht worden.
In dieser Dissertation präsentiere ich Beobachtungsmethoden um extrasolare Transitplaneten zu detektieren und zu charakterisieren. Ich untersuche die häufigsten Fälle von Fehlidentifikationen, die durch erdgebundene photometrische Surveys identifiziert wurden. Ich implementiere und teste drei robuste Methoden für die Pan-Planets pipeline um Fehlidentifikationen zu identifizieren. Diese basiert auf der Bewertung der out-of-eclipse ellipsoiden Variabilität, Besctimmung der astrophysikalischen Parameter durch einen Fit des Transits und Exoplanetendiagnostik (eta), d.h. der Analyse der Morphologie ihrer Transitlichtkurven. Ich stelle meine Ergebnisse von systematischen Tests der Pipeline mit Hilfe von OGLE-Daten, Pan-Planets Simulationen und bestätigten Transit-Exoplaneten dar. Ich bestätige die erste Methode als die zuverlässigste um transitartige Ereignisse durch binäre Sternsysteme auszuschliessen. Weiterhin präsentiere ich Ergebnisse einer photometrischen Analyse von Daten, die mit dem LAIWO Instrument am 1-m Teleskop der WISE Observatorium aufgenommen wurden. Ich untersuche die notwendigen Methoden um Lichtkurven hoher Qualität im Millimagnitudenbereich bis hinunter zu R = 16 mag zu erhalten. Ich führe ein Suche nach periodischen Transitereignissen (1 - 2%) und variablen Sternen durch und identifiziere 22 Transitkandidaten sowie 20 periodisch variable Sterne. Eine Analyse von photometrischen Farben, ellipsoider Variabilität und Exoplanetendiagnostik legt nahe, dass zwischen null und zwei der Lichtkurven durch Exoplaneten erzeugt wurden. Desweiteren empfehle ich eine Follow-up Strategie für deren Bestätigung. Schliesslich analysiere ich Multiband optische und nah-infrarote Photometrie von WASP-4 mit hohen Signal-zu-Rauschen Verhältnis von drei Transits eines Exoplaneten. Die Daten wurden mit den GROND Instrument des ESO/MPG 2.2-m Teleskop des La Silla Observatoriums aufgenommen. Ich erstelle und analysiere die Lichtkurven und vermesse den Planetenradius, die Periode des Orbits, die grosse Halbachse sowie die Inklination gemeinsam mit der Zeit des Transits. Eine Analyse der WASP-4b Transit Ephemeriden bestimmt aus den Ergebnissen, bestätigt das Fehlen von Variationen der Zeiten des Transits (TTVs).
With an annual mortality of around a million people, most of whom are children, malaria remains a major health hazard in our times. Amongst the drugs used to treat malaria, compounds such as chloroquine (CQ) and quinine (QN) are no longer the first line antimalarials in use because of the spread of drug resistant Plasmodium falciparum, in particular that of the chloroquine resistant (CQR) strains. Central to CQR malaria is the Plasmodium falciparum chloroquine transporter (PfCRT), a trans-membrane protein located in the digestive vacuolar membrane of the parasite. It has been shown in the past that mutations in this protein are linked to an enhanced efflux of CQ from the digestive vacuole, which is the basis of CQR in P. falciparum. As part of this study, PfCRT was expressed in oocytes of Xenopus laevis, in order to understand the relationship between mutant pfcrt and transport of quinoline drugs. A number of naturally occurring and lab-constructed pfcrt mutants were expressed in oocytes, and transport measured for CQ, QN and its stereoisomer quinidine (QD). The data obtained showed that apart from being a carrier for CQ, mutant PfCRT exhibited saturable and verapamil-sensitive uptake of QN and QD, suggesting that PfCRT is a carrier for QN and QD as well. Using polymorphic pfcrt alleles, it was observed that mutations in pfcrt can influence the apparent Michaelis-Menten constant for CQ. While all mutant pfcrt alleles showed uptake of CQ albeit with differences, only the Dd2 and GB4 alleles showed transport for QN and QD, indicating that pfcrt mutations may also influence the substrate specificity. Mutants generated for the Ecu1110 alleles showed that only three mutations can suffice for CQ transport. Amino acid substitution in the Dd2 allele revealed a role for residue 326 in quinoline substrate selectivity. Taken together, the data argue in favour of a model where PfCRT acts as a carrier for quinolines such as CQ and QN, whose kinetic parameters are dependent on the actual combination of mutant residues present.
In this thesis I explore a new scenario that allows for a strong first order phasetransition of quantum chromodynamics (QCD) at non-negligible baryon density in the early universe and its possible observable consequences. After an introduction to important aspects of the underlying fields of QCD and cosmology I discuss the possibility of a short inflationary phase at the cosmological QCD phase transition. A strong mechanism for baryogenesis is needed to start out with a baryon asymmetry of order unity, e.g. as provided by Affleck-Dine baryogenesis which is also discussed within the thesis. The second main assumption for this ”little inflation” scenario is a quasistable QCD-vacuum state that leads to a short period of exponential expansion consequently diluting the net baryon to photon ratio to today’s observed value. The cosmological implications are among other things direct effects on primordial density fluctuations up to length scales corresponding to an enclosed dark matter mass of 1 M⊙, change in the spectral slope up to 10^6 M⊙, production of strong primordial magnetic fields and a gravitational wave spectrum that could be observed by future pulsar timing gravitational wave detectors.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 18. Mai 2011
Diese Arbeit behandelt die Visualisierung der luftseitigen Stofftransportgrenzschicht zur Untersuchung des Gasaustauschs an einer windbewegten Wasseroberfläche. Hierzu wurde erstmalig eine planare, laserinduzierte Fluoreszenztechnik (PLIF) eingesetzt, womit zeitlich hochaufgelöste vertikale Konzentrationsprofile gewonnen werden können. Dies erlaubt die Untersuchung des Stofftransports von Substanzen die teilweise oder vollständig luftseitig kontrolliert sind, z.B. hinsichtlich des Einflusses der Löslichkeit. Der PLIF Aufbau basiert auf einem gepulsten UV-Laser mit 266 nm Wellenlänge und 20 Pulsen pro Sekunde mit einer Pulsdauer von 6 ns zur Fluoreszenzanregung. Die Aufnahme der Konzentrationsprofile erfolgt mittels einer bildgebenden UV-Optik. Für die Visualisierungsmesstechnik wurde zudem ein optimierter Wind-Wellen-Kanal aufgebaut. Basierend auf einer Literaturrecherche wurde ein Satz von Tracern mit verschiedenen Löslichkeiten ausgewählt. Das PLIF-Signal wurde gemessen und die Tracer hinsichtlich ihrer Signalstärke verglichen. Für eine bestimmte Wind-Wellen-Bedingung wurden die Transfergeschwindigkeit berechnet und der Einfluss der Löslichkeit auf den Gasaustausch ausgewertet. Die Signalstärke von Aceton, Fluorobenzol, Anisol, 4-Fluoranisol, 2,4-Difluoranisol, 2-Fluorphenol und 2-Methoxyphenol erlaubt Aufnahmen von Profilen mit einer Auflösung von 227 um, gemittelt über 2,5 Sekunden. 1,4-Difluorobenzol verfügt über ein Signal stark genug für Einzelpulsmessungen. Das Fluoreszenzsignal von Ethanal und 4-Methylanisol war nicht ausreichend. Die luftseitigen Transfergeschwindigkeiten und der Einfluss der Löslichkeit auf den Transfer konnten jedoch aufgrund von Unsicherheiten durch zu hohe Fluoreszenzdynamik an der Grenzfläche und Mehrfachreflexionen innerhalb der ersten 10 mm nicht abschließend bewertet werden.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 11. Mai 2011
In der vorliegenden Arbeit wurden mono- und bimetallische geträgerte Nanopartikel für Untersuchungen zur katalytischen Ruß- und Propanoxidation hergestellt. Dabei wurden sowohl konventionelle Platingruppenmetalle, wie Platin und Palladium, als auch geeignete Nichtedelmetalle wie Mangan, Eisen, oder Cobalt untersucht. Für die Herstellung der metallischen Nanopartikel in einem Partikelgrößenbereich von 2-20 nm wurde das Verfahren der gepulsten Laserdeposition eingesetzt. Dabei wurden die metallischen Nanopartikel auf nanoskaligen, oxidischen Trägermaterialien aufgebracht. Zur physikalisch-chemischen Charakterisierung der hergestellten Katalysatoren wurden die Rastertunnelmikroskopie zur Bestimmung der mittleren Partikelgrößen und die Röntgenphotoelektronenspektroskopie zur Analyse der Oxidationszustände der metallischen Nanopartikel eingesetzt. Thermogravimetrischen Messungen zur katalytischen Rußoxidation in einem dieselähnlichen Modellabgas haben gezeigt, dass die zum Rußabbrand mit Sauerstoff notwendigen Temperaturen von etwa 600°C durch den Einsatz der hergestellten Katalysatoren um mehr als 100°C abgesenkt werden können. Untersuchungen zur katalytischen Propanoxidation zeigten unterschiedliche Sensitivitäten der katalytischen Systeme bezüglich der Partikelgröße der eingesetzten Metalle. Unter den Nichtedelmetallen konnte in der Propanoxidation Cobalt geträgert auf Cerdioxid als sehr aktiv identifiziert werden.
This thesis addresses the problem of recognizing pedestrians in video images acquired from a moving camera in real-world cluttered environments. Instead of focusing on the development of novel feature primitives or pattern classifiers, we follow an orthogonal direction and develop feature- and classifier-independent compound techniques which integrate complementary information from multiple image-based sources with the objective of improved pedestrian classification performance. After establishing a performance baseline in terms of a thorough experimental study on monocular pedestrian recognition, we investigate the use of multiple cues on module-level. A motion-based focus of attention stage is proposed based on a learned probabilistic pedestrian-specific model of motion features. The model is used to generate pedestrian localization hypotheses for subsequent shape- and texture-based classification modules. In the remainder of this work, we focus on the integration of complementary information directly into the pattern classification step. We present a combination of shape and texture information by means of pose-specific generative shape and texture models. The generative models are integrated with discriminative classification models by utilizing synthesized virtual pedestrian training samples from the former to enhance the classification performance of the latter. Both models are linked using Active Learning to guide the training process towards informative samples. A multi-level mixture-of-experts classification framework is proposed which involves local pose-specific expert classifiers operating on multiple image modalities and features. In terms of image modalities, we consider gray-level intensity, depth cues derived from dense stereo vision and motion cues arising from dense optical flow. We furthermore employ shape-based, gradient-based and texture-based features. The mixture-of-experts formulation compares favorably to joint space approaches, in view of performance and practical feasibility. Finally, we extend this mixture-of-experts framework in terms of multi-cue partial occlusion handling and the estimation of pedestrian body orientation. Our occlusion model involves examining occlusion boundaries which manifest in discontinuities in depth and motion space. Occlusion-dependent weights which relate to the visibility of certain body parts focus the decision on unoccluded body components. We further apply the pose-specific nature of our mixture-of-experts framework towards estimating the density of pedestrian body orientation from single images, again integrating shape and texture information. Throughout this work, particular emphasis is laid on thorough performance evaluation both regarding methodology and competitive real-world datasets. Several datasets used in this thesis are made publicly available for benchmarking purposes. Our results indicate significant performance boosts over state-of-the-art for all aspects considered in this thesis, i.e. pedestrian recognition, partial occlusion handling and body orientation estimation. The pedestrian recognition performance in particular is considerably advanced; false detections at constant detection rates are reduced by significantly more than an order of magnitude.
Heat transfer mechanisms governing the permafrost-atmosphere interaction are essential to understand present permafrost degradation. Hydraulic and thermal dynamics of various active layers at four di erent permafrost sites on the QTP were investigated with various geophysical methods and soil-weather monitoring stations. Complex eld data were detected and processed with appropriate methods. The principal physical processes controlling the active-layer thermal regime were characterized with a surface energy balance method at Chumaer, Qumahe and Tianshuihai. As a geophysical tool for characterizing soil properties, multi-channel GPR was further explored. Through Monte Carlo uncertainty analysis and eld tests, the accuracy of the multi-channel GPR method and its capability of quantifying eld-scale hydraulic properties and processes was validated at a non-permafrost sandy site. Based on precise soil temperature and soil water content data, heat transfer in various active layers were characterized with a transfer function method. Given the characteristics of ground heat transfer at the study sites, an inverse method for seasonal thermal conductivity parameterization was tested. Combining the transfer function method and the multi-channel GPR, a eld-scale thermal conductivity parameterization was proposed at the end.
The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) interacts with multiple host components and usurps cellular regulatory mechanisms, such as phosphorylation to help direct different events of its replication cycle. Protein phosphorylation is a posttranslational modification widely used by the cell to convey specific messages in response to specific stimuli and allows the coordination of a myriad of cellular processes in a timely and specific manner. The C-terminal p6 domain of the HIV-1 Gag protein, besides carrying the PTAP L-domain required to mediate virus release is subject to phosphorylation. Although p6 has been identified to exist as the major phosphoprotein in HIV-1 particles, an in-depth study of the functional role of p6 phosphorylation has not been conducted to date. Thus, these observations prompted us to perform a comprehensive analysis of the consequences of potential p6 phosphorylation in the HIV-1 replication cycle.
Die lebende Zelle ist ein hochkomplexes System, das von vielen gekoppelten und gleichzeitig ablaufenden Vorgängen im Inneren und durch äuÿere Signale reguliert wird. Dabei stellen mechanische Kräfte und die Geometrie der Umgebung wichtige Steuerungssignale auf zellulärer Ebene dar. Signale werden wahrgenommen und verarbeitet, wobei das dynamische Zytoskelett der Zelle eine zentrale Rolle einnimmt. Es reguliert insbesondere grundlegende Eigenschaften wie die mechanische Stabilit ät und Morphologie als auch deren Adaption, wie es in Migrationsprozessen notwendig ist. Kleinste Veränderungen wie die Abweichung des Zytoskeletts von der gewöhnlichen Struktur können somit groÿen Einuss auf das Gesamtverhalten einer Zelle haben. Dies wird besonders oensichtlich bei der Betrachtung von Migrationsph änomenen oder dem Eindringverhalten von Tumorzellen beim Durchqueren eines Zellverbands im Rahmen der Metastasierung. Ein vertieftes Verständnis über die Auswirkungen physikalischer Signale auf das Zytoskelett und die daraus resultierenden Zellreaktionen könnte somit zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beitragen. Aus diesem Grund erscheint es wichtig, die Mechanismen der zellulären Biomechanik zu verstehen. In diesem Zusammenhang wurden in dieser Arbeit maligne Pankreas-Tumorzellen dem Einuss von mechanischen Kräften und verschiedener Oberächentopographien ausgesetzt, um den Einuss des Keratin-Zytoskeletts auf die morphologische Umgestaltung und die Migrationseigenschaften der Zellen zu untersuchen. Durch die Kombination von materialwissenschaftlicher, biophysikalischer und zellbiologischer Methoden zusammen mit einem interdisziplinären Ansatz wurde das induzierte Zellverhalten quantitativ charakterisiet. Die Untersuchung des Migrationsverhaltens und die morphologische Reorientierung des Zellkörpers bei periodischer Dehnung zeigen, dass die Zellen mit einem unveränderten Keratin-Netzwerk auf die ihnen dargelegten physikalischen Signale reagieren. Die Beobachtungen zeigen eine gerichtete Migration entlang topographischer Strukturen oder eine Zellpolarisation senkrecht zur mechanischen Dehnungsrichtung. Die Manipulation des Keratinnetzwerks durch die Behandlung der Pankreas Zellen mit dem Wirksto Sphingosylphosphorylcholin führt zu einer Umstrukturierung des Keratinnetzwerks von der Zellperipherie hin zum Zellkern. Die manipulierten Pankreas Zellen reagieren auf die gleiche physikalische Stimulation mit einem veränderten Zellverhalten. Die Tumorzellen zeigen nun einen höheren Grad der gerichteten Migration auf topographischen Substraten und eine schnellere zellmorphologische Umgestaltung bei den Dehnversuchen. Zusammenfassend zeigen die Analysen, dass die räumliche Ausdehnung und die Struktur des zellulären Keratinnetzwerks einen erheblichen Einuss auf die Migrationseigenschaften entlang von Oberächentopographien und die Zellreaktionen auf periodische mechanische Dehnungen hat. Dieser Einuss könnte möglichweise mit einer stabilisierenden Wirkung des Keratins auf das Aktinnetzwerk und die daraus resultierende Erhaltung der mechanische Zellintegrität erklärt werden.
Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) und leukämische Stammzellen (LSCs) benötigen ein spezielles Mikromilieu im Knochenmark, die sogenannte Stammzellnische, um ihre Stammzelleigenschaften, wie beispielsweise die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und ihre niedrige Proliferationsrate, aufrecht zu erhalten. Eine Verdrängung der Stammzellen aus ihrer Nische geht mit einem Verlust dieser Eigenschaften einher und könnte daher die Therapieresistenz der LSCs durchbrechen. Für die Regulationsmechanismen innerhalb der Stammzellnische spielen eine Vielzahl von Molekülen, unter anderem auch das Adhäsionsmolekül CD44, eine wichtige Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss der CD44-Standardisoform (CD44s) und der CD44-varianten Isoformen (CD44v) auf die Interaktion von HSCs und LSCs mit mesenchymalen Stammzellen (MSCs) und Hyaluronsäure, als Bestandteilen der Stammzellnische, untersucht. Dazu wurden zunächst verschiedene Subpopulationen gesunder humaner hämatopoetischer Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut, mobilisiertem Peripherblut und Knochenmark, sowie verschiedene leukämische Stammzellkandidaten aus Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf ihre CD44s- und CD44v-Expression untersucht. Sowohl in gesunden als auch in leukämischen Zellen wurden dieselben alternativ gespleißten variablen CD44-Exonprodukte gefunden. In HSCs fand man generell nur eine schwache CD44v-Expression, die aber in den Zellen aus Knochenmark, also in HSCs, die in Kontakt zu ihrer Nische waren, im Vergleich zu denen aus Nabelschnurblut und mobilisiertem Peripherblut höher war. In LSCs aus AML-Patienten fand man eine sehr heterogene Verteilung der CD44v-Expression, die entweder niedriger, gleichhoch, höher oder viel höher war im Vergleich zu den HSCs. In leukämischen Zelllinien konnte eine zellzyklusabhängige CD44v-Expression festgestellt werden. Diese Beobachtung war auch in Übereinstimmung mit dem Anstieg der CD44v-Expression, der bei HSCs mit zunehmender Differenzierung beobachtet werden konnte. Im Falle von CD44v7 war dieser Anstieg nach Kokultur mit MSCs sogar noch höher als bei HSCs, die ohne MSCs kultiviert wurden. Die CD44v-Expression ist somit eine im Differenzierungsprozess erworbene Eigenschaft, wobei myeloide Zellen eine höhere Expression der CD44-Varianten zeigten als lymphoide. Grundsätzlich förderte die Kokultur mit MSCs bzw. Hyaluronsäure den Selbsterhalt, aber auch die Differenzierung von HSCs. Die Ligation von CD44s mit dem Antikörper A3D8 induzierte Apoptose in HSCs und leukämischen Zelllinien, wobei der Effekt in den leukämischen Zellen stärker war als in den gesunden Zellen. Nach Kokultur mit MSCs konnte der apoptotische Effekt durch A3D8 auf die HSCs noch verstärkt werden. Unter Verwendung eines Mikrofluidik-Assays konnte gezeigt werden, dass Scherströmung die Adhäsion und das Rolling von CD44-exprimierenden leukämischen Zelllinien und HSCs an Hyaluronsäure induziert, was für verschiedene Prozesse wie beispielsweise Homing, Engraftment und das Verbleiben der Stammzellen in ihrer Nische von Bedeutung sein könnte. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die CD44-Standardisoform und die CD44-varianten Isoformen zur Erhaltung der Stammzelleigenschaften beitragen und dass es zwischen HSCs und LSCs Unterschiede in der CD44v-Expression sowie in ihrer Reaktion auf CD44-Ligation gibt, die wichtig für die Prognose in AML-Patienten sowie für die Entwicklung neuer AML-Therapien sein könnten.
This thesis investigates the underlying mechanism and the effects of anomalous diffusion in crowded fluids by means of computer simulations. In order to elucidate the mechanism behind crowding-induced subdiffusion we discuss the average shape of tracer trajectories as a potential criterion that allows to reliably discriminate between frequently proposed models. Our simulations show that measurement errors inherent to single particle tracking generally impair the determination of the underlying random process from experimental data. We propose a particle-based model for the crowded cytoplasm that incorporates soft-core repulsion and weak attraction between globular proteins of various sizes. Under these prerequisites simulations reveal transient subdiffusion of proteins. On experimental time scales, however, diffusion is normal indicating that realistic, microscopic models of crowded fluids require further detail of the relevant interactions. In the second part of this thesis, the impact of subdiffusion on biochemical reactions is studied via mesoscopic, stochastic simulations. Due to their compact trajectories subdiffusive reactants get increasingly segregated over time. This results in anomalous kinetics that differs strongly from classical theories. Moreover, for a two-step reaction scheme relying on an intermediate dissociation-association event, subdiffusion can substantially improve the overall productivity because spatio-temporal correlations are exploited with high efficiency.
Wir untersuchten die Eigenschaften der stellare Populationen eines Samples von Zwerggalaxien des frühes Typs (elliptische Zwerggalaxien) im Virgo Galaxienhaufen. Mit Hilfe der Lick-Index-Methode wurden die Alters- und Metallizitäts-Parameter äquivalent zu einer einfachen stellaren Population (SSP) abgeleitet. Wir fanden, dass nicht alle dEs die selben stellaren Eigenschaften aufweisen. dEs mit einer Scheibenkomponente sind relativ jünger und metallreicher als dEs ohne Scheibe. Weiterhin fanden wir, dass der Kern der dEs ein geringeres Alter und eine höher Metallizität als die jeweilige galaktische Hauptkomponente aufweist. Beim Vergleich der SSP-Parameter, die sich bei der selben lokalen Dichte wie die Ultra-kompakten Zwerggalaxien (UCDs) befinden, konnten wir keine Unterschiede zwischen den Eigenschaften der stellaren Populationen der dE-Kerne und den UCDs feststellen. Wir konnten bestätigten, dass die Metallizität mit der Leuchtkraft der Galaxien in allen Klassen von Galaxien des frühes Typs, z.B Es, dEs und dSphs, korreliert. Die Leuchtkraft-Metallizitäts-Relation der dEs zeigt den steilsten Anstieg innerhalb aller Klassen. Wir entdeckten einen eindeutigen Bruch in der Leuchtkraft-Metallizitäts-Relation im Gebiet der dEs. Die hellen und metallreichen dEs scheinen der leuchtschwachen Verlängerung der Es zu folgen und die metallarmen und alten dEs bilden entweder eine eigenständige Klasse von Galaxien frühen Typs oder sie sind nur die leuchtkräftige Verlängerung der dSph.
In dieser Arbeit präsentiere ich eine astrometrische und photometrische Studie von drei jungen und massereichen Sternhaufen in der Milchstrasse um ihre Struktur, Dynamik und Kinematik beschreiben. Ich führe die erste astrometrische Studie eines Galaktischen Starbursthaufens mit Hilfe von HST-WFPC2 durch. Ich leite ein Alter von 1Myr für NGC3603YoungCluster und eine Entfernung von 6.75kpc ab. Die Geschwindigkeitsdispersion liegt bei 4.75±0.8km/s und vergleichbare Geschwindigkeiten bei unterschiedlichen Massen weisen auf einen nicht virialisierten Sternhaufen hin. Der Vergleich von dynamischer und photometrischer Masse deutet auf eine hohe Sternentstehungseffizienz hin und auf dynamische Zeitskalen zeigen, daß sich der Sternhaufen nach wenigen Gyr in das Galaktische Feld auflöst. VLT-MAD Beobachtungen von Trumpler14 zeigen eine homogene AO korrigierte PSF über das 2' Gesichtsfeld. Die photometrische Analyse von Trumpler14 belegt, dass das grösste Sternentstehungereignis des Sternhaufens vor 1Myr stattfand. Die Massenfunktion fällt bei ~0.5Msun ab, konsistent mit der Kroupa-IMF und zeigt einen nicht massensegregierten Sternhaufen bei Sternen von bis zu 3M sun. Nahinfrarotbeobachtungen von RSGC1 zeigen einen elongierten Sternhaufen mit einem Alter von 10±1Myr der an der Spitze des Galaktischen Balken bei einer Distanz von 6kpc liegt. Ich messe einen Kernradius von 1.3±0.4pc und ein Verhältnis von blauen zu roten Überriesen von 2.6±0.4, welches Schlüsselinformationen für die Nach-Hauptreihenentwicklung von massereichen Sternen bietet. In jedem der drei Sternhaufen wurde eine flache Massenfunktion abgeleitet die eine erhöhte Anzahle von massereicheren Sternen in den Kerngebieten der Sternhaufen darstellt.
The vast majority of proton therapy institutes employ passive scattering beamlines. Treatments are delivered by means of laterally and distally conformed homogeneous dose distributions for each beam direction by utilizing spread-out Bragg peaks and custom milled hardware. Most newly built proton facilities rely upon scanned proton beams to provide intensity modulated therapy (IMPT), improvements in treatment planning and delivery workflow. This thesis investigates the benefits of IMPT in fixed proton therapy beamlines and describes aspects of multileaf collimator (MLC) based IMPT delivery. We show that IMPT has the potential to increase the range of applications for fixed proton therapy beamlines. A method for sequencing intensity modulated treatment plans into a set of segments is presented and evaluated based on results obtained for a set of clinical situations. The resulting numbers of segments made delivery technically and logistically feasible. Neutron dose was found acceptable given a well optimized beamline. The dosimetric properties of one specific multileaf collimator were investigated experimentally and compared to custom milled apertures. Small differences were found, but those are clinically insignificant in the vast majority of clinical cases. Finally, an extensive set of measurements for accurate determination of the peak dose as a function of field size is described.
The aim of the present thesis is to close some gaps in our understanding of the factors that govern the rates of mobilization of antimony from its natural sources, viz. from its most abundant minerals, namely stibnite, the most abundant antimony mineral, and its principal weathering products in the supergene zone, namely senarmontite, valentinite and stibiconite. Antimony may also become enriched in soils and sediments, as a result of anthropogenic or natural contamination, and be mobilized thence; therefore, the specific mobilization of antimony in the form of Sb(V) from sediment was also considered. The first (introductory) Chapter is meant to give a comprehensive summary of the known geochemistry of antimony along with an outline of the theoretical basis of most of the material presented in the main chapters. In the second Chapter, we study the rate of oxidative dissolution of stibnite in acidic solution and derive a rate law in terms of hydrogen ion concentration and dissolved oxygen, and the activation energy of the process is measured. The effect of Fe3+ and other trivalent cations on the rate, and the formation of elemental sulfur at the dissolving mineral surface are also examined. In Chapter III, essentially the same study is repeated in basic solution and the observed dissolution rate in a natural system, specifically, the antimony mineralization near Goesdorf (L), is explained on the basis of our findings. Activation energies indicate that the dissolution processes are diffusion controlled in acidic, and surface controlled in basic solution. Another important (new) finding is the promotive effect exerted by metal cations, both in acidic and in basic solution. These are, to our knowledge, the first reported instances of metal-promoted dissolution in the case of a sulfide mineral. In Chapter IV, we investigate and rationalize the effects of organic ligands which commonly occur in the soil solution on the rate of dissolution of stibnite. Both the type of ligand and the contact time of the solution with the mineral determine whether an enhancement of the Sb mobilization is to be expected. In Chapter V, we turn to the oxide minerals of antimony; we derive rate laws for their proton-promoted dissolution over the environmentally relevant pH range (2 to 11) and measure the activation energies of these processes. These energies are in the range of surface controlled mechanisms, except for valentinite in basic solution, which appears to be transport-controlled, and stibiconite, which dissolves with a negative activation energy in acidic solution. Negative activation energies for mineral dissolution are exceedingly rare though their existence was predicted on theoretical grounds. Stibiconite represents the first reported oxide mineral with a negative dissolution activation energy. The results from this Chapter permit to derive the following sequence of dissolution rates, valid over most of the pH range 2-11: valentinite>senarmontite>stibiconite>stibnite. Geochemical implications of this order of reactivities are discussed. In Chapter VI, the mobilizing effect of common inorganic anionic aquatic species on antimony bearing sediment, and on pure phases representative of those present in sediments, is examined. The main objective consists in verifying whether carbonate and phosphate, known to mobilize As from sediments and soils, mobilize Sb as well. Phosphate at environmental concentrations has little impact, while that of carbonate, at environmentally relevant concentrations, is very slight, although significant. The Appendices contain, among others, detailed experimental results that are merely mentioned in the main text, or that are only presented there in graphical form, as well as the development of a UV-photometric method for the determination of elemental sulfur on mineral surfaces. The method is applied to weathered stibnite in Chapters II and III; it is more sensitive, more economic, more environmentally friendly, and easier to carry out than the literature method.
Im Rahmen dieser Dissertation werden di ffusionsgetriebene Struktur und Selbstorganisationprozesse im frühen sekretorischen Pfad von biologischen Zellen untersucht. Dies umfasst Prozesse im Endoplasmatischen Retikulum (ER), dem Golgi Apparat (GA) und deren Transporteinheiten. Mesoskopische Simulationsmethoden werden angewandt um Phänomene auf unterschiedlichen Längenskalen zu untersuchen. Auf der Mikrometerskala werden Selbsorganisationeigenschaften des GA untersucht und dessen erstaunliche Eigenschaft sich nach vollständigem Abbau wieder zu regenerieren. Desweiteren besitzen unterschiedliche Organismen eine große Bandbreite an GA Phänotypen. Sowohl die dynamische Regeneration als auch die Diversität an Phänotypen können in einem einfachen Modell durch Unterschiede in der Fusions- und Transportmaschinerie erklärt werden. Auf der Nanometerskala wird die Bildung von Transportvesikeln durch COPI Hüllenproteine untersucht. Zuerst wird die von ARFGAP verursachte Ablösung der COPI Hülle untersucht. Insbesondere zeigt sich, dass eine krümmungsabhängige ARFGAP-induzierte Ablösung der COPI Hülle für die Vesikelbildung vorteilhaft sein könnte. Anschließend wird ein Reaktions-Diffusions Modell hergeleitet, das sich mit der Bildung von COPI Domänen beschäftigt. Im Wesentlichen können diese Domänen durch Lipid-Protein Wechselwirkungen entstehen, d.h. bestimmte Proteine bevorzugen spezielle Lipidumgebungen und verändern gleichzeitig ihr Lipidmilieu.
Trypanosoma brucei is the causative agent of the African sleeping sickness. Between mammalian hosts it is transmitted by the tsetse fly. Due to the different environments of the hosts the parasite has to adapt its metabolism quickly. T. brucei RNA polymerase II lacks transcriptional control; therefore the control of gene expression is exerted mainly at the level of mRNA stability and translation. RNA stability is influenced by the binding of RNA binding proteins (RBPs), which thereby can play a crucial role in gene expression. This work focused on the characterization of the RNA binding protein RBP10. A polyclonal antibody was raised which showed that RBP10 is only expressed in the BS of the parasite. A knockdown of RBP10 by RNAi in the bloodstream form (BS) of the parasite was lethal after four days. Microarray studies comparing RBP10 knockdown RNA to BS WT RNA revealed a widespread effect on the transcriptome with many BS-specific mRNAs decreased, including many mRNAs encoding proteins involved in glucose metabolism. Further, the effect of the inhibition of glucose uptake by phloretin treatment on the transcriptome was explored and compared to the effect of RBP10 RNAi. The ectopic expression of RBP10-myc in the PC resulted in a defect in proliferation and also in the expression of endogenous RBP10. Microarray studies showed that in the PC the artificial expression of RBP10 lead to a strong increase of many BS specific mRNAs and a simultaneous decrease of PC specific mRNAs. It could also be shown that the forced expression of RBP10 inhibited differentiation of BS to PC trypanosomes. Putative direct RNA targets were identified by IP with subsequent purification of bound RNA and deep-sequencing. However, these results do not overlap with the mRNAs affected after RPB10 RNAi. Also using IP probable protein interaction partners were detected revealing among others RBP29, which is known to be on polysomes, and PABP2. In a sucrose gradient RBP10 was not found in the fractions of the heavy polysomes but could be detected in fractions of the free proteins to the fractions of proteins in trisomes. These findings show that RBP10 is necessary for the expression of many BS specific mRNAs.
In the combustion processes, spontaneous emission of chemiluminescence species responsible for ultra-violet and visible light is in abundance. Due to its natural occurrence, it offers an inexpensive diagnostic tool for flames and other combustion processes. It is non-intrusive in nature and gives the facility to avoid expensive laser instrumentation. In hydrocarbon oxidation most common electronically excited species are OH*, CH*, C2*, and CO2*, where * represents the electronically excited state of a given radical or molecule. In the early 1970s chemiluminescence has been identified as a marker for heat release, reaction zone, and equivalence ratio, thereby providing a relatively easy diagnostics alternative for online measurement of these features in practical combustion applications. However, the quantitative relationship between chemiluminescence, heat release, and equivalence ratio is mostly unknown except for a few correlations available in literature over small range of conditions. Therefore a reaction kinetic model predicting these species is necessary for the fundamental understanding of the chemiluminescence. This mechanism then can be provided for predicting excited species in simulations of various combustion devices. A detailed reaction mechanism of chemiluminescence is not well studied. Therefore, the objective of this work is to develop a reaction mechanism of chemiluminescent species which can predict their concentrations in shock-tube and one-dimensional laminar flame experiments. The mechanism developed in this thesis is validated against various experimental conditions in shock-tube experiments where it reproduces the ignition delay time very well. In addition, the species profiles which provide a more stringent test on the mechanism validation are calculated to reproduce the measured excited species concentrations in laminar premixed and non-premixed flames. The comparison proves accuracy of the mechanism. The mechanism presented provides therefore a first step to quantitative understanding of the excited species and can be further used in the simulation of practical combustion systems.
Ein jahrzehntelang verschollenes „Zauberbuch“ aus dem Alten Ägypten steht im Mittelpunkt einer gemeinsamen Ausstellung des Instituts für Papyrologie und des Ägyptologischen Instituts der Universität Heidelberg. Unter dem Titel „Ägyptische Magie im Wandel der Zeiten. Eine zauberhafte Reise durch Text- und Bildwelten vom Alten Ägypten bis in die arabische Welt“ sind vom 29. März bis 13. Juni 2011 im Universitätsmuseum einzigartige Stücke aus der Papyrussammlung der Ruperto Carola mit reich bebilderten Pergamenten in koptischer Sprache zu sehen. Sie gehören zu den bedeutendsten magischen Papyri weltweit. Darunter befindet sich auch das seit Kriegsende 1945 vermisste Zauberbuch, das erst 2010 in die Sammlung zurückkehrte und mit dieser Ausstellung zum ersten Mal wieder in Heidelberg präsentiert wird. Daneben wird als Leihgabe des Heidelberger Völkerkundemuseums das kostbare Fragment des magischen „Papyrus Harris“ gezeigt. Neben diesen beiden herausragenden Ausstellungsstücken zeigen Stein- und Terrakottareliefs, Figürchen aus Elfenbein und Wachs, Amulette und Gemmen die Vielfalt magisch gebrauchter Objekte in Ägypten in der Zeit von 2.700 vor Christus bis 1.500 nach Christus, ebenso wie ein reich bemalter Mumiensarg.
The precise determination of the 3H-3He mass ratio, and hence the tritium Q-value, is of relevance for the measurement of the electron anti-neutrino mass performed by the Karlsruhe Tritium Neutrino experiment (KATRIN). By determining this ratio to an uncertainty of better than 1 part in 10^10 , systematic errors of the endpoint energy in the beta-decay of 3H to 3He can be checked in the data analysis of KATRIN. To reach this precision, a Penning Trap Mass Spectrometer (MPIK/UW-PTMS) was constructed at the University of Washington, which has been transferred to the Max-Planck-Institute for Nuclear Physics in Heidelberg. Here, a dedicated tritium laboratory was set up. Special care was taken to stabilize several environmental parameters, such as the magnetic field or the temperature. The experiment was commissioned and extensive measurements with the test ion 12C4+ were carried out in order to characterize the spectrometer and to optimize the experimental procedures. Finally, the first mass measurements with the spectrometer were performed on 1H+ and 16O6+, yielding an uncertainty of some parts in 10^8 , but also showing the potential of the spectrometer to reach a precision below 1 part in 10^10 in the near future.
The Kingdom of Bhutan is probably the most understudied country in South Asia, and yet its unique history holds plenty of intriguing and scientifically important facts and aspects. In this paper due attention will be given to the development of Bhutanese institutions from the establishment of a Buddhist theocracy in the 17th century, through the establishment of hereditary monarchy at the beginning of the 20th century to the transition to democracy at the turning of the millenniums. Contextualizing the more recent events within the broader continuity of political developments in the world’s last Buddhist kingdom is of crucial importance in understanding the underlying trajectories that account for change. These trajectories, it is argued, are primarily shaped by perceptions of threat to national security, unity, and sovereignty, which manifest themselves in critical junctures upon which Bhutan’s farsighted rulers have repeatedly and deliberately come up with innovative institutional changes while at the same time retaining a crucial link with the nation’s history and tradition.
A classical model in time series analysis is a stationary process superposed by one or several deterministic sinusoidal components. Di erent methods are applied to estimate the frequency (w) of those components such as Least Squares Estimation and the maximization of the periodogram. In many applications the assumption of a constant frequency is violated and we turn to a time dependent frequency function (w(s)). For example in the physics literature this is viewed as nonlinearity of the phase of a process. A way to estimate w(s) is the local application of the above methods. In this dissertation we study the maximum periodogram method on data segments as an estimator of w(s) and subsequently a least squares technique for estimating the phase. We prove consistency and asymptotic normality in the context of "infill asymptotics", a concept that off ers a meaningful asymptotic theory in cases of local estimations. Finally, we investigate an estimator based on a local linear approximation of the frequency function, prove its consistency and asymptotic normality in the "infi ll asymptotics" sense and show that it delivers better estimations than the ordinary periodogram. The theoretical results are also supported by some simulations.
Der Beitrag untersucht zunächst den Bezug von Hochschulstudiengängen zu darauf aufbauenden beruflichen Tätigkeiten. Employability als mögliches Zielkonzept und Kompetenzorientierung als Methodik, deren Entwicklung während des Studiums zu unterstützen, werden hervorgehoben. Die Merkmale akademischer, an Hochschulen entwickelter Kompetenzen werden herausgearbeitet und die Möglichkeiten, Kompetenzorientierung in Curricula, Vermittlungsmethodik und Evaluation umzusetzen untersucht. Es kann auf ein umfassendes Arsenal von kompetenzförderlichen Lehrarrangements und Lernangeboten zugegriffen werden. Wenn diese in kompetenzhaltige Curricula und Studieninhalte eingebettet und mit formativen Evaluations- und Beratungsleistungen integriert werden, kann damit den derzeitigen Bestrebungen zur Schaffung eines global wettbewerbsfähigen, einheitlichen europäischen Hochschulraums die Chance nicht nur auf administrative Verankerung, sondern auch inhaltlich solide und progressive Umsetzung eröffnet werden.
Agarwood is a scented heartwood produced by a number of mainly Aquilaria species. It has been highly valued among various populations of Asia. Specifically in South Yemen, agarwood presents the key material of the current perfumery arts; it is the ingredient of many products, and people take great care to have it on hand for the most special occasions. The paper discusses the factors which turned agarwood from an originally uncommon good of minor interest into such a significant and cherished one. The olfactory character and medicinal qualities of the resinous product do not yet provide a satisfactory explanation for this aesthetic development. A fruitful basis for the rising esteem of agarwood was given in the establishment of Islam, due to the general attention to perfumery matters in the holy literature. Specifically, agarwood became important in South Yemen with the expansion of the operating range of the coastal population. Experiencing the fragrance of agarwood supports an awareness of Islamic values and noble origin, as they were defined in the cultural exchange with the Eastern world of Islam and the Indian Ocean Rim over the course of the centuries. In order to maintain availability of this coveted good, sustainable management of the threatened natural resource is requisite.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Synthese, Struktur und Reaktionen von neuartigen, amidinatstabilisierten Oligogallanen des Typs Ga{n}Am{n}I{2} mit n = 1, 2, 3, 4. Die Kettenlänge wird hierbei durch den Substituenten gesteuert. Die Verwendung von Amidinaten als Substituenten ermöglicht eine Absättigung des Elektronenmangels des Galliums. Das führt dazu, dass die Galliumeinheiten zu n-alkanähnlichen Ketten aggregieren. Alle Verbindungen sind röntgenographisch charakterisiert. Jeder Strukturbeschreibung der Galliumamidinate geht eine Darstellung des HOMOs des entsprechenden Substituentanions voran, welches für die Bindung an das Galliumatom verantwortlich ist. Für jedes der Galliumamidinate wurden quantenchemische Rechnungen angestellt, um Struktur, Ladungsverteilung und Bindungsverhältnisse besser erklären zu können. Diese folgen im Aufbau nach der Diskussion der jeweiligen Kristallstrukturanalyse. Die Synthese der Tri- und Tetragallane erfolgt durch Reaktion von "GaI" mit passenden Lithiumamidinaten, die Synthese der Digallane erfolgt einerseits analog, andererseits durch Reduktion eines Amidinatodiiodmonogallans mit Kalium. Die Monogallane werden einerseits durch Salzmetathese von Gallium(III)iodid mit einem Lithiumamidinat, andererseits durch Oxidation oder Disproportionierung höherer Oligogallane hergestellt. Durch die Reaktion von Natriumsuperhydrid mit einem der Trigallane entstand durch Substitution das erste Gallium(II)hydrid. Bei einigen der Verbindungen konnte der Einfluss des Lösungsmittels auf die Konformation der Verbindung im Kristall dokumentiert und diskutiert werden. Diese neu charakterisierten Oligogallane bieten durch die endständigen Iodatome weitläufige Möglichkeiten zur Synthese von weiteren Ketten-, Ring- und Käfigverbindungen, die Gallium-Gallium-Bindungen beinhalten.
Die vorliegende Dissertation Kointegration in Theorie und Praxis: Statistische Analyse gemeinsamer Entwicklungstrends in psychologischen Zeitreihensystemen besteht aus drei Teilen. Die ersten beiden Kapitel dienen der theoretischen Darstellung der Kointegrationsanalyse. Hier werden die notwendigen statistischen Kenntnisse zur Zeitreihenanalyse und dem Phaenomen der Kointegration vermittelt, um den psychologischen Anwender in die Lage zu versetzen die vorgestellten Verfahren bei empirischen Daten einzusetzen. Die typische Einfuehrung in die Kointegrationstheorie wendet sich an Mathematiker oder Anwender mit entsprechendem Expertenwissen. So ist die Darstellung meist sehr verkuerzt und Zusammenhaenge zwischen einzelnen Methoden sind nicht ersichtlicht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Methode fuer Sozialwissenschaftler zugaenglich zu machen und durch die didaktische Auf- und Ueberarbeitung die Verbindung der einzelnen Ansaeatze herauszustellen. So unterscheidet sich diese Darstellung durch Anschaulichkeit und Ausfuehrlichkeit von den ueblichen Einfuehrungen in die Zeitreihen- und Kointegrationsanalyse, ohne dabei an mathematischer Exaktheit zu verlieren. Sie kann sowohl als Einstieg in die Theorie als auch fuer den mit der Methode vertrauten Leser als Nachschlagewerk dienen. Im dritten Kapitel wird in ausfuehrlichen Simulationsstudien untersucht, ob sich die im ersten Teil eingefuehrten Analysemethoden auch bei einer Datenqualitaet einsetzen lassen, die in der psychologischen Forschung typisch ist. Hier werden Fragen zur notwendigen Laenge der Systeme, zur Anwendbarkeit auf verschiedenen Skalenniveaus oder dem Umgang mit fehlenden Messwerten beantwortet. Ein mathematischer Anhang rundet die Arbeit ab und ermoeglicht es dem interessierten Leser mit grundlegenden Kenntnissen in Wahrscheinlichkeitstheorie und Regressionsanalyse zu jedem Kapitel weitere mathematisch komplexere Zusammenhaenge zu ergaenzen, ohne weitere Hilfsmittel hinzunehmen zu muessen.
Active Galactic Nuclei (AGNs) are among the most luminous objects in the universe and are classified into a number of types and subtypes. Unified models of AGNs explain some of this variety as a result of different viewing angles towards their cores instead of intrinsic differences: from some viewing angles, our line of sight would be blocked by a dusty torus. The spatial resolution necessary to resolve these warm dust structures at 10 micron is currently only provided by the Very Large Telescope Interferometer (VLTI) in Chile. First, extensive observations of the radio galaxy Centaurus A are examined that show an extended structure, which is probably connected to the Northern nuclear radio jet, at a distance of about 40 milli arcseconds (0.7 parsec) in front of the nucleus. Secondly, a study of the brightest so-called type 1 Seyfert galaxy, NGC 4151, reveals for the first time a resolved nuclear emitter in such a source. Its properties (size, temperature profile, emissivity) are similar to those of the alternative type 2 galaxies, studied previ- ously. This is consistent with, though not necessarily confirmation of, unified models. Since the previous studies of type 2 source and modern torus models show a wide variety of nuclear dust structures, finally, the so-far most comprehensive study of resolved nuclear dust emission of AGNs is set up to study 13 AGNs of various luminosities L and distances reaching several hundred Mega Parsec. The first full analysis of this study shows in all but one galaxy that tori can be resolved and that their size on parsec scales is not simply proportional to L^0.5.
Das Hauptziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Frage, welche Effekte implizite und explizite Lernprozesse und eine Kombination aus beiden auf technische Fertigkeiten und taktische Kompetenzen von Anfängern im Basketball haben. Zur Überprüfung dieser Fragestellung wurden 86 Probanden zwischen 9 und 12 Jahre in drei Interventionsgruppen (explizite, implizite und implizit-explizite Gruppe) und eine Kontrollgruppe aufgeteilt, die in einem Messwiederholungsdesign getestet wurden. Die Trainingsphase für die drei Interventionsgruppen fanden in Form vom „Basketball-Camps“ über fünf aufeinander folgende Tage statt (25 Stunden insgesamt). Der Trainingsinhalt und -ablauf waren in den drei Interventionsgruppen gleich. Sie unterschieden sich nur hinsichtlich der Instruktionen. In der expliziten Gruppe (EG) wurden die taktischen Kompetenzen über die „angeleitete entdeckende Lernmethode“ vermittelt und das motorische Lernen geschieht durch die Schritt-für-Schritt-Bewegungsregeln-Methode. In der impliziten Gruppe (IG) erhielten die Kinder keine Instruktion in Bezug auf Taktik oder Technikausführung. Das taktische Lernen wurde über die „unangeleitete entdeckende Lernmethode“ vermittelt und die Techniken durch die „Errorless“- Methode. Die Implizit-explizite Gruppe (IEG) folgte dem gleichen Protokoll für taktisches und technisches Lernen wie die implizite Gruppe bis zur Hälfte der Intervention. Danach und bis zum Ende wurden sie so wie die explizite Gruppe instruiert. Die Kontrollgruppe (KG) bekam kein Training und nahm nur an den Prä- und Posttests teil. Die Ergebnisse in Bezug auf die Technikleistung zeigten, dass die EG und IEG am Ende der Trainingsphase mehr Bewegungsregeln als die IG und KG verbalisieren konnten. Zudem brach die Leistung der EG tendenziell bei zusätzlichen Entscheidungsaufgaben ein. Insgesamt scheint die implizit-explizite Gruppe die bessere Leistung in der Technik zu erbringen. Die taktischen Kompetenzen „Entscheidungsqualität“ und „Unterstützung der Mitspieler“ im Spiel sowie die Spielkreativität lassen sich sowohl durch die unangeleitete (implizites Lernen) als auch die angeleitete Lernmethode (explizites Lernen) verbessern, wobei sich die Leistungen nicht signifikant unterscheiden. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die expliziten und impliziten Lernprozesse unterschiedliche Effekte bei Anfängern im Basketball zeigen und dies vor allem bezüglich technischer Fertigkeiten.
Metastasierung ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Aktuelle Metastasierungsmodelle schlagen vor, dass Metastasen von einer Subpopulation der “disseminierenden Tumorzellen” (DgTCs) abstammen, welche auch als “Metastaseninitiierende Zellen” (MetICs) agieren können. DgTCs sind in mehreren mesenchymalen Kompartimenten des Körpers zu finden: in den Blutgefäßen (zirkulierende Tumorzellen, CTCs), in den Lymphgefäßen (Lymphknoten Tumorzellen LNTCs) oder im Knochenmark (disseminierte Tumorzellen, DTC). Außerdem korreliert das Auftreten von DgTCs in Karzinompatienten mit dem Auftreten von Metastasen und dem Auftreten von Rezidiven. Allerdings konnte die Tumorigenität von DgTCs nie gezeigt werden, da keine geeigneten in vivo Modelle existieren. Das Knochenmark ist eine dynamische Umgebung mit hoher Konzentration von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die es zu einer idealen Nische für das Einnisten und Überleben von Krebszellen macht. Zudem verdichten sich die Hinweise, dass das Knochenmark als ein vorübergehendes Reservoir für DgTCs dienen kann. Ein neuartiges funktionelles Xenograftmodell wurde etabliert, um das metastatische Potential von DgTCs zu analysieren. Menschliche Tumorzellen wurden mit einem lentiviralen Vektor Konstrukt, welches Luciferase als Reportergen exprimiert (LUC), transduziert und in das Knochenmark von NOD/SCID/gamma c-/- immundefizienten Mäusen transplantiert. Das Anwachsen und die Expansion dieser Tumorzellen wurde nicht-invasiv mit Hilfe des Xenogen Imaging-System und des CT-scan analysiert. Die ersten Versuche wurden mit der metastasierenden MDA-MB-231 Brustkreb-Zelllinie durchgeführt. Dabei wurde das etablierte in vivo Model zur Charakterisierung des Knochenmarks als potentielle metastatische Nische herangezogen. Zusätzlich wurden Proben von primären DgTC Brustund Prostatakrebs-Patienten analysiert. Die DgTCs waren in der Lage, die hämatopoetische Stammzellnische im Knochenmark zu nutzen, wobei das Anwachsen der Tumorzellen CXCR4-abhängig war. Außerdem konnte gezeigt werden, dass CTCs aufgrund eines Zellzyklusarrests weniger tumorigen sind als die Tumorzellen der parentalen Zelllinie. Quiescence war mit der Expression von CD26 assoziiert, wohingegen die Expression von C-MET mit einem aktivierten Zellstatus in Verbindung gebracht werden konnte. CTCs scheinen aus einer heterogenen Population von Zellen zu bestehen. Eine aktivierte zirkulierende Krebsstammzell Subpopulation wurde in Brustkrebspatientinnen detektiert, vor allem unter den C-MET positiven CTCs.
DNA ist der Speicher der genetischen Information. In Eukaryoten ist die DNA in Nukleosomen organisiert, d.h. kurze DNA-Abschnitte sind zweimal um einen Kern aus Histonproteinen gewunden. Die Nukleosomen beeinflussen die zelluläre Maschinerie, die die genetischen Informationen abliest. Dass zu jeder Zeit die passende Information auf der DNA zugänglich ist, wird unter anderem durch die Dissoziation und die Assemblierung von Nukleosomen reguliert. In dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, um diese Prozesse in vitro zu analysieren. Dazu wurden Nukleosomen sowohl an verschiedenen Histonen als auch an der DNA mit Fluorophoren markiert und mit Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FCS) und Einzelmolekül-Förster-Resonanzenergietransfer (spFRET) in einem konfokalen Mikroskop untersucht. Durch Variation der Ionenstärke wurde dabei die Dissoziation und die Assemblierung der Nukleosomen induziert. Mittels FCS wurde aus Fluktuationen der Fluoreszenzintensität der Diffusionskoeffizient von Nukleosomen ermittelt. Da der Diffusionskoeffizient ein Maß für die Größe und Form eines Moleküls ist, konnte durch dessen Änderung die Dissoziation von Nukleosomen verfolgt werden. So wurde gezeigt, dass der Proteinkern schrittweise von der DNA abdissoziiert und substöchiometrische DNA-Histon-Komplexe als Zwischenprodukte auftreten, in denen die DNA für die zelluläre Maschinerie leichter zugänglich ist. FRET ist ein Prozess, bei dem Energie strahlungslos zwischen zwei Fluorophoren übertragen wird. Aus der Emission der Fluorophore lassen sich deren Abstände in Molekülen untersuchen. In dieser Arbeit wurde Energietransfer in einzelnen durch das Fokusvolumen diffundierenden Nukleosomen gemessen. Im Vergleich zu Messungen an Molekülensembles, bei denen der Interfluorophorabstand über alle Nukleosomen gemittelt wird, konnten so verschiedene Zustände identifiziert werden, die sich im Interfluorophorabstand unterscheiden. Auf diese Art konnte eine bislang unbekannte Nukleosomkonformation nachgewiesen werden, die vor der Dissoziation der Histone von der DNA auftritt, und in der die Histone und die DNA leichter für externe Faktoren zugänglich sind. Auch konnte gezeigt werden, dass bei der Assemblierung von Nukleosomen die gleichen Zwischenprodukte in umgekehrter Reihenfolge durchlaufen werden, und der Prozess vollständig reversibel ist. In vivo wird die Stabilität der Nukleosomen unter anderem durch den Austausch von Histonen durch Histonvarianten reguliert. In dieser Arbeit wurde mit spFRET der Einfluss einer Histonvariante (H2A.Z) untersucht und es wurde gezeigt, dass bei der Dissoziation von Nukleosomen, die diese Histonvariante enthalten, andere Zwischenprodukte auftreten. Die Histonvariante kann daher signifikante Auswirkungen auf die Zugänglichkeit der DNA haben.
Current research in the life sciences involves the analysis of such a huge amount of image data that automatization is required. This thesis presents several ways how pattern recognition techniques may contribute to improved tumor diagnostics and to the elucidation of vertebrate embryonic development. Chapter 1 studies an approach for exploiting spatial context for the improved estimation of metabolite concentrations from magnetic resonance spectroscopy imaging (MRSI) data with the aim of more robust tumor detection, and compares against a novel alternative. Chapter 2 describes a software library for training, testing and validating classification algorithms that estimate tumor probability based on MRSI. It allows flexible adaptation towards changed experimental conditions, classifier comparison and quality control without need for expertise in pattern recognition. Chapter 3 studies several models for learning tumor classifiers that allow for the common unreliability of human segmentations. For the first time, models are used for this task that additionally employ the objective image information. Chapter 4 encompasses two contributions to an image analysis pipeline for automatically reconstructing zebrafish embryonic development based on time-resolved microscopy: Two approaches for nucleus segmentation are experimentally compared, and a procedure for tracking nuclei over time is presented and evaluated.
Borexino ist ein großvolumiger Detektor, der mit organischem Flüssigszintillator von einer bisher noch nie erreichten geringen Eigenradioaktivität gefüllt ist und für die Echtzeitspektroskopie niederenergetischer Neutrinos konzipiert wurde. Neben dem Hauptziel des Experiments, der Messung des solaren 7Be Neutrinoflusses, wird auch der Nachweis von Sonnenneutrinos aus dem pep-Fusionsprozess und dem CNO-Zyklus angestrebt. Die Nachweisbarkeit dieser Neutrinos hängt von der erfolgreichen Unterdrückung aller relevanten Untergrundkomponenten ab. Die Identifizierung und Reduktion verschiedener Untergrundsignale ist das Hauptthema dieser Dissertation. Im ersten Teil der Arbeit werden myon-induzierte Untergründe analysiert. Der dominierende Untergrund ist das kosmogene Radioisotop 11C, dessen Rate ~10 mal höher ist als die erwartete pep- und CNO-Neutrinorate im bevorzugten Beobachtungsfenster von [0.8,1.3] MeV. Da 11C meistens unter Emission eines Neutrons entsteht, kann 11C über eine Dreifachkoinzidenz (DFK), bestehend aus dem Myon-Signal, dem Neutroneinfang und dem 11C-Zerfall identifiziert werden. Die DFK-Methode und weitere Techniken zur Unterdrückung von 11C wurden optimiert, dadurch wurde eine 11C-Unterdrückungseffizienz von 80% und ein Neutrino-zu-Untergrund-Verhältnis von 1:1.7 erreicht. Dabei geht 61% der Statistik verloren. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung des externen Untergrundes. Vorwiegend langreichweitige 2.6 MeV Photonen, die durch 208Tl Zerfälle in den äußeren Detektorkomponenten emittiert werden, können den Szintillator im inneren Bereich des Detektor erreichen. Um die spektrale Form des externen Untergrundes zu bestimmen, wurde eine ~5 MBq 228Th-Quelle eigens angefertigt und damit erstmals eine externe Kalibration durchgeführt. Die gewonnenen Kalibrationsdaten werden zusammen mit den optimierten 11C-Unterdrückungsmethoden den direkten Nachweis solarer pep- und womöglich auch CNO-Neutrinos in Borexino ermöglichen.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der Untersuchung der Aktivität und Sekundärstruktur von adsorbierter Glucose Oxidase (GOx). Das Enzym wird zum einen auf planare Gold- und Siliciumoberflächen abgeschieden, die zuvor mit verschiedenen Thiolaten bzw. Polyelektrolyten chemisch modifiziert wurden. Im Vergleich zum nativen Enzym in Lösung bleibt die enzymatische Aktivität der adsorbierten GOx auf positiv geladenen Oberflächen zu bis zu 80 % erhalten und sinkt auf aromatischen Oberflächen auf nur noch ca. 8 % des Referenzwertes. Die gemessenen spezifischen Aktivitäten der GOx sind umso niedriger, je niedriger der infrarotspektroskopisch quantifizierte Sekundärstrukturanteil an alpha-helicalen Elementen ist und je höher der Anteil an beta-Faltblattstrukturen im Vergleich zur nativen Struktur ist. Die GOx wird weiterhin auf Submonolgen von Goldnanopartikeln (AuNP) mit Durchmessern von 11 - 40 nm adsorbiert. Die AuNP werden mit den gleichen Thiolaten wie die planaren Goldoberflächen beschichtet und in eine proteinresistente Matrix eingebettet um eine Adsorption der GOx zwischen den AuNP zu verhindern. Die Aktivität der GOx ist auf allen AuNP-Filmen erheblich geringer als die des nativen Enzyms in Lösung sowie - unabhängig von der chemischen Natur der AuNP-Oberlfäche - auch geringer als die der GOx-Adsorbate auf den homogen beschichteten Substraten. Ursächlich hierfür ist hauptsächlich eine starke Denaturierung der adsorbierten GOx auf den AuNP, die mit einem hohen Anteil an beta-Faltblättern einhergeht. Zur großflächigen, nanoskaligen Strukturierung von Oberflächen wird auch die kolloidale Lithographie herangezogen. Mittels Gasphasenabscheidung eines oligo(ehtylenglykol)-terminierten Silans durch Monolagen aus Silica-Nanopartikeln auf Siliciumsubstraten können Ringstrukturen mit Durchmessern von 50 bzw. 100 nm präpariert werden, auf denen selektiv die Proteine BSA und Lysozym adsorbiert werden können. Begleitend zu den experimentellen Arbeiten werden das Adsorptionsverhalten von Polystyrol- und Silica-Nanopartikeln auf Gold- und Siliciumoberflächen auch theoretisch untersucht. Durch Zugabe von NaCl zur Partikelsuspension kann das repulsive Potential zwischen den Partikeln und den Substraten so weit abgeschirmt werden, dass die Partikel als statistisch dicht gepackte Monolage auf ein planares Substrat adsorbieren. Die Menge an NaCl, die hierfür benötigt wird, ist dabei abhängig vom Partikelradius sowie den Oberflächenladungen und Hamaker-Konstanten der verwendeten Materialien. Es werden die Wechselwirkungspotentiale bestehend aus einem attraktiven van-der-Waals-Term, einem repulsiven Coulomb-Term sowie einem repulsiven Born-Term für verschiedene Partikel-Substrat-Kombinationen berechnet. Die Übereinstimmungen mit den experimentellen Ergebnissen sind sehr gut.
Glioblastoma are the most common primary brain tumors in adults with a median survival of one year even with multimodal therapy including surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy. Important hallmarks of these tumors are vascular proliferation, diffuse invasion of tumor cells into the surrounding brain tissue and effective suppression of the immune system. The efficacy of resection and current radiochemotherapy treatment regimens are therefore extremely limited. Both the genesis and development as well as the progression of malignant gliomas are highly dependent on angiogenic processes, the formation of new blood vessels from pre-existing vessels. Current treatment strategies tested in clinical trials targeting tumor angiogenesis have so far not been proven to increase survival of the patients. In addition to the insufficiency of clinical trials done, this has been attributed to several potent evasion strategies occurring at disease progression and recurrence, including increasing infiltrative tumor growth, commonly referred to as ‘evasive resistance’. These invasive growth patterns occur in addition as responses to radiotherapy and essentially trigger disease progression and have a strong influence on patients’ survival. Parts of the work presented here address the challenge of targeting the evasive resistance in glioblastoma in order to develop novel treatment strategies for a clinical application which combine anti-angiogenic with radio-enhanced anti-invasive modalities. Several strategies, focusing on different molecular targets, were undertaken: (1) Activation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway is relatively common in human glioblastoma and is associated with poor survival. A clinically relevant radiation-enhanced inhibition of this pathway, using the mTOR inhibitor CCI 779, resulted in the dual control of angiogenesis and excessive invasiveness. This is mediated by a combined disrupture of the VEGF/VEGFR-2 angiogenic signaling axis on glioblastoma as well as on endothelial cells and suppression of RGS4, which was identified to be a key driver of glioblastoma invasiveness. (2) Following compelling evidence, proving that invasiveness is mediated in apoptosis-resistant glioblastoma in part by the CD95 death receptor system, antagonism of the receptor-ligand interaction was accomplished by the CD95-ligand inhibitor APG101. Clinically relevant administration of this novel compound resulted in inhibition of invasion-driving effector molecules, reduced unwanted radiotherapy-induced invasiveness, and prolonged survival of glioma-bearing mice. In addition to increased angiogenesis and invasive growth, glioblastoma effectively inhibit antitumor immune responses. Impaired recognition and attack by the immune system is effectively achieved by creating an immunosuppressive microenvironment through expression and secretion of several factors. In order to identify potential immunotherapy related targets, the costimulatory molecule B7H3 was investigated for its role in glioblastoma immunobiology. Expression correlates with grades of glioma malignancy and is associated with poor patients’ survival. Cell-bound and secreted B7H3 was identified to suppress tumor attacks by the immune system as well as to mediate invasiveness of glioblastoma cells. From the findings presented in this thesis, several therapeutic options emerge for targeting unwanted adaptive evasive escape and immunosuppression and should be considered for further clinical investigation in glioblastoma therapy.
Thema der vorliegenden Arbeit ist die Entwicklung und Evaluation eines körperlichen Trainingsprogramms zur Verbesserung klinisch relevanter motorischer Leistungen (Kraft, funktionelle Leistungen) und aufmerksamkeitsabhängiger motorischer Leistungen (Dual-Tasks) bei Patienten mit beginnender bis mittelschwerer demenzieller Erkrankung. In Manuskript 1 ist eine systematische Analyse der bislang veröffentlichten randomisierten, kontrollierten Studien zum körperlichen Training bei kognitiver Schädigung dokumentiert. Es zeigen sich kontroverse Ergebnisse bei zum Teil erheblichen untersuchungsmethodischen Mängeln. Bislang fehlen etablierte Bewegungsprogramme, welche sowohl die spezifischen Defizite als auch die verbliebenen Ressourcen demenziell Erkrankter berücksichtigen. Die Konzeption eines demenzspezifischen körperlichen Trainingsprogramms ist in Manuskript 1 und 2 dargestellt. In Manuskript 1 sind die drei Komponenten des neuen Ansatzes (progressives Kraft- und Funktionstraining, Dual-Task-Training, krankheitsspezifische Trainingsrichtlinien) dokumentiert. In Manuskript 2 werden methodische Aspekte des Gruppentrainings (Organisation, Kommunikation) im Kontext demenzassoziierter kognitiver, behavioraler und psychosozialer Beeinträchtigungen aufgeführt. Manuskript 3 umfasst die forschungsmethodische Konzeption zur Evaluation des neuen Trainingsansatzes. Dokumentiert sind u.a. Studiendesign (randomisierte kontrollierte Studie), Einschlusskriterien (gesicherte Demenzdiagnose nach internationalen Kriterien), Intervention (Kraft-, Funktions-, Dual-Task-Training, 3 Monate, 2x/Woche, 2 Stunden, Kleingruppen à 4-5 Teilnehmer), Kontrollaktivität (unspezifische Hockergymnastik, 3 Monate, 2x/Woche, 1 Stunde), Studienendpunkte (verschiedene Kraft- und Funktionsparameter, Dual- Task Leistungen, körperliche Aktivität) und Messmethoden (etablierte, validierte Tests). Manuskript 4 belegt trainingsinduzierte Effekte auf motorische Leistungen der Studienteilnehmer (n= 122). Nach dem Ende der Interventionsphase zeigten sich statistisch signifikante Verbesserungen in allen gemessenen Kraft- und Funktionsparametern in der Trainingsgruppe im Vergleich mit der Kontrollgruppe (p≤ 0.001-0.029, Varianzanalyse mit Messwiederholung, Interaktionseffekt: Gruppe x Zeit). Die Trainingseffekte waren in Abhängigkeit der gemessenen Parameter gering bis hoch (ηp 2: 0.045-0.424). Für Parameter mit hohen Effektstärken blieben die Trainingszugewinne auch zum Nachbeobachtungszeitpunkt nach drei Monaten erhalten. Patienten mit initial geringen motorischen Leistungen profitierten am meisten von dem Training. Der Schweregrad der kognitiven Einschränkung war nicht negativ mit dem Trainingsbenefit assoziiert. Das körperliche Aktivitätsniveau stieg im Interventionszeitraum signifikant an und blieb auch nach Ende der Intervention erhöht. Manuskript 5 umfasst die Evaluation des spezifischen Dual-Task-Trainings. Unter Singleund Dual-Task-Bedingungen wurde die Gangleistung über ein computergestütztes Ganganalysesystem sowie die kognitive Leistung (Rechenaufgabe: +2er-Schritte; -3er-Schritte) über digitale Sprachaufzeichnungen erfasst. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich in der Trainingsgruppe eine Verbesserung der Gangleistung (Geschwindigkeit, Kadenz, Schreitlänge, Single-Support-Phase, p≤ 0.001-0.007; Zykluszeit: p= 0.056, Gruppe x Zeit) und der Dual-Task-Gesamtleistung (motorisch + kognitiv: p= 0.026, Gruppe x Zeit) während des Gehens mit komplexer Rechenaufgabe (-3er-Schritte). Beim Gehen mit einfacher Rechenaufgabe (+2er-Schritte) zeigten sich dagegen keine signifikanten Trainingseffekte. Insgesamt belegen die Studienergebnisse die Effektivität des neu entwickelten Trainingsansatzes und weisen – im Gegensatz zu der bislang wenig evidenzbasierten Diskussion – auf das hohe Rehabilitationspotenzial von Patienten mit beginnender bis mittelschwerer demenzieller Erkrankung hin. Die gewonnen wissenschaftlichen Ergebnisse wurden auf einer neuen Webseite (www.bewegung-bei-demenz.de) in Form von evidenzbasierten Informationen und Handlungsanleitungen (interaktives Heimtrainingsprogramm) für Betroffene, Angehörige und Fachpersonal veröffentlicht (zielgruppenspezifische Translation).
Deficiency of the mitochondrial enzyme 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase involved in isoleucine metabolism causes an organic aciduria with an atypical progressive neurodegenerative disease course (Zschocke et al, 2000). The symptoms in HSD10 deficiency patients are not correlated with residual dehydrogenase activity of mutated HSD10. LOF and rescue experiments in Xenopus embryos showed that a knock-down of HSD10 caused apoptosis. The dehydrogenase activity of HSD10 was not required for cell survival suggesting that HSD10 has additional functions. The pathogenetic basis of HSD10 deficiency has so far remained elusive but the symptoms observed in patients are likely related to defects in general mitochondrial function. Therefore, the effect of HSD10 LOF on mitochondrial structural and functional integrity was investigated. Embryonic Xenopus cells displayed severe disruption of mitochondrial morphology and function when translation of HSD10 mRNA was blocked. Similar effects on mitochondria were observed in cells derived from conditional HSD10 knock-out mice and in fibroblasts from patients with a severe clinical phenotype. In Xenopus overexpression of two HSD10 mutations, R130C and D86G, associated with severe disease in humans, strongly induced apoptosis in a dominant-negative manner which was not due to the unfolded protein response that is occasionally triggered by overexpression of (mutated) proteins. In contrast, wildtype HSD10 and the Q165H mutation had little effect on apoptosis. Expression analysis of apoptosis-associated genes in HSD10 depleted cells or cells carrying different HSD10 mutations demonstrated that no specific apoptotic pathway was activated. This indicated that intrinsic as well as extrinsic apoptosis signals contribute to cell death when HSD10 function is perturbed. Symptoms in patients usually develop after metabolic stress situations. Therefore the stress response behaviour of fibroblasts carrying HSD10 mutations was studied under different stress conditions. In contrast to control cells, fibroblasts from patients were not able to stimulate tRNA transcription upon oxidative stress. Interestingly cells with the R130C mutation could cope with stress just like the Q165H mutation. This was unexpected, since the R130C mutation causes a severe clinical phenotype whereas the Q165H mutation has been found in neurologically normal boys. In order to understand the mechanisms behind the physiological function of HSD10 a search for its binding partners was performed. In a homology based BLAST in yeast as well as in an IMAC approach putative HSD10-interacting proteins were identified. Unfortunately none of these candidates were directly connected to mitochondrial function or apoptosis. In a previously performed yeast-2-hybrid screen several HSD10 interaction partners had been identified. One of those binding proteins, UXT, was tested for a functional interaction with HSD10 in Xenopus embryos. Co-expression of HSD10 and UXT enhanced the induction of apoptosis. The mechanism of this functional interaction remains to be investigated. HSD10 is a component of the RNAseP complex which is essential for the 5’ processing of mitochondrial tRNAs. Therefore I tested the function of RNaseP in HSD10 deficiency in patient fibroblast and in a rescue experiment in HSD10 depleted cells. The rescue experiment, in which wildtype HSD10 function was substituted by the mutations R130C, D86G and Q165H indicated that all mutations still have RNaseP activity. This held also true for patient fibroblasts where no tRNA precursor accumulation or inhibition of mitochondrial translation was detected. Experiments with cells that are depleted of mitochondrial DNA and hence do not require mitochondrial transcription or mtRNaseP function revealed that these cells still become apoptotic upon HSD10 knock-down. Therefore, the apoptosis phenotype upon HSD10 LOF is not dependent on RNaseP function. Taken together, these experiments indicate that clinical symptoms in HSD10 deficiency are not fully explained by an impairment of RNaseP function.
Stammzellen definieren sich durch die duale Fähigkeit, sich einerseits selbst zu erneuern (Self-renewal) und andererseits verschiedene spezialisierte Zelltypen hervorbringen zu können (Differenzierung). Im Organismus sind vor allem adulte Stammzellen für die lebenslange Regeneration der verschiedensten Gewebe verantwortlich. Doch auch sie unterliegen, wie alle somatischen Zellen, dem Prozess der Alterung. Im Laufe der Zeit verlieren sie ihre Pluripotenz und die Fähigkeit zum Selbsterhalt. Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HPC) stellen die bis jetzt am besten charakterisierten und untersuchten adulten Stammzellen dar. Sie sind verantwortlich für die lebenslange Erneuerung des hämatopoetischen Systems und befinden sich in spezialisierten Nischen im Knochenmark. In diesem Zusammenhang wurde in dieser Arbeit die Hypothese untersucht, dass Gene, welche für die Selbsterneuerung von humanen hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPC) notwendig sind, mit zunehmendem Alter und ihm Rahmen der Differenzierung durch DNA-Methylierung dauerhaft epigenetisch stillgelegt werden. Dazu wurden zunächst humane CD34+ HPC von Spendern verschiedener Altersgruppen (0 Jahre und 35 Jahre) und zudem differenzierte Granulozyten und Monozyten mittels spezifischer Oberflächenantigene isoliert. Von allen Proben wurde anschließend genomweit der Methylierungsstatus von 27.578 CpG Dinukleotiden aus den Promotorregionen von über 14.000 Genen per Infinium Human Methylation Bead Chip27 bestimmt und analysiert. Eine Validierung der Daten erfolgte mittels 454 Pyrosequenzierung. Insgesamt zeigen die Untersuchungen in den HPCs deutliche altersassoziierte Methylierungsunterschiede, die auch zu funktionellen Veränderungen führen können. Bei einer minimalen Methylierungsdifferenz von 15% weisen 192 CpG Dinukleotide eine deutliche Hypermethylierung, 350 CpG-Dinukleotide dagegen eine Hypomethylierung bei Erwachsenen im Vergleich zu Neugeborenen auf. Auch das Methylierungsmuster der myeloiden Differenzierungen, also der Vergleich von CD34+ HPCs zu Granulozyten und Monozyten, zeigt eine deutlich gerichtete Hypomethylierung im Vergleich zu undifferenzierten Stammzellen. Diese konnte durch Signalweganalysen auch in einen funktionellen Zusammenhang gestellt werden, was zeigt, dass myeloid assoziierte Gene im Laufe der Differenzierung demethyliert und dadurch aktiviert werden. Interessanterweise lassen sich zwischen den altersassoziierten Hypomethylierungen in den HPCs und der Hypomethylierung der myeloiden Differenzierung signifikante Übereinstimmungen finden, was darauf hinweist, dass die in der Literatur beschriebene myeloide Restriktion im Verlauf der Stammzellalterung auch auf dem Methylierungsmuster basiert. Dies wird zudem noch durch de novo Methylierungen im Vergleich der „jungen“ und „alten“ CD34+ Zellen untermauert. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden einzelne Gene auf ihre Funktion und Regulation in hämatopoetischen Vorläuferzellen untersucht. Für den homeobox Transkriptionsfaktor und Onkogen hoxA9, der eine wichtige Rolle bei der Selbsterneuerung von hämatopoetischen Stammzellen und der Leukemogenese spielt, konnte eine sehr hohe Promotormethylierung in der leukämischen Zelllinie HL60 nachgewiesen werden. Diese korreliert mit einer sehr geringen hoxA9 Genexpression, wobei die Promotormethylierung durch demethylierende Agenzien herabgesetzt und die Expression reaktiviert werden kann. In primären Zellen konnten große Expressionsunterschiede von hoxA9 im Verlauf der hämatopoetischen Differenzierung gemessen werden, wobei die mRNA Menge des Transkriptionsfaktors im Laufe der myeloiden und lymphoiden Differenzierung kontinuierlich abnimmt. Funktionelle Effekte dieser Veränderungen auf das Selbsterneuerungsprofil der humanen HPCs wurden mittels Koloniebildenden Assays und siRNA Transfektionen untersucht. Diese zeigen deutlich, dass das Stammzellpotential der HPC durch eine reprimierte hoxA9 Genexpression reduziert wird. Dabei konnte allerdings kein Zusammenhang zu Alterung und Methylierung in gesunden primären Zellen hergestellt werden. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass HPCs im Rahmen der Alterung und Differenzierung molekularen und funktionellen Veränderungen unterliegen, welche zum Teil auf einer differentiellen DNA-Methylierung basieren. Ein genaueres Verständnis dieser molekularen Mechanismen der Alterung und der Genexpression in hämatopoetischen Stammzellen könnte zur Identifikation eventueller Risikofaktoren für Erkrankungen des Knochenmarks und zu innovativen Therapieansätzen, auch im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation, führen.
Der hyperpolarisations-aktivierte und durch cyklische Nukleotide modulierbare Kationenstrom Ih (If im Herzen) und sein Vorkommen in verschiedensten Zelltypen sind schon seit langer Zeit bekannt. Die genetischen und molekularen Grundlagen, die diesen Strom vermitteln, wurden vor einigen Jahren entschlüsselt. Er wird durch sogenannte HCN Kanäle vermittelt, die in 4 Subtypen (HCN1 - 4) vorkommen. HCN Kanäle werden in vielen Geweben exprimiert, darunter in kardialen Sinusknotenmyozyten sowie in hippocampalen Prinzipal- und Interneuronen. In den letzten Jahren wurden alle Subtypen elektrophysiologisch charakterisiert. In Zellen des Sinusknotens wird der Anstieg der diastolischen Depolarisation maßgeblich vom Schrittmacherstrom If bestimmt. In den vergangen Jahren wurden mehrere Studien veröffentlicht die belegen, dass heterozygote Mutationen im HCN4 Gen zu erblichen Herzrhythmusstörungen führen können. In dieser Arbeit wurden zwei HCN4 Mutanten untersucht, die aus zwei verschiedenen Patientenfamilien stammen. Mutationsträger der ersten Familie leiden an einer deutlichen Sinus-Bradykardie, sind jedoch chronotrop kompetent. Die Mutation wird durch eine Insertion von 13 Nukleotiden an Position 1933 im HCN4 Gen verursacht. Dies hat einen frame shift zur Folge, wodurch ein frühzeitiges Stop-Codon entsteht. Der folgende Kettenabbruch führt zu einer trunkierten cyklischen Nukleotid-Bindedomäne (HCN4-695X). Die elektrophysiologische Charakterisierung ergab, dass der HCN4-695X Kanal insensitiv gegen cAMP ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die cAMP-Sensitivität in der heteromeren Konfiguration dominant-negativ supprimiert wird. Dieser Befund, sowie die chronotrope Kompetenz Herzfrequenzsteigerung durch beta-adrenerge Stimulation) der Patienten sprechen dafür, dass If nicht allein für die Herzfrequenzregulation verantwortlich ist. Die K530N Mutation ist mit einer leicht bradykarden Herzfrequenz assoziiert. In höherem Lebensalter (>55 Jahre) entwickelt sich eine Sinusknotendysfunktion mit chronischem Vorhofflimmern und Tachykardie-Bradykardie Symptomatik. Die HCN4 K530N Mutation liegt im sogenannten C-Linker, einer intrazellulären Domäne des Kanalproteins. Hier führt eine Punktmutation zum Austausch des positiv eladenen Lysins (K) durch das neutrale Asparagin (N). Die elektrophysiologische Charakterisierung ergab, dass erst in der heteromeren Konfiguration drastische Unterschiede zum Tragen kommen. Die Aktivierungskurve des heteromeren Kanals verschob sich in Richtung negativerer Potentiale, so dass wesentlich stärkere Hyperpolarisationen zur Aktivierung benötigt werden. Unter basalen Bedingungen dürfte daher der Beitrag des If zur diastolischen Depolarisation geringer sein als bei nativen Kanälen. Der langsamere Anstieg des Membranpotentials bis zum Erreichen der Aktionspotentialschwelle kann die leichte Bradykardie erklären. Neben der Schrittmacherfunktion im Herzen spielen HCN Kanäle auch bei der Integration neuronaler Signale und bei der Genese rhythmischer Netzwerkaktivität eine wichtige Rolle. Dies wurde am Beispiel der sharp wave-ripple (SPW-R) Komplexe untersucht, einem Aktivitätsmuster hippocampaler Netzwerke, das zur Konsolidierung des Raumgedächtnisses beiträgt. Auch in in vitro Schnittpräparationen sind diese SPW-Rs zu beobachten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Effekt der Blockade von Ih in horizontalen Hippocampusschnitten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Blockade des Ih die Frequenz der spontan auftretenden SPW-Rs in der CA1 Region reduzierte. Weiterhin hatte die Blockade des Ih eine Erhöhung der SPW-R Amplituden zur Folge. Dies zeigt, dass Ih eine wichtige Funktion bei der zeitlichen Verarbeitung von Signalen in neuronalen Netzwerken hat. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Ih essentiell für die Erhaltung rhythmischer und synchroner Aktivität ist.
Gastrointestinale Stromatumore (GIST) sind typischerweise auf eine aktivierende Mutation in der Rezeptortyrosinkinase c Kit zurückzuführen. Eine Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib führt bei der großen Mehrheit der Patienten zunächst zu einer Tumorregression. Nach durchschnittlich zwei Jahren entwickeln viele Patienten eine Resistenz gegen Imatinib, die sehr häufig mit einer sekundären Mutation in c Kit einhergeht. Als Zweitlinientherapie stehen weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung, die jedoch bislang nur mäßige Wirkung zeigen. Erschwerend kommt hinzu, dass die Wirksamkeit der Inhibitoren stark vom c Kit Genotyp abhängt. Das Verständnis der Protein-Interaktionsnetzwerke der c Kit Mutanten und des c Kit Wildtyps ist in diesem Zusammenhang essentiell. Zielsetzung dieser Arbeit war es, das Protein-Interaktionsnetzwerk von c Kit Wildtyp und ausgewählten GIST-assoziierten c Kit Mutanten genauer zu untersuchen. Dabei sollten bekannte Medikamenten-Zielmoleküle, wie z.B. Hsp90, genauer charakterisiert und neue potentielle Zielmoleküle gefunden werden. Die Identifizierung der Interaktionspartner erfolgte mit einer im Rahmen dieser Arbeit für c Kit Wildtyp etablierten expressions-entkoppelten Tandem-Affinitätsreinigung (u TAP). Als Modell für den stimulierten Zustand der Rezeptortyrosinkinase wurde in vitro phosphoryliertes c Kit Wildtyp Köderprotein im u-TAP Assay eingesetzt. Das Interaktionsnetzwerk von c Kit Wildtyp wurde in An- und Abwesenheit von Imatinib und des Hsp90 Inhibitors 17AAG untersucht. Beide Wirkstoffe hatten nahezu keinen Einfluss auf das Protein-Interaktionsnetzwerk von c Kit Wildtyp. Interaktionsanalysen der GIST-assoziierten c Kit Mutanten wiesen eine Bindung von Hsp90 und dessen Cochaperon Cdc37 nach, die beim Wildtyp nicht auftrat. Cdc37 gilt bereits als potentielles Medikamenten-Zielmolekül für verschiedene onkogene Proteine. Die Interaktion von Cdc37 mit c-Kit Mutanten wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals identifiziert und verifiziert. Darüber hinaus konnte eine vom Genotyp abhängige Affinität von c Kit zu Hsp90 und Cdc37 gemessen werden. Aufgrund der bekannten stabilisierenden Funktion von Hsp90 und Cdc37 erlaubt die Affinität Rückschlüsse auf die Stabilität einer Mutante und deren Sensitivität gegenüber Hsp90 Inhibitoren. c Kit Wildtyp degradierte in Anwesenheit von 17AAG deutlich weniger als die mit Hsp90 und Cdc37 interagierenden c Kit Mutanten. Die 17AAG-Sensitivität korrelierte für die meisten c Kit Mutanten mit der Affinität zu Hsp90 und Cdc37. Diese Genotyp-spezifische Sensitivität von c Kit gegenüber 17AAG könnte als Grundlage für eine individuelle GIST-Therapie dienen. Zusätzlich kann Cdc37 als potentieller neuer Angriffspunkt zur Behandlung von GIST betrachtet werden.
The thesis acknowledges that in many law enforcement situations more than two types of actors are involved. It analyzes three different scenarios each adding a distinct third type of actor to the standard economic model of regulatory monitoring and enforcement. The first part considers citizens reporting crime and analyzes the impacts of citizens motivated to share their knowledge with enforcement authorities on the stage of rule design. The main contribution is that it uncovers a previously overlooked benefit of uniform regulations. It is shown that such regulations can be efficiency enhancing as they harness citizen reporting thereby reducing costly regulatory inspections. The second part considers private initiatives monitoring environmental mediums in order to detect potential pollution events. It analyzes how improvements in citizens' capability to assess whether a firm polluted affects pollution, environmental harm, and overall welfare. It is shown that a decrease in the probability of falsely not detecting an actual pollution event has ambiguous effects. Especially, due to crowding effects, a better monitoring technology can lead to more pollution, less environmental quality, and lower overall welfare. The third part considers the recent trend of an increased criminalization of environmental offences. It explicitly considers the institutional framework in which criminal law enforcement authorities, i.e. prosecutors and courts, are operating. This part shows that the restrictions accompanied with this framework - the legality principle and constrained sanctioning discretion - can have negative effects on polluters' incentives to self-report pollution events. This in turn decreases the regulator's ability to order recovery. Thus, it is shown that the merits of the higher deterrence of criminal law can be offset by less self-reporting and less recovery.
ClpBTth is a molecular motor, which exerts an ATP hydrolysis driven mechanical force, resulting in disaggregation of aggregated proteins. ClpBTth belonging to the AAA family of ATPases carries the signature AAA module, which comprises of a large nucleotide binding domain (NBD) and an α-helical small domain (SD). The two tandem AAA modules present per subunit of ClpBTth interact with each other and the neighboring AAA modules in the hexameric ring-like structure. The current study focuses on inter-subunit (homotypic) and intra-subunit (heterotypic) communications between the AAA modules in ClpBTth oligomer, in respect to nucleotide binding and hydrolysis. The two tandem AAA modules of ClpBTth upon isolation exhibit unique properties. The isolated AAA2 module more or less represents a building block for the full-length hexameric protein. It appears to have retained most of the key characteristics, exhibited by full-length ClpBTth, as evident by sigmoidal kinetics in ATP hydrolysis and nucleotide binding-related conformational changes. So, nucleotide binding in the isolated AAA modules was investigated using fluorescently labeled proteins to gain insights into the nucleotide-mediated oligomer dissociation. Experiments were performed using the isolated AAA modules to reduce the complexity which comes with studying full-length hexamer. Experiments provided hints for involvement of the α-helical small domain 2 in nucleotide-dependent oligomer formation. Importance of the presence of SD2 has been demonstrated; upon its deletion, isolated AAA2 domain lost nucleotide binding and hydrolysis. Studies using a mutant carrying proline mutation in a loop connecting SD2 to NBD2 in the AAA2 module revealed loss of chaperone and ATPase activity. This study pointed out at the importance of flexibility and motion in SD2 of the AAA2 module. Nucleotide binding studies hinted at a possible biphasic nature and inter-subunit communication. ADP binding in one AAA2 module appeared to have triggered a conformational change in SD2 of the neighboring AAA2 module. These results gave insights into the conformational changes involved in ADP-mediated oligomer dissociation in ClpBTth. Although oligomer dissociation has been linked to ADP binding/formation in several instances, the inter-subunit communications pattern has never been clearly discerned. This work provides a platform for further studies to investigate conformational changes that result in oligomer formation and dissociation. The isolated AAA modules of ClpBTth upon reconstitution exhibit functional higher order oligomer formation. This reconstituted complex resembles wild type ClpBTth hexamer in all aspects related to oligomerization, chaperone activity and ATP hydrolysis. So, complex formation between the isolated AAA modules was studied to understand the thermodynamics behind the communication between them. Isothermal titration calorimetry measurements were performed to study binding between the isolated AAA modules. Experiments provided hints at temperature dependency in binding between the AAA modules in ClpBTth. Allostery in ATP hydrolysis is central to the function of ClpBTth, which represents both homotypic and heterotypic communications between the AAA modules. Absence of heterotypic allostery always resulted in a loss of function in ClpBTth. Importance of heterotypic allosteric communications between the AAA modules within each subunit and their role in chaperone activity of ClpBTth was investigated in this work. This was done by alteration of the related interface by mutating amino acids involved in interface interactions. Most of the mutants resulted in subtle changes in nucleotide hydrolysis properties and heterotypic allostery. Changes in allosteric behavior did not translate into a loss in chaperone activity, as evident by no loss of function in mutants exhibiting altered allostery. Experiments in the presence of GdmCl, which acts as an uncompetitive inhibitor for ATP binding, additionally revealed interesting insights to the allostery-defective situation in ClpBTth. Furthermore, this study has shed some light on possible mechanisms involved for attaining catalytic effectiveness in ClpBTth.
Herkömmliche Röntgenbildgebung basiert auf der Erzeugung von Röntgenstrahlung in Materialien, die abhängig vom Anwendungsgebiet hinsichtlich ihrer Dichte, Abmessungen und Ordnungszahlen ausgewählt werden. Die in diesen Targets produzierten Photonen werden überlicherweise dadurch detektiert, wieviel Energie deren Gesamtheit an einen Film oder ein digitales System abgibt. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, diese beiden Paradigmen zu erweitern. Zunächst wird gezeigt, dass durch die Verwendung von einkristallinen, d.h. wohlstrukturierten Targets, die von Megavolt-Elektronen erzeugten Photonenspektren wesentlich weicher sein können als durch konventionelle Targets. Verantwortlich dafür ist ein Effekt genannt “kohärente Bremsstrahlung”. Es wird gezeigt, dass diese Art von Strahlung das Potenzial birgt, die Qualität von Megavolt-Bildern in der bildgeführten Strahlentherapie zu verbessern, bzw. die hierbei auftretende Strahlenbelastung zu reduzieren. In einem zweiten Schwerpunkt werden neue spektroskopische Detektoren der Medipix2 Baureihe, betrieben in Verbindung mit Cadmium-Tellurid Sensoren, im Hinblick auf ihre Eignung zur Röntgenbildgebung charakterisiert. Neben der detaillierten Beschreibung der Inbetriebnahme dieser Detektoren wird ein Schwerpunkt auf die Bestimmung von Energieantwort, Modulationstransferfunktion und detektiver Quanteneffizienz gelegt. Darüber hinaus werden Anforderungen für photonenzählende Megavolt-Bildgebung diskutiert. Die Eignung der verwendeten Detektorsysteme in der spektralen Computertomographie wird beschrieben und abschliessend wird auf deren Vorteil in der kohärenten Streubildgebung eingegangen.
In dieser Arbeit werden die quantenelektrodynamischen Prozesse der Elektron-Positron Paarerzeugung durch Multiphotonen-Absorption und der Elektron-Positron Annihilierung in ein einzelnes Photon untersucht. Die Paarproduktion erfolgt in der Kollision eines relativistischen Elektrons mit einem intensiven Laserstrahl und wird im Rahmen der Quantenelektrodynamik in externen Laserfeldern beschrieben. Für die in diesem Prozess auftretenden Resonanzen wird auf systematische Weise eine Regularisierungsmethode entwickelt. Wir berechnen totale Produktionsraten, Positronenspektren und die relativen Beiträge der relevanten Reaktionskanäle in verschiedenen Wechselwirkungsbereichen. Unsere Ergebnisse stimmen gut mit vorliegenden experimentellen Daten vom SLAC überein und erlauben eine tiefergehende Interpretation der Messergebnisse. Außerdem untersuchen wir den Paarproduktionsprozess in einem manifest nichtperturbativen Regime, welches in zukünftigen Experimenten auf der Basis von Laserbeschleunigung realisiert werden könnte. Die Elektron-Positron Annihilierung in ein einzelnes Photon geschieht in Anwesenheit eines zweiten Zuschauer-Elektrons, das den Rückstoß aufnimmt. Verschiedene kinematische Konfigurationen der drei Teilchen im Anfangszustand werden detailliert untersucht. Unter bestimmten Bedingungen besitzt das emittierte Photon charakteristische Winkelverteilungen und Polarisationseigenschaften, welche die Beobachtung des Effekts erleichtern können. Für ein relativistisches Elektron-Positron Plasma im thermischen Gleichgewicht zeigen wir, dass die Zerstrahlung in ein Photon bei Plasma-Temperaturen oberhalb 3 MeV zu dominieren beginnt. Derartige Mehrteilchen-Korrelationseffekte sind somit für die Dynamik sehr dichter Elektron-Positron Plasmen von wesentlicher Bedeutung.
Die vorliegende vergleichende Untersuchung der Diminution im Deutschen und im Arabischen hat das Ziel, eine Übersicht über die in diesem Bereich vorhandenen Mittel, Auskunft über Präferenzen ihrer Nutzung zu geben und die Funktionen dieser Mittel, die über das reine formale Merkmal der "Kleinheit" hinausgehen, exemplarisch aufzuzeigen. Da im Zentrum der Arbeit das Deutsche steht – wenn auch aus einem arabischen Blickwinkel gesehen – ist die Darstellungstiefe für das Deutsche tiefer als für das Arabische, welches in gewissem Maße den Hintergrund für die Darstellung bietet, wobei man ohne Zweifel auch auf die grundlegenden typologischen Unterschiede zwischen beiden Sprachen achten sollte. Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich nicht um eine typologisch-vergleichende Studie, vielmehr könnte man sie mit der folgenden Definition von Konnerth der angewandten konfrontativen Grammatik zuordnen: „Ein Grenzgebiet zwischen reiner typologisch-vergleichender Sprachwissenschaft und angewandter Sprachwissenschaft ist die angewandte konfrontative Grammatik. Diese geht vom Zustand der sprachlichen Information in Bezug auf den Lernenden aus und untersucht fremdsprachliche Informationen, die den muttersprachlichen Nullwert (der Informationen) grundsätzlich überschreiten, und solche, die infolge der Übereinstimmung zwischen der Fremd- und Muttersprache identische Null-bit-lnformationen darstellen“ (Konnerth 1984: 17).
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 27. April 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 20. April 2011
Das Riechsystem des Menschen besitzt einen speziellen elektrischen Verstärkungsmechanismus, der die Riechzellen der Nase dazu befähigt, auch auf extrem schwache Reize zu reagieren. Wie dieser Mechanismus funktioniert, haben Wissenschaftler der Universität Heidelberg unter Leitung des Physiologen Prof. Dr. Stephan Frings entschlüsselt. Eine entscheidende Rolle spielen dabei Chloridionen, die in den sogenannten Sinneshärchen der Nase gespeichert werden. Sobald Duftstoffe auf die Duftstoffrezeptoren der Sinneshärchen treffen, werden die Chloridionen schlagartig freigesetzt. Dieser Vorgang erzeugt starke elektrische Signale, die die entsprechende Geruchsinformation an das Gehirn weiterleiten.
Motorproteine sind komplexe Nanomaschinen, die chemische Energie aus der Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP) in mechanische Energie umwandeln und so gerichtete Bewegung mit extrem hoher Spezifität und Effizienz ausführen. Sie sind essentiell für die Funktion lebender Organismen, da sie maßgeblich an überlebenswichtigen Prozessen wie der Zellteilung beteiligt sind. Das Verständnis ihrer Funktion ist die Basis um das Potential dieser Enzyme in der Nanotechnologie zu nutzen sowie Krankheiten zu verstehen, die auf defekten Motorproteinen beruhen, und Therapien zu ihrer Heilung zu entwickeln. Trotz reger Aktivität auf dem Gebiet liegen für viele Motorproteine nur wenige Informationen bezüglich der Wechselwirkung mit anderen Proteinen und des Verhaltens bei Einwirkung chemischer Substanzen vor. Eine der Standardmethoden zur Untersuchung molekularer Motoren in vitro sind so genannte Gleitexperimente, in denen Motorproteine auf Oberflächen angebunden werden und fluoreszenzmarkierte Filamente über die Oberfläche transportieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Methode zur Durchführung dieser Gleitexperimente auf Oberflächen, die mit hexagonal angeordneten Goldnanopartikeln dekoriert sind, entwickelt. Die molekularen Motoren werden hierzu über Chelatisierung einer rekombinant eingeführten Histidinfunktionalisierung durch Übergangsmetallchelatoren gerichtet auf den Goldnanostrukturen immobilisiert. Die Nanopartikel dienen somit als Ankerpunkte. Das System weist den Vorteil auf, dass ein Motorprotein pro Partikel immobilisiert werden kann. Zusätzlich kann ihre Dichte über den Abstand der Partikel kontrolliert werden. Das entwickelte Substrat erlaubt die Untersuchung aller mit einer Histidinsequenz funktionalsierten Motorproteine. Seine Eignung zur Untersuchung von Motorproteinen in Gleitexperimenten wurde mittels der Untersuchung eines gut erforschten Kinesin-1 Konstrukts demonstriert. Dieses zeigte literaturbekanntes Verhalten. Zusätzlich zum Gleitexperiment wurde ein Funktionalitätsnachweis entwickelt, der die Aktivität der orientiert auf den Goldnanopartikeln angebundenen Motorproteine unter den im Gleitexperiment gewählten Bedingungen überprüft. Dieser Nachweis stellt eine wichtige Ergänzung des Gleitexperiments zur Überprüfung der Aktivität der Motorproteine auf molekularer Ebene dar. Die Kombination der beiden Methoden ermöglicht die zuverlässige in vitro Untersuchung des Verhaltens von Motorproteinen unter Sicherstellung des Erhalts ihrer Aktivität und erlaubt es so Informationen zum Verständnis molekularer Motoren zu erlangen. Molekulare Motoren zählen in vivo zu den Hauptbestandteilen gerichteter molekularer Transportsysteme. Dies prädestiniert sie für eine Verwendung zum Aufbau effizienter in vitro-Nanotransportsysteme. Das Ziel dieser Arbeit war daher neben der Entwicklung der oben genannten Methoden die Entwicklung von Templaten zur Erzeugung so genannter molekularer Fließbänder. Als molekulare Fließbänder werden unter Kontrolle der Polarität auf strukturierten Oberflächen angebundene Mikrotubuli bezeichnet, auf denen sich Motorproteine gerichtet bewegen. Im Rahmen der Arbeit wurden mikronanostrukturierte Oberflächen hergestellt, die der polaritätsorientierten Anbindung und gerichteten Polymerisation von Mikrotubuli dienen. Hierbei handelt es sich um Oberflächen auf denen nanostrukturierte Bereiche in der Dimension einiger Mikrometer bis einiger hundert Nanometer von unstrukturierten Bereichen umgeben sind. Die erfolgreiche Funktionalisierung der Goldnanopartikel mit Übergangsmetallchelatoren oder Streptavidin, die eine Anbindung von Mikrotubuli ermöglichen, wurde durchgeführt. Somit wurden erfolgreich Template zur Erzeugung molekularer Fließbänder hergestellt.
Das Erkennen und Finden von Objekten in Bildern ist eines der wichtigsten Teilprobleme in modernen Bildverarbeitungssystemen. Während die Detektion von starren Objekten aus beliebigen Blickwinkeln vor einigen Jahren noch als schwierig galt, verfolgt die momentane Forschung das Ziel, verformbare, artikulierte Objekte zu erkennen und zu detektieren. Bedingt durch die hohe Varianz innerhalb der Objektklasse, Verdeckungen und Hintergrund mit ähnlichem Aussehen, ist dies jedoch sehr schwer. Des Weiteren wird die Klassifikation der Objekte dadurch erschwert, dass die Beschreibung von ganzheitlichen Modellen häufig in dem dazugehörigen Merkmalsraum keine Cluster bildet. Daher hat sich in den letzten Jahren die Beschreibung von Objekten weg von einem ganzheitlichen hin zu auf Teilen basierenden Modellen verschoben. Dabei wird ein Objekt aus einer Menge von individuellen Teilen zusammen mit Informationen über deren Abhängigkeiten beschrieben. In diesem Zusammenhang stellen wir ein vielseitig anwendbares und erweiterbares Modell zur auf Teilen basierenden Objekterkennung vor. Die Theorie über probabilistische graphische Modelle ermöglicht es, aus manuell notierten Trainingsdaten alle Modellparameter in einer mathematisch fundierten Weise zu lernen. Ein besonderer Augenmerk liegt des Weiteren auf der Berechnung der optimalen Pose eines Objektes in einem Bild. Im probabilistischem Sinne ist dies die Objektbeschreibung mit der maximalen a posteriori Wahrscheinlichkeit (MAP). Das Finden dieser wird auch als das MAP-Problem bezeichnet. Sowohl das Lernen der Modellparameter als auch das Finden der optimalen Objektpose bedingen das Lösen von kombinatorischen Optimierungsproblemen, die in der Regel NP-schwer sind. Beschränkt man sich auf effizient berechenbare Modelle, können viele wichtige Abhängigkeiten zwischen den einzelnen Teilen nicht mehr beschrieben werden. Daher geht die Tendenz in der Modellierung zu generellen Modellen, welche weitaus komplexere Optimierungsprobleme mit sich bringen. In dieser Arbeit schlagen wir zwei neue Methoden zur Lösung des MAP-Problems für generelle diskrete Modelle vor. Unser erster Ansatz transformiert das MAP-Problem in ein Kürzeste-Wege-Problem, welches mittels einer A*-Suche unter Verwendung einer zulässigen Heuristik gelöst wird. Die zulässige Heuristik basiert auf einer azyklisch strukturierter Abschätzung des urspr"unglichen Problems. Da diese Methode für Modelle mit sehr vielen Modellteilen nicht mehr anwendbar ist, betrachten wir alternative Möglichkeiten. Hierzu transformieren wir das kombinatorische Problem unter Zuhilfenahme von exponentiellen Familien in ein lineares Programm. Dies ist jedoch, bedingt durch die große Anzahl von affinen Nebenbedingungen, in dieser Form praktisch nicht lösbar. Daher schlagen wir eine neuartige Zerlegung des MAP Problems in Teilprobleme mit einer k-fan Struktur vor. Alle diese Teilprobleme sind trotz ihrer zyklischen Struktur mit unserer A*-Methode effizient lösbar. Mittels der Lagrange-Methode und dieser Zerlegung erhalten wir bessere Relaxationen als mit der Standardrelaxation über dem lokalen Polytope. In Experimenten auf künstlichen und realen Daten wurden diese Verfahren mit Standardverfahren aus dem Bereich der Bildverarbeitung und kommerzieller Software zum Lösen von lineare und ganzzahlige Optimierungsproblemen verglichen. Abgesehen von Modellen mit sehr vielen Teilen zeigte der A*-Ansatz die besten Ergebnisse im Bezug auf Optimalität und Laufzeit. Auch die auf k-fan Zerlegungen basierenden Methode zeigte viel versprechende Ergebnisse bezüglich der Optimalität, konvergierte jedoch im Allgemeinen sehr langsam.
Perturbed regulation of programmed cell death (apoptosis) plays a major role in tumor development. The process of eliminating unwanted and damaged cells by apoptosis is based on complex molecule interactions. Studies of various diseases generally analyse patient samples in order to find markers or patterns in the data associated with the disease. However, for analysing biological processes like apoptosis, the focus of interest is to discover molecular mechanisms within cells and hence consider a different observational level. Simulation and analysis of differential equation models aid in elucidating complex interrelations on a mechanistic level. Nevertheless, interpretation of how molecules mechanisms give rise to a cellular process is complicated, time consuming and the bottleneck of systems biology research. In order to understand interactions and mechanisms of molecules involved in apoptosis on a systems level in the context of tumor development, this work combines analysis of patient data and analysis of molecular interactions. To achieve this aim, two different approaches were followed. The first approach analyses gene expression data of different tumor entities for their ability to undergo cell death in silico by simulation of a mathematical model of apoptosis. The second approach identifies hypothetical conditions required for apoptosis. To this end, a novel method for model analysis was developed to reveal multivariate control mechanisms of model behaviour. The method automatically suggests model components and their crucial interrelations for a specific system response. Conditions concerning certain apoptotic molecules and molecule relations could be confirmed. Moreover, interactions and relations were found, which suggest new hypotheses how apoptosis as a system is governed by a few molecules in a specific way.
LArGe is a Gerda low-background test facility to study novel background suppression methods in a low-background environment, for possible applications in the Gerda experiment. Gerda searches for the neutrinoless double-beta decay in Ge-76, by operating naked germanium detectors submersed into 65 qm of liquid argon. Similarly, LArGe runs Ge-detectors in 1 qm (1.4 tons) of liquid argon, which in addition is instrumented with photomultipliers to detect argon scintillation light. The light is used in anti-coincidence with the germanium detectors, to effectively suppress background events that deposit energy in the liquid argon. This work adresses the design, construction, and commissioning of LArGe. The background suppression efficiency has been studied in combination with a pulse shape discrimination (PSD) technique for various sources, which represent characteristic backgrounds to Gerda. Suppression factors of a few times 10^3 have been achieved. First background data of LArGe (without PSD) yield a background index of (0.12-4.6)·10^-2 cts/(keV·kg·y) (90% c.l.), which is at the level of the Gerda phase I design goal. Furthermore, for the first time we measure the natural Ar-42 abundance (in parallel to Gerda), and have indication for the 2nubb-decay in natural germanium.
Introduction: The base excision repair (BER) pathway is considered to be one of the most important pathways involved in the repair of DNA damage induced by ionizing radiation (IR). The DNA-(apurinic or apyrimidinic site) lyase (APEX1) and the DNA repair enzyme XRCC1 are two of its key players. Inconsistent data exist for the association between APEX1 and XRCC1 expression and cellular radiosensitivity. Some investigators have demonstrated a positive association, while others have shown little or no correlation. This study aims to investigate the effects of a decrease in the expression of APEX1 and XRCC1 on (i) growth characteristics, (ii) the survival and the cellular sensitivity to ionizing radiation, and (iii) the radiation-induced DNA damage. Gene expression profiles were determined after silencing and after additional irradiation with 5 Gy to identify possible alternative backup repair pathways and differences in the radiation response between normal and cancer cells. Thus, the study will elucidate whether imbalances in BER are associated with altered radiosensitivity. Such imbalances can be used to predict the radiation response after irradiation in cancer patients and will contribute to the understanding of normal tissue toxicity due to genetic variation in BER genes. Methods: Gene defects were analyzed in two different cell types, the breast adenocarcinoma cell line, MCF7, and a healthy counterpart, the human mammary epithelial cells HMEpC. The APEX1 and/or the XRCC1 gene were silenced in both cell types by applying the RNAi knockdown technique. Clonogenic assay and Sulforhodamine B assay were performed to assess growth characteristics and sensitivity to radiation. DNA damage after irradiation was evaluated with the DNA single-strand break specific alkaline comet assay and the gamma-H2AX assay, which uses an antibody specific for the phosphorylated form of the variant histone H2AX (gamma-H2AX) at DNA double-strand breaks. Gene expression profiles were determined on Illumina BeadChip Human Sentrix-8 arrays. Results: At the time of irradiation, APEX1 and XRCC1 mRNA amounts were decreased by more than 80 % in silenced cells, which led to reduced protein levels of up to 90 % in MCF7 cells, and up to 86 % in HMEpC. The silencing did not affect the IR-induced p53 response measured by quantification of CDKN1A mRNA levels. In MCF7, a reduced plating efficiency and growth capability was determined in XRCC1 knockdown cells. Silencing of APEX1 also resulted in a reduced growth compared to controls. No difference was observed in DNA repair rates. However, APEX1-silenced cells showed a trend towards lower initial single-strand breaks after irradiation, whereas XRCC1-silenced cells showed a trend towards a higher damage. In HMEpC, the silencing did not affect growth or the initial damage induction. The functional consequences caused by the simultaneous knockdown of APEX1 and XRCC1 were comparable to the controls in both cell types. Further, the irradiation of APEX1- and/or XRCC1-silenced cells and control showed no significant differences regarding radiation sensitivity in both cell types. However, these observations are accompanied by a cell type-specific deregulation of DNA repair genes and genes involved in the cell cycle, the cellular growth, and the proliferation. In particular, genes from the nucleotide excision repair (NER) and mismatch repair (MMR) pathway were induced in silenced cells after irradiation. Conclusions: We have established a cell model to study the effect of a deficiency in BER on cellular radiosensitivity. After silencing APEX1 and/or XRCC1, we did not observe an altered radiosensitivity compared to controls. The response to radiation and the efficiency of BER depend on all BER components and their multiple interactions within the cell. An imbalance in one of the enzymes may be compensated by other components. Based on our results, we assume that i) the APEX1-independent pathway and a possible XRCC1-independent pathway are used in situations with reduced availability of one of the proteins, and ii) other pathways such as NER and MMR are able to serve as a backup repair mechanism to repair radiation-induced DNA damage in double knockdown cells. This study suggests that APEX1 and XRCC1 are useful targets to modulate cellular responses to DNA damaging agents including IR. Our dataset offers several scientific directions for future studies with the aim to further investigate the mechanisms responsible for the different functions of APEX1 and XRCC1 in BER in primary and cancer cells.
Die virale Onkolyse oder Virotherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen und wurde unter anderem klinisch getestet für onkolytische Adenoviren. Jedoch schwankt die therapeutische Wirksamkeit von Fall zu Fall, was daran liegen könnte, dass Krebszellen nicht die natürlichen Wirtszellen von Adenoviren sind. Ziel meiner Doktorarbeit war es Adenovirus 5 Infektionen in ihrem natürlichen Umfeld primärer Bronchialepithelzellen und verschiedener Krebszellen zu untersuchen, um Gene und zelluläre Signalwege zu finden, die einen Einfluss auf die adenovirale Replikation haben. Unter anderem konnte ich zeigen, dass in Bronchialepithelzellen die frühe virale Genexpression und DNA Replikation sehr schnell einsetzt, verbunden mit einer hohen Zytotoxizität. Dagegen war die frühe virale Genexpression als auch die DNA Replikation in zwei Melanomzelllinien stark verlangsamt, verbunden mit einer geringen Zytotoxizität. Genexpressionsanalysen mittels Microarray in infizierten Bronchialepithelzellen und jener Melanomzelllinien konnten zeigen, dass in den jeweiligen Zelltypen unterschiedliche Expressionsmuster einzelner Gene und zellulärer Signalwege vorlagen. Der am stärksten beeinflusste Signalweg reguliert den Eintritt in die S-Phase des Zellzyklus und war in den primären Bronchialepithelzellen aktiviert, aber nicht in den Melanomzelllinien. Anhand der Daten konnte eine Strategie zur verbesserten Onkolyse in einzelnen Melanomzelllinien entwickelt werden. Dafür wurden Adenovirus infizierte Melanomzellen zusätzlich mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid behandelt. Ein weiteres Ziel meiner Arbeit war es, die Wirksamkeit onkolytischer Adenoviren durch die Expression von therapeutischen Antikörpern zu verbessern. Dafür habe ich tumorspezifische Adenoviren mit einem rekombinanten „single-chain“ Antikörper-Gen ausgerüstet. Die Antikörper erkennen das Tumor-assoziierte karzinoembryonale Antigen und verfügen außerdem über die Effektordomäne des Typ G Immunglobulins 2a, um eine Antikörper vermittelte Immunantwort gegen Krebszellen zu richten. Zuerst wurden verschiedene Expressionskonstrukte für eine optimale Antikörperproduktion mit dem adenoviralen „major late promoter“ getestet. Dabei wurden zwei effiziente Expressionskonstrukte identifziert, die sogenannte „internal ribosomal entry site“ und ein Spleiß-Akzeptor des humanen Adenovirus 40. Anschließend wurden die rekombinant hergestellten Antikörper im Western Blot, ELISA und mittels Durchflusszytometrie auf ihre Funktionalität geprüft. Eine erfolgreiche Antikörper-Antigen Reaktion konnte in-vitro als auch anhand lebender Tumorzellen gezeigt werden.
Der chemische Austausch von Protonen zwischen freien Wassermolekülen und darin gelösten Stoffen kann mittels 1H-NMR gemessen werden. Das dazu verwendete Verfahren wird als Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) bezeichnet. Es beruht auf der selektiven Sättigung des Resonanzsignals von labil gebundenen Protonen gelöster Stoffe und der anschlieÿenden Detektion der durch chemischen Austausch von Protonen übertragenen Sättigung auf den Pool von freien Wassermolekülen. Die maximale Gröÿe des Sättigungstransfers ist abhängig vom Konzentrationsverhältnis der labilen Protonen zu Protonen des freien Wassers und der Geschwindigkeit des chemischen Austauschs, die wiederum durch den pHWert der chemischen Umgebung sowie deren Temperatur beeinusst wird. In dieser Arbeit wurde eine neue Methode zur selektiven Sättigung von Kernspinresonanzen mit Serien von Hochfrequenzpulsen entwickelt. Darüber hinaus wurden verschiedene Techniken zur schnellen Detektion von präparierten CEST-Eekten an klinischen MR-Tomographen entwickelt und experimentell durch Untersuchungen an Modelllösungen validiert. Parallel dazu wurden Ans ätze zur Korrektur von Fehlerquellen bei CEST-Experimenten evaluiert. Schlieÿlich wurden die Verfahren an klinischen Ganzkörper-MR-Tomographen für pH-gewichtete Bildgebung des Gehirns, zur Evaluation der biochemischen Qualität von Knieknorpel und zur Detektion von Tumoren in der weiblichen Brust bei magnetischen Feldstärken von B0 = 3 T und 7 T eingesetzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass das höhere statische Feld die Detektierbarkeit von CEST-Kontrasten verbessert, was hauptsächlich durch eine Verlängerung der Lebensdauer (T1) der gesättigten Spinzustände bedingt ist.
During the development of a multicellular organism, different cell types with specific functions have to be generated, although the cells contain the same genetic information. This is achieved by a cell type specific expression of genes. The gene expression pattern and the identity of the cell have to be maintained for several rounds of cell division. The growing field of epigenetics deals with the inheritance of traits, which are not determined in the underlying DNA sequence. The long-term maintenance of gene expression patterns, which can be described as a kind of a cellular memory, is counted among epigenetic mechanisms. Different epigenetic inheritance systems like chromatin remodeling exist. For instance, the chromatin structure can be altered by the histone modifying Polycomb Group (PcG) proteins. The PcG proteins are responsible for the inheritance of the repressed state. Many genes, which are controlling development, differentiation and the cell cycle, are regulated by PcG proteins. The proteins have been shown to act as large multiprotein complexes, so-called Polycomb Repressive Complexes (PRCs). In the scope of this thesis, PcG and associated proteins have been characterized in the freshwater polyp Hydra. The PcG genes Scm and Pho/YY1 could be identified in the Hydra genome and have been cloned. Together with the already identified proteins of the PRC1 and PRC2 complexes, Hydra possesses a complete set of PcG proteins. A comparison with homologous proteins of other species could demonstrate that the functional domains of the Hydra PcG proteins are highly conserved. Interestingly, the genes of the PRC2 complex are exclusively expressed in one of the three cell lineages of Hydra. The genes are expressed in the so-called interstitial cell lineage. Studies with sexual polyps could show that the genes are also expressed in the gonads of the animals. The cell line specific expression of the genes in Hydra seems to separate interstitial cells from the epithelial cell lineages. The DNA binding protein HyYY1 has been of special interest in this study. It is a homolog of the Drosophila protein Pho and of the human transcription factor YY1. Pho can be found in a PcG complex termed PhoRC (Pleiohomeotic Repressive Complex) in combination with dSfmbt. This complex is responsible for the recruitment of the other PcG complexes to their target genes in the fruit fly. YY1 acts as a ’molecular adapter’ and links the PcG complexes to so-called Polycomb Response Elements (PREs). These cis-regulatory elements can be found close to target genes and are important for the recruitment of the PcG complexes. The Hydra protein has both a zinc finger domain, which is responsible for the DNA binding, and a so-called REPO domain, which is necessary for the interaction with the PRCs. With the help of gel retardation assays, it could be demonstrated that HyYY1 can effectively interact with the DNA in a sequence-specific manner. The consensus sequence is equivalent to the CCAT-motif found in Drosophila and mammals. In the fruit fly, this sequence can be found within PREs. A polyclonal antibody against recombinantly expressed HyYY1 has been generated during this study - making immunohistochemical analyses and immunoprecipitations (IPs) possible. An indication of the interaction of HyYY1 with other PcG proteins could be provided by a Co-IP. However, this preliminary result has to be verified. In addition, it should be kept in mind that the recruitment of PcG complexes in Hydra is not necessarily dependent on Pho/YY1 and PRE sites. At least for mammals, other recruiting mechanisms are known. The existing antibodies against HyYY1 and otherHydra PcG proteins render chromatin-IPs to identify target genes possible. Next-generation sequencing technologies will enable large-scale ChIP-Seq experiments and the future identification of PcG target genes in Hydra.
Die vorliegende Arbeit behandelt die Synthese von unterschiedlich funktionalisierten Poly(pyridyl)ruthenium(II)-Komplexen und deren biologischen Anwendung. Durch Kopplung eines Anthrachinonderivats an Poly(pyridyl)ruthenium(II)-Komplexe konnte die Wechselwirkung dieser Komplexe mit Polynukleotiden sowie die Zellgängigkeit verbessert werden. Es zeigte sich weiterhin, dass Substituenten an den Bipyridin-Liganden die Wechselwirkung der Komplexe mit Polynukleotiden modulieren. Kleine, wasserstoffbrücken-bildende bzw. positiv geladene Substituenten förderten die Bindung an Polynukleotide. Dahingegen verhinderten große bzw. negativ geladene Substituenten die Wechselwirkung dieser Rutheniumkomplexe mit Polynukleotiden. Aufnahmegeschwindigkeit, -mechanismus und Verteilung der synthetisierten Poly(pyridyl)ruthenium(II)-Komplexe wurde an drei adhärenten Krebszelllinien sowie an einer Krebssuspensionszelllinie untersucht. Die adhärenten Zelllinien zeigten ein anderes Aufnahmeverhalten als die Suspensionszelllinien. Während die adhärenten Zellen die Rutheniumkomplexe hauptsächlich durch energieabhängigen Transport akkumulierten, wurden die unpolarsten Komplexe der getesteten Reihe von den Suspensionszellen über energieunabhängige Transportwege aufgenommen. Alle Zelllinien zeigten nach 4 h Inkubationszeit mit den Rutheniumkomplexen die für Poly(pyridyl)ruthenium(II)-Komplexe typische punkförmige Verteilung im Zytoplasma mit Aussparung des Zellkerns. Weiterhin wurden [Ru(HDPA)2dppz]2+ (HDPA = Di-2-pyridylamin, dppz = Dipyrido-[3,2-a:2‘,3‘-c]phenazin) und dessen Derivate hergestellt und hinsichtlich ihrer Fluoreszenz-eigenschaften, Erkennung von DNA-Defektstrukturen und zellulären Verteilung untersucht. Von strukturell ähnlichen Komplexen ist in der Literatur bekannt, dass diese nur bei tiefen Temperaturen Fluoreszenz aufweisen. Durch Alkylierung des HPDA-Liganden konnte in aprotischen Lösungsmitteln Fluoreszenz bei Raumtemperatur erreicht werden. Es zeigte sich, dass die alkylierten Komplexe als Fluoreszenzsensoren für die Erkennung von Basenfehl-paarungen in DNA geeignet sind. Zudem wurden alle dppz-Rutheniumkomplexe von HeLa-Zellen akkumuliert und wiesen wiederum die für Poly(pyridyl)ruthenium(II)-Komplexe typische punktförmige Verteilung im Zytoplasma ohne Anfärbung des Nukleus auf.
In this work, we apply a fluid-structure interaction method to a long axis heart valve simulation. Our method of choice is based on a monolithic coupling scheme for fluid-structure interaction, where the fluid equations are rewritten in the arbitrary Lagrangian Eulerian' framework. To prevent back-flow of waves in the structure due to its hyperbolic nature, a damped structure equation is solved on an artificial layer that prolongates the computational domain. This coupling is stable on the continuous level. To reduce the increased computational cost in presence of the artificial layer, we refine the mesh only regions of interest. To this end, a stationary version of goal-oriented mesh refinement is part of our numerical tests. The results show that heart valve dynamics can be simulated with our proposed model.
Im Jahr 1386 wurde der Grundstein für die heute älteste deutsche Universität gelegt. In diesem Jahr kann sie also das 625-jährige Bestehen feiern. Längst ist die Ruperto Carola nicht mehr nur ein Bildungsinstitut. Sie ist in der Stadt Heidelberg mit ihren vielen Mitarbeitern auch wirtschaftlich verankert und ihr international guter Ruf sorgt dafür, dass Heidelberg nahezu überall in der Welt bekannt ist. Das Jahr 2011 steckt für die Universität und ihren Rektor Professor Bernhard Eitel voller Herausforderungen. Mehr dazu von Joachim Kaiser im Campus-TV Interview.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 13. April 2011
Klotho ist ein Typ I Transmembranprotein, das als solches oder nach Abspaltung seiner extrazellulären Domäne als sezernierter löslicher Faktor eine Rolle in einer Vielzahl an Signaltransduktionwegen spielt. So kann Klotho z.B. die Wirkung von Wachstumsfaktoren, wie FGF23, Insulin, IGF1 und Wnt modulieren. Über einen bisher ungeklärten Mechanismus hemmt Klotho die Phosphorylierung des IGF1R und damit den nachgeschalteten PI3-Kinase/Akt-Signalweg. Da der IGF1R ein validiertes Target für die Krebstherapie ist und es Hinweise auf eine Funktion von Klotho als Tumorsupressor gibt, könnte Klotho selbst oder ein synthetischer Klothorezeptor-Agonist ein vielversprechendes Therapeutikum für die zukünftige Behandlung maligner Tumore darstellen. Grundvoraussetzung für derartige Ansätze ist jedoch ein besseres Verständnis der Klotho-vermittelten Signaltransduktion und die Identifizierung aller Klothorezeptoren. In dieser Arbeit wurde daher die Inhibition des IGF1-Signalweges durch Klotho näher untersucht. Als erstes wurden hierzu adäquate Modellsysteme identifiziert und eine Reihe von Werkzeugen, u.a. verschiedene Klothovarianten, hergestellt. Mit Hilfe einer Liganden-Affinitätschromatographie sowie eines gezielten „Screenings“ einer „Orphan“ GPCR Rezeptorbibliothek sollte dann ein Rezeptor für Klotho identifiziert werden, der nach Bindung von Klotho die Inhibition der IGF1-Signaltransduktion vermittelt. Für diese Zwecke und weitere pharmakologische Studien wurde die extrazelluläre Domäne von Klotho mit einem Fc-„Tag“ kloniert, in CHO-Zellen stabil exprimiert und Klotho-Fc aus dem Überstand dieser Klone gereinigt. Trotz der nachgewiesenen biologischen Aktivität und einer robusten, salzstabilen zellulären Bindung von Klotho-Fc an ausgewählte Zellen konnte weder in affinitätschromatographischen „Pull-Down“-Experimenten noch im „Orphan-Screen“ ein spezifischer Interaktionspartner bzw. Rezeptor von Klotho identifiziert werden. In einem parallelen Ansatz wurde eine im Laufe dieser Arbeit von Wolf et al. (2007) neu beschriebene Bindung der Transmembranform von Klotho an den IGF1R untersucht und geklärt, ob eine solche Bindung auch für die lösliche extrazelluläre Domäne von Klotho besteht, da diese Domäne allein die Inhibition der IGF1-Signaltransduktion vermittelt. Es konnte jedoch weder mittels Co-Immunpräzipitation bzw. „Pull-Down“ die Bindung der Transmembranform an den IGF1R uneingeschränkt verifiziert noch mit Hilfe von Co-Immunpräziptation, Analysen mittels Durchflusszytometrie und Biacore-Experimenten Hinweise auf eine Bindung der extrazellulären Domäne gefunden werden. Daher besteht weiterhin die Annahme, dass die Inhibition des IGF1-Signalweges nicht über den IGF1R sondern einen bisher unbekannten Klothorezeptor vermittelt wird. Zusätzlich durchgeführte Microarray-Studien mit Klotho-sensitiven Zellen konnten zwar keine unmittelbaren Hinweise auf den gesuchten putativen Klothorezeptor geben, zeigten jedoch eine signifikante Induktion einer Vielzahl Zellzyklus-assoziierter Gene durch Klotho, die in dieser Weise und diesem Umfang bisher nicht bekannt war. Mit 81 dieser Gene konnte mit Hilfe der MetaCore Software ein fundiertes Netzwerk erstellt werden, das funktionelle Interaktionen zwischen den einzelnen Genen bzw. Proteinen aufzeigt. Diese Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Funktion von Klotho in der Tumorentstehung und -progression und eine interessante Grundlage für weitere Studien.
Peptide or protein chips which can track hundreds or thousands of distinct proteins from a blood or urine sample at a single step are highly desired. It will allow the diagnosis of diseases in their formative, treatable stages just by detecting proteins that are markers for these specific diseases. To simultaneously and efficiently detect where blood´s proteins bind on the grid, label-free detection methods are favorable in order to reduce time and cost demands and facilitate the detection of low-affinity binding events. In this work, a label-free biosensor based on localized surface plasmon resonance (LSPR) was developed and specifically optimized regarding its application as a solid substrate in the synthesis of high-density peptide arrays, and in the detection of molecular interactions occurring on the sensor surface. Three main issues which are crucial in achieving this goal have been covered in this work: (i) development and optimization of the LSPR biosensor, (ii) Synthesis of a protein resistant layer on the LSPR biosensor, (iii) Label-free detection of biomolecular interactions on the polymer coated LSPR biosensors. For this purpose, a LSPR-based biosensor was first constructed. It consists of two gold layers and an intermediate dielectric layer in-between. The LSPR biosensor shows several pronounced resonance peaks in the UV-visible region of the electromagnetic spectrum, which are highly sensitive to changes in the refractive index of the surrounding medium. The LSPR biosensor was optimized in terms of plasmon resonance line shape, optical homogeneity, and sensitivity to facilitate its application in the label-free detection of biomolecular interactions in array format. In a second step, a poly(ethylene glycol) based polymer was synthesized on the sensor surface at mild reaction conditions by using Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP). The sensor was first coated with a silica gel to stabilize the sensor and provide a sufficiently high number of functional groups. ATRP initiators were immobilized on the silica gel surface in 2 steps by silanization and esterification to enhance the coupling efficiency. Subsequently, polymerization was carried out with oligo(ethylene glycol) methacrylate (OEGMA) as the monomer resulting in a poly(ethylene glycol) methacrylate (PEGMA) polymer film. In the second approach, a graft copolymer film was synthesized on the sensor surface with methyl methacrylate (MMA) as the diluting monomer in order to reduce the protein-resistance of the sensor coating and further enhance the sensor stability. Graft copolymer films with 10% PEGMA/ 90% MMA and a thickness of 50-60 nm were successfully synthesized by setting the polymerization time between 9.5 and 10.5 hours. This thickness regime is required to ensure a high-loading of amino functional groups, which serve as the starting point for the subsequent peptide array synthesis. At the same time, this film thickness does not exceed the surface sensitivity regime of the LSPR biosensor. To test the performance of the LSPR biosensor, an array of fluorescent-labeled antibodies was formed on its surface by a spotting robot. The LSPR image displays an array of spots which corresponds to the fluorescence image. Moreover, the quantity of antibody bound to the sensor surface was correctly predicted based on the measured wavelength shifts in the quadrupole regime and a mass sensitivity factor known from literature. This shows that the LSPR biosensor described in this thesis has the potential to allow the detection of molecular interactions in a miniaturized array format in a quantitative manner. In the final part of this thesis, the polymer-coated LSPR biosensor was successfully utilized as the solid substrate in the synthesis of a peptide array via a novel laser printing technique developed at the Cancer Research Center Heidelberg (DKFZ). An array with 9x20 variants of hemagglutinin/HA (YPYDVPDYA) epitope was synthesized on a polymer-coated LSPR biosensor and incubated with IR-dye conjugated specific antibody. The LSPR image was generated by evaluating the wavelength shift in the octapole resonance peak and has successfully displayed the entire peptide array formed on the sensor surface. In a separate study, the potential of single, small particles for biosensing applications in miniaturized format was investigated. Whispering gallery modes (WGM) of fluorescence-doped sulfonated polystyrene (PS) particles with a diameter of 2 µm were studied with respect to their resonance shift after adsorption of polyelectrolyte multilayers. The resonance shifts were plotted as a function of the film thickness and a slope of 0.038 nm/ Å was obtained from a linear fit to the experimental data. This sensitivity factor can be translated into a detection limit of 3 fg by assuming a spectral resolution of 0.1 nm and a polyelectrolyte mass density17 of 0.81 g/cm3.
There is ample evidence that women do not react to competition as men do and are less willing to enter a competition than men (e.g., Gneezy et al.(2003), Niederle and Vesterlund (2007)). In this paper, we use personality variables to understand the underlying motives of women (and men) to enter a competition or avoid it. We use the Big Five personality factors (Goldberg (1981), McCrae and Costa JR (2003)), where especially neuroticism has been related to performance in achievement settings. We first test whether scores on the Big Five are related to performance in our experiment, and second how this is related to incentives. We can show that the sex di fference in the willingness to enter a competition is mediated by neuroticism and further that neuroticism is negatively related to performance in competiton. This raises the possibility that those women who do not choose competitive incentives "know" that they should not.
This paper locates armed ethnic conflicts in Northeast India across four interactive qualitative variables: ethnic exclusivity and colonial isolation; strategy of the armed groups; the use of violence; and external connections. The Indian state’s response to these armed ethnic conflicts is located within three conceptual parametres: proportionate use of force; dialogue and negotiations; and structural changes in the affected areas. Cases of armed ethnic conflicts utilized for empirical illustration includes the Dima Halam Daogah (DHD) and the United Liberation Front of Asom (ULFA) in Assam, the National Socialist Council of Nagalim led by Thuingaleng Muivah and Isak Chisi Swu-NSCN (IM) based in Manipur and Nagaland, and the United National Liberation Front (UNLF) based in Manipur. A few policy recommendations are also offered to better address armed ethnic conflicts in India’s Northeastern landscape. The two main research questions the paper addresses are the following: 1. Why does Northeast India suffer from multiple armed ethnic conflicts since 1947? 2. What has been the Indian state‘s response to the multiple armed conflicts in the Northeast?
Zirkumstellare Scheiben spielen eine entscheidende Rolle im Prozess der Sternentstehung und gelten darüberhinaus als die Geburtsstätten neuer Planetensysteme. Notwendig zum Verständnis der Planetenund Sternentstehung ist daher das Wissen um die Entwicklung zirkumstellarer Akkretionsscheiben in Abhängigkeit von der stellaren Umgebung. In dieser Arbeit lege ich drei Studien vor zur Charakterisierung der Eigenschaften von Sternen und Scheiben in unterschiedlichen Sternentstehungsgebieten: im lockeren Sternenverband epsilon Cha, in den Außenregionen des Orion-Nebels (L1630-North und L1641) und im massereichen Haufen Pismis 24. Dazu wurden Infrarotdaten aus bodengebundenen Durchmusterungen und des Spitzer Weltraumteleskops kombiniert mit optischen Bildern und Spektroskopie verschiedener bodengebundener Teleskope. Anhand der Infrarotbeobachtungen charakterisierte ich die Scheibengeometrie. Desweiteren verwende ich die optischen spektralen und photometrischen Daten zur Bestimmung der Akkretionsraten sowie zur Ermittlung der Eigenschaften der Zentralgestirne. Meine Untersuchungen zeigen, daß die Lebensdauer zirkumstellarer Scheiben in Isolation oder lockeren Sternverbänden sehr viel länger als in relativ dichten Sternhaufen ist. Dabei fällt die Lebensdauer in großen Haufen, die auch extrem massenreichen Sterne (Spektraltyp O5 und früher) enthalten, sehr viel geringer aus als in Haufen, in denen solche extrem massenreichen Sterne fehlen. Desweiteren zeigt die Akkretionsrate im Massenbereich der sub-solaren Sterne eine stärkere Abhängigkeit von der Zentralsternmasse als im Falle von solaren oder mittelschweren Sternen.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 30. März 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Campus-Report stellt die Kinder-Uni vor. Forscher aus den Be©reich©en Biologie, Chemie, Geographie, Medien, Medizin, Psychologie und Rituale führen in spannende Themen der Wissenschaft ein. Sendung vom 23. März 2011
In einem Gespräch mit dem Nobelpreisträger Prof. Dr. Harald zur Hausen vom Deutschen Krebsforschungszentrum geht es um den aktuellen Stand der Krebsforschung. Joachim Kaiser sprach mit dem ehemaligen Chef des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg, der 2008 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin für seine bahnbrechenden Forschungen erhielt.
Die Ausstellung INSELN DER WINDE schildert das maritime Leben der ägäischen Inseln in der Bronzezeit. Es ist der Lebensraum verschiedener Kulturen des 3. und 2. Jahrtausendsv. Chr., der Kyklader und der Minoer, benannt nach dem mythischen Herrscher Minos auf der Insel Kreta. Im Mittelpunkt der Ausstellung stehen Rekonstruktionen und detaillierte Modelle von Schiffen und Hafenanlagen der Minoer sowie eine umfassende Untersuchung der Seebedingungen in der Ägäischen Bronzezeit. Sie verdeutlichen das vielfältige Beziehungsgeflecht zwischen den Inselgesellschaften der Ägäis zwischen 2800 und 1500 v. Chr. und beleuchten die Hintergründe der erstaunlichen Entwicklung dieser ersten europäischen Hochkultur.
The members of the Rho family of small GTPases were originally identified to be involved in a variety of cellular processes, including regulation of F-actin cytoskeleton and microtubule dynamics, cell polarity, vesicle transport and gene expression. In recent studies G-proteins have been implicated to function as key modulators of angiogenesis. G-protein signaling is thereby strongly associated with angiogenic processes, such as the regulation of vascular permeability, remodeling of the extracellular matrix, endothelial migration, proliferation, morphogenesis, and survival. Much of our knowledge regarding G-protein signaling was hitherto predominantly obtained by in vitro experiments or by in vivo studies performed in invertebrates. However, little is known about their regulation and function in vertebrates. Thus, this thesis was aimed at uncovering the role of selected G-proteins during vertebrate development with the focus on angiogenesis. Recently, the guanine nucleotide exchange factor (GEF) Ect-2 interacting BTB-kelch protein KLEIP (KLHL20) was implicated in angiogenesis as a novel and essential regulator of endothelial function that controls the VEGF-induced activation of the small GTPase RhoA. In order to unravel Kleip’s function during angiogenesis in vivo, as well as during development, the Kleip gene was disrupted in mice. Constitutive inactivation of Kleip accomplished by gene-trapping led to a partially lethal phenotype. Some Kleip-deficient embryos died between midgestation and birth due to cranial hemorrhages. This dysfunction in maintaining vascular integrity was furthermore supported by studies with splice-blocking morpholino-induced downregulation of klhl20 in zebrafish embryos as well as by an in vitro transwell permeability assay. Whole-mount immunostainings of the embryonic vasculature in Kleip-mutants exhibited in comparison to their wild-type littermates significantly extended cranial vessels suggesting as well as for the bleedings a failure in the recruitment of mural cells to the nascent vessels. Interestingly, specific NG2 immunostainings displayed no alterations in pericyte coverage-mediated vessel stabilization thereby rather indicating defects in endothelial adhesion. Moreover, Kleip was identified to be indispensable for neonatal development. Homozygous offspring exhibited a high neonatal mortality from around 50% due to respiratory failure. Histological analysis of newborn mutant lungs exhibited reduced airspace, and marked thickening of alveolar septae, which represent the characteristic features of maturation defects. Thus, our studies demonstrate the importance of Kleip for lung morphogenesis and suggest that it could possibly be involved in the pathogenesis of respiratory distress syndroms (RDS). In additional subprojects selected proteins of the G-protein signaling cascade were characterized with regard to angiogenesis. On the one hand it could be shown for the first time that the dock180 and elmo1 formed GEF for the small GTPase Rac1 is expressed in the zebrafish endothelium. Furthermore, the spatially and temporarily restricted photoactivatable morpholino-based expression-silencing of elmo1 in the ventral mesoderm severely impaired the formation of the fish vasculature, suggesting an endothelial cell autonomous function of elmo1. Next to the analysis of GEFs during angiogenesis the downstream mediators of RhoA signaling were analyzed. In previous studies the pharmacological inhibition of both serine/threonine kinases ROCK I/II with the relative unspecific inhibitor Y-27632 revealed contrary results. Here it could be demonstrated that inhibition of ROCK I/II activity with the inhibitor H-1152 enhanced endothelial signaling implicating that both kinases function as negative regulators of sprouting angiogenesis. In conclusion, all analyzed G-protein signaling molecules were identified as essential regulators involved in the formation of a functional vasculature.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 16. März 2011
Reversible Proteinphosphorylierung ist ein Schlüsselprinzip der intrazellulären Signaltransduktion. Häufig wird eine Änderung des Phosphorylierungsstatus als relative Änderung zu einem Anfangsstatus angegeben. Hingegen bietet der Phosphorylierungsgrad eine wesentlich informativere Systembeschreibung und eine fundierte Grundlage für Modellrechnungen. One-source-Peptid-/Phosphopeptidstandards wurden mit dem Ziel entwickelt, Phosphorylierungsgrade von Proteinen positionsspezifisch und mit hoher Genauigkeit zu bestimmen. Kernpunkt der Methode ist die Erzeugung einer Mischung eines stabilisotopenmarkierten Peptid-/Phosphopeptid-Standardpaars, dessen stöchiometrisches Verhältnis exakt bekannt ist. Dazu wird eine Lösung des Phosphopeptidstandards in zwei Aliquots geteilt. Ein Aliquot wird mit antarktischer Phosphatase dephosphoryliert, während das andere Aliquot unbehandelt bleibt. Die Phosphatase wird anschließend durch kurzzeitiges Erhitzen irreversibel inaktiviert und aus beiden Lösungen eine volumetrisch definierte Mischung hergestellt. Die Standardpaare wurden den immunpräzipitierten und mittels SDS-Gelelektrophorese gereinigten Zielproteinen auf der Stufe des Verdaus zugegeben und die Analysen mittels nano-Ultra-Hochleistungsflüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie durchgeführt. Bei Peptiden mit zwei Phosphorylierungsstellen erlaubte die Einführung mehrerer Isotopenmarkierungen eine individuelle Quantifizierung aller vier möglichen Formen. Zunächst wurde die Methode anhand der Parameter Wiederfindung, Richtigkeit und Reproduzierbarkeit erfolgreich validiert. Der relative Fehler bei der Analyse technischer Replikate betrug durchschnittlich weniger als 10 %, bei biologischen Replikaten hingegen 29 %. Der lineare Messbereich umfasste etwa zwei Größenordnungen, und die untere Bestimmungsgrenze für Phosphopeptide lag bei 10-20 fmol. Die Methode wurde auf die Phosphorylierungsgradbestimmung der Signalproteine STAT6, Akt1, ERK1 und ERK2 in verschiedenen Zellsystemen angewandt. Im Vordergrund stand die Analyse der dualen ERK1/2-Phosphorylierung durch die MAPK-Kinase MEK. Die ERK-Signalkaskade spielt eine zentrale Rolle in der Antwort von Zellen auf extrazelluläre Stimuli wie Wachstumsfaktoren und Zytokine. Dennoch sind die Mechanismen der dynamischen ERK-Aktivierung und –Deaktivierung in vivo nicht vollständig verstanden. Mit Hilfe von one-source-Standards wurden HGF- und IL6-induzierte ERK1/2-Phosphorylierungskinetiken in primären Maushepatozyten und der Tumor-Keratinozytenzelllinie HaCaT A5 analysiert. Es wurden zwei mathematische Modelle erstellt, die die quantitativen Daten basierend auf einem prozessiven oder distributiven ERK-Aktivierungsmechanismus beschreiben. Wie die experimentelle Validierung ergab, war nur das distributive Modell in der Lage, erfolgreich die Zeitspanne bis zur vollständigen Dephosphorylierung des totalen ERK1/2-Pools in Hepatozyten bei Hemmung der MEK-Aktivität vorauszusagen. Somit wurde erstmals ein zweistufiger, distributiver ERK-Phosphorylierungsmechanismus in primären Maushepatozyten nachgewiesen.
In dieser Arbeit wurde die Leitstruktur des Saccharidmimetikums 3-ß-D-Galactopyranosyloxymethyl-4-sulfatomethylfuran (Galactosulfatofuran - GSF) optimiert. GSF hemmt die Bindung von humanen Melanomzellen an Proteine der Extrazellulärmatrix und unterbindet die zweidimensionale Zellmigration. Die dafür notwendigen GSF-Konzentrationen liegen allerdings im millimolaren-Bereich. Darüberhinaus sollten die optimierten GSF-Analoga, - dem Konzept der „Green Chemistry“ folgend, - gegenüber der Leitstruktur besser biologisch abbaubar sein. Das im Laufe dieser Arbeit erarbeitete Konzept enthält Optimierungen durch Austausch und Variation verschiedener Strukturelemente der Leitstruktur. Dazu zählten zum einen der Austausch der Galactose durch andere Saccharide und zum anderen die Modifikation des Core-Moleküles, Furan. Weiterhin wurden sowohl am glycosidischen Teil als auch am Furan-Core verschiedene Umfunktionalisierungen durchgeführt. Die von mir synthetisierte Substanzbibliothek wurde in verschiedenen biologischen Assays untersucht und zusammen mit Molecular Modelling gelang es Rückschlüsse auf die für den Wirkmechanismus und die biologische Abbaubarkeit der Saccharidmimetika notwendigen Strukturkriterien zu ziehen. Hierbei wurde deutlich, dass D-Galactose das optimale Saccharid ist, als Core-Molekül erwies sich 3,4-Bishydroxymethylfuran als die wirksamste Struktureinheit. Weitere Optimierungen stellten Umfunktionalisierungen der Galatose dar. Durch Anwendung gezielter Schutzgruppenstrategien konnte Galactose an Position 6 sulfatiert werden, so dass das zweifach sulfatierte Saccharidmimetikum 3-(6-Sulfato-ß-D-galactopyranosyl-oxymethyl)- 4-(sulfatomethyl)-furan (Galacto-bis-sulfatofuran - GSSF) erhalten wurde, welches im Vergleich zur Leitstruktur GSF ein deutlich potenterer Inhibitor der Zellmigration ist. Um den Einfluss der funktionellen Gruppe an der Position 3 des 3,4-Bishydroxymethylfurans beurteilen zu können, wurde die Sulfatgruppe durch andere Funktionalitäten ersetzt. Die optimale Verbesserung der Leitstruktur stellt das fluorierte Saccharidmimetikum 3-ß-DGalactopyranosyloxymethyl-4-fluoromethylfuran (Galactofluorofuran - GFF) dar, welches in 50fach geringerer Konzentration als GSF die Adhäsion von Melanomzellen an Fibronectin hemmt. Darüberhinaus war GFF im Test mit Klärschlammbakterien deutlich besser biologisch abbaubar als die Leitstruktur GSF. Das Ziel dieser Arbeit – eine Optimierung der biologischen Wirksamkeit monoglycosidischer Saccharidmimetika parallel zu einer Verbesserung ihrer biologischen Abbaubarkeit - wurde erreicht. Weiterhin können aus den erhaltenen Ergebnissen Rückschlüsse auf die Wirkmechanismen dieser Klasse von Inhibitoren gezogen werden. Chelatoren wie GSSF eignen sich als potente Inhibitoren der Zellmigration, wogegen halogenierte Saccharidmimetika wie z.B. GFF die Zelladhäsion an Extrazellulärmatrix-Proteine wie Fibronectin hemmen.
Hintergrund: Depressive Störungen gehen damit einher, dass Personen sich und andere negativ wahrnehmen. Über diese negative Wahrnehmungstendenz hinaus hat das depressive Beziehungserleben einen spezifischen interpersonalen Gehalt: Depressive Personen suchen auf exzessive Weise nach Bestätigung und erleben sich anderen gegenüber eher submissiv. Außerdem erleben sie ihre Mitmenschen wenig unterstützend und eher kritisch und ablehnend. Diese Befunde basieren fast ausnahmslos auf Studien an nordamerikanischen oder mitteleuropäischen Stichproben. In der vorliegenden Arbeit werden depressive Patienten und Kontrollpersonen aus Deutschland und Chile hinsichtlich ihres dysfunktionalen Beziehungserlebens verglichen. Die explorative Fragestellung lautet, ob Kultur das depressionsspezifische Beziehungserleben beeinflusst und welche kulturvermittelnden Prozesse dafür verantwortlich sind. Methode: Vor der Prüfung der Hauptfragestellung wurden theoretische, konzeptuelle und empirische Vorarbeiten durchgeführt. Hierzu gehören (a) ein empirisches Review zu interpersonalen Variablen und Depression, (b) die Entwicklung eines Q-Sort-Instruments („Beziehungsmuster-Q-Sort“; OPD-BQS) zur Erfassung dysfunktionalen Beziehungserlebens, (c) eine empirische geleitete Auswahl von Selbstbild, Geschlechtsrollenüberzeugungen und familiärer Normgebundenheit als potentiell kulturvermittelnden Wirkmechanismen, (d) die Entwicklung eines formalen Modells zur Prüfung des kulturvermittelnden Effekts, (e) die empirische Konstruktion von BQS-Subskalen zur Erfassung von individuellen Unterschieden im dysfunktionalen Erleben von Nähe und Macht (n = 12) und (f) die empirische Untersuchung der Bedeutungsäquivalenz der BQS-Items in Deutschland und Chile (n = 406). In der Hauptstudie wurde der BQS mit jeweils 15 depressiven Patienten und 15 Kontrollpersonen aus Deutschland und Chile durchgeführt. Parallel wurden Daten zu Depressivität (BDI; Beck et al., 1961) sowie Selbstbild, Geschlechtsrollenüberzeugungen und familiärer Normgebundenheit (KFB; Freund et al., im Druck) erhoben. Durch die Bildung von „matched samples“ wurde sichergestellt, dass es zwischen deutschen und chilenischen Teilnehmern hinsichtlich Depressivität und soziodemographischen Variablen keine bedeutsamen Unterschiede gab. Ergebnisse: Auf BQS-Skalenebene zeigte sich, dass depressive Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen (a) sich und anderen insgesamt mehr dysfunktionale interpersonale Verhaltensweisen zuschreiben und (b) andere als besonders autokratisch erleben. Hinsichtlich des interpersonalen Selbsterlebens ergab sich der erwartete Interaktionseffekt von Nation und Depression. Demnach geht Depression in Deutschland mit einem submissiven Selbsterleben einhergeht, in Chile aber nicht. Auf Itemebene ließ sich dieser Interaktionseffekt weiter präzisieren: Depressive Patienten aus Deutschland erlebten es als besonders typisch, Einflussnahme auf andere zu vermeiden, sich selbst klein zu machen und sich von anderen abzuschotten. Depressive Patienten aus Chile erlebten es als besonders typisch, sich anderen aufzudrängen und zu widersetzen. Allerdings konnten diese Unterschiede nicht durch kulturvermittelnde Variablen erklärt werden. Diskussion: Die Ergebnisse legen nahe, dass depressive Störungen in Deutschland und Chile mit einer unterschiedlichen interpersonalen Dynamik assoziiert sind. Daher lassen sich die Befunde an nordamerikanischen und mitteleuropäischen Stichproben nicht auf Chile verallgemeinern. Aufgrund der geringen Teststärke und fehlender SKID-Diagnostik muss allerdings offen bleiben, ob die gefundenen Unterschiede durch kulturelle Faktoren wie z.B. Unterschiede im Selbstbild und in familiärer Normgebundenheit oder durch klinische Faktoren wie z.B. Unterschiede in Chronizität und Komorbidität zustande kommen.
Präzise Genregulation ist während der Entwicklung und Differenzierung eines Organismus äußerst wichtig, um die notwendige Homeostase während der Zellentwicklung und -differenzierung zu ermöglichen. Dabei bilden Interaktionen zwischen cis-wirkenden DNA-Elementen wie Promotern und Enhancern die Basis für eine abgestimmte Regulation der Transkription. In dieser Arbeit wurden proximale und weiter entfernte Regionen stromaufwärts aller Transkriptionsstartpunkte in silico betrachtet, um regulatorische Module vorherzusagen, die aus Transkriptionsfaktorkombinationen mit Bindestellen an Promotern und Enhancern bestehen. Die Anwendung auf verschiedene Genexpressionsprofile zeigte eine gewebe- und zeitspezifische Regulation der identifizierten Module in der embryonischen Entwicklung der Maus und in der menschlichen Stammzelldifferenzierung. Zusätzlich zur gewebespezifischen Regulation von Transkriptionsfaktorkombinationen am Promoter bestimmen Kombinationen von Transkriptionsfaktoren an Promotern und Enhancern zeitspezifische Regulation während des Entwicklungsprozesses. Die identifizierten regulatorischen Module zeigten eine gute Vorhersagefähigkeit, differenziell exprimierte Gene unterschiedlicher Zeitpunkte zu unterscheiden. Außerdem wurde gezeigt, dass Transkriptionsfaktorbindestellen unterschiedliche Eigenschaften an Promoter- und Enhancerregionen aufzeigen. Ein Beispiel für kombinatorische Regulation der Transkription in Säugetierzellen ist die Cholesterinbiosynthese. Die Cholesterinbiosynthese wird durch die SREBP (sterol regulatory element binding protein) Proteinfamilie kontrolliert, die die Expression von Genen regulieren, die in der Aufnahme und Synthese von Cholesterin und Lipiden involviert sind. SREBPs sind nur schwache transkriptionelle Aktivatoren und kooperieren mit anderen Transkriptionsfaktoren wie SP1 (Sp1 transcription factor) und NF-Y (nuclear transcription factor Y). Obwohl der Metabolismus der Cholesterinbiosynthese gut beschrieben ist, wird angenommen, dass viele weitere noch unbekannte Proteine an der Cholesterinhomeostase der Zelle beteiligt sind. Daher wurde in dieser Arbeit ein integrativer Ansatz verfolgt, um neue Zielgene von SREBP zu identifizieren. Dazu wurden Genexpressionsprofile von sterol-depletierten Zellen mit in silico Vorhersagen von SREBP, SP1, und NF-Y Bindestellen kombiniert. Insgesamt wurden 99 mögliche SREBP Zielgene identifiziert, von denen 21 Gene bereits im Zusammenhang mit Cholesterin beschrieben wurden und 78 Gene potentiell neue SREBP Zielgene darstellen. Zehn der potenziell neuen Zielgene wurden für eine experimentelle Valdierung ausgewählt, wovon slc2a6, c17orf59, hes6, and tmem55b niedrigere mRNA Expression nach SREBP Knockdowns zeigten und damit potentiell regulatorisch von SREBP abhängig sind. Kombinationen von Transkriptionsfaktoren sind äußerst wichtig, um sowohl Regulationsmechanismen der Transkription als auch die Funktion von Enhancern zu verstehen. Sie können neue Erkenntnisse über die gewebe- und zeitspezifische Regulation der Genexpression bringen und die Identifizierung neuer Zielgene in bestimmten Prozessen ermöglichen.
The hypothesis of the origin of life was fundamentally changed by the discovery of catalytic RNA. The fascinating fact that RNA can function as a catalyst in the formation of carbon-carbon bonds, thereby creating enantiomeric centers and thus potential building blocks for life-sustaining structures, is of great importance to those who wish to understand biocatalytic processes. Ribozymes are generally identified by in vitro selection. Such an artificial ribozyme was utilized for the work presented in this dissertation; specifically, the Diels-Alderase ribozyme was the focus of the investigation. This ribozyme catalyzes a Diels-Alder reaction between anthracene and maleimide. The work presented herein revolved around modifications of oligonucleotides on different levels. Modification of RNA with organic moieties is indispensable for effective in vitro selection of such ribozymes. This thesis consists of three parts. In the first, new pathways were established for the synthesis of modified guanosine monophosphates (GMPs). The ability of the enzyme T7 RNA polymerase to incorporate these modified GMPs during transcription priming coined the term initiator nucleotides. The syntheses of a substituted anthracene and aldehyde-modified initiator nucleotides connected with a flexible polyethylene glycol linker were realized in just three synthetic steps. The incorporation of the initiator nucleotides into short RNA transcripts was investigated, as well as their incorporation into an RNA library with a randomized region eligible for in vitro selection. Excellent incorporation rates up to 77% were obtained for the transcription into the RNA library. The reactivity of thereby modified RNA molecules was subsequently studied in chemical reactions. Whereas the anthracene derivative could be reacted in a Diels-Alder reaction, the aldehyde led to full conversion in the reaction with hydrazides. In the second part of this thesis, the effect of divalent metal ions on the folding and stability of the Diels-Alderase ribozyme was studied in UV thermal denaturation experiments. Low concentrations of Mg2+ cations led to secondary structure stabilization of up to 85°C. Thermal denaturation studies of the wild-type ribozyme and comparison to mutants complement other ongoing investigations of the complex interplay of non-standard base pairs and triples in the ribozyme structure. While the wild-type ribozyme exhibited a significant stabilization in the presence of Mg2+ cations, a comparable stabilization of the mutants could not be observed. In accordance with the findings in other studies, the best interpretation of this effect on stability was that the mutants, despite their ability to form a pseudoknot structure, could not undergo further compaction. In the third part of this thesis, the Diels-Alderase ribozyme, which causes a remarkable acceleration of the Diels-Alder reaction rate, was successfully used as a catalyst for fluorescently labeling oligonucleotides in cis and in trans. Investigations of the substrate specificity of the ribozyme revealed that only fluorescent maleimide dyes with five carbon atoms next to the dye were accepted as substrates. This distinct feature was utilized as a bioorthogonal labeling strategy for the Diels-Alder bioconjugation of anthracene-modified oligonucleotides with equimolar proportions of fluorescent dyes. A new dual orthogonal labeling strategy was achieved by using an iodoacetamide dye for the thiol modification and a maleimide dye for the anthracene modification within the same DNA strand. For the anthracene modification, the Diels-Alderase ribozyme was employed as a catalyst.
Ein Konzept für die Endlagerung von hochradioaktiven Stoffen in einer tiefen geologischen Formation besteht aus einem Multibarrierensystem mit Bentonit als Puffer-/Versatz-Material und dem Wirtsgestein als geologische Barriere. Die geotechnische Barriere (kompaktierter Bentonit) liegt direkt neben der Wirtsgesteinsformation (z.B. Kristallin) vor und ein Kontakt zwischen Bentonit und wasserführenden Klüften des Kristallins kann nicht ausgeschlossen werden. An der Grenzfläche der durch Quellen des Bentonits entstandenen Gelschicht und des umgebenden Grundwassers können Kolloide abgelöst werden, die eine mögliche Quelle für den Radionuklidtransport von stark sorbierenden Actiniden darstellen. Die vorliegende Arbeit untersucht drei Teilaspekte des kolloidalen Transports im Detail: (a) Kolloidstabilität in der Mischwasserzone zwischen Granit-Grundwasser und Bentonit-Porenwasser sowie deren Beschreibung mittels DLVO-basierenden Ansatzes. (b) Kolloidgeneration und Bentoniterosion an der Grenzfläche von kompaktiertem Bentonit und Granit-Grundwasser sowie die Neubildung in der Mischzone von Bentonit-Porenwasser und Granit-Grundwasser. (c) Wechselwirkung von U, Th, Hf, Tb, Eu und Cm mit Bentonitkolloiden oder Kolloid-Neubildungen in der Mischzone sowie Kolloidtransport und Mobilität von Bentonitkolloiden in einer natürlichen Kluft.
This work presents the raceSPH and raceGRAV accelerator libraries, designed to interface astrophysical simulations with special-purpose hardware. The raceSPH focuses on the acceleration of Smoothed Particle Hydrodynamics (SPH), a method for approximating force interactions in fluid dynamics. Accelerators used range from vectorizing units on the microprocessors to Field Programmable Gate Arrays (FPGAs) and Graphics Processing Units (GPUs), and speed-ups range from 1.2x to 28x when measured in a synthetic benchmark and from 6x to 19x when used inside astrophysical simulations, for a total wallclock time speed-up of 1.6x to 2.4x, close to the theoretical maximum of 2.5x. The raceGRAV library computes gravitational force with high accuracy and is designed to complement the GRAPE accelerator. In direct summation tests, it provides performance on par with vectorizing units of the processor and comparable to the GRAPE-6 when normalized against number of pipelines. For the development of these libraries, a set of supporting modules were developed, including a PCI driver for modern Linux kernel versions, an MPRACE library for the communication with FPGA boards and a bu er management library for the efficient handling of data transfers.
In this thesis nonrelativistic few-body quantum physics is investigated with the method of functional renormalization. In particular, we discuss different theoretical aspects of few-body physics related to the Efimov effect. Our central finding is that this effect manifests itself as a renormalization group limit cycle. First, we treat the problem of a singular, inverse square potential in quantum mechanics. Then we examine the original Efimov problem of three particles interacting via a short-range two-body potential. Subsequently, we present a first step towards the renormalization group solution of the four-body quantum problem for bosons. Finally, a general theoretical feature of the Efimov physics, composite operators with complex scaling dimensions, are discussed.
The present study introduces the first comprehensive regional research of apatite-fission track (AFT) and apatite (U-Th-Sm)/He(AHe) thermochronology including state-of-the-art 3D thermokinematic modelling of longterm landscape evolution in the western termination of the Cantabrian Mountains (NW Spain). The study sets out to analyse and interpret thermochronological data to constrain the pattern and history of cooling and exhumation in the NW Iberian Massif. This allows to better resolve the potential coupling of tectonic and climatic events and their impact on long-term landscape evolution. In terms of tectonic evolution the Cantabrian Mountains are a well-studied area, providing a well-suited domain to examine the impact of tectonic events on the topography. The mountains reach elevations of more than 2,600 m along the northern coast of Spain and are composed of a Variscan crustal section uplifted in the course of Cenozoic shortening along the northern Iberian Plate. Since the end of the Variscan orogeny in Late Palaeozoic, the Iberian Massif was affected by two major tectonic episodes, (1) Mesozoic rifting that lead to continental break-up by 115 Ma and opening of the Atlantic and Bay of Biscay to the West and North, and (2) limited convergence along the Bay of Biscay margin from Middle Eocene times onwards. The study constrains the pattern and history of exhumation within the Paleozoic bedrock and Variscan intrusions over the past c. 250 Ma. Thirty-five AFT samples reveal ages from 246.7 (26.9) to 68.1 (5.0) Ma, with mean track lengths between 10.4 (1.2) and 12.6 (1.8)µm. Six AHe samples range in age from 70.6 (5.2) to 114.4 (14.2) Ma. Timetemperature path modelling of the data indicates that continuous cooling at different rates took place during the main tectonic events that affected the area. A rapid cooling event that ended by Late Jurassic corresponds to topographic decay during unroofing of the Variscan orogen and the break-up of Pangea, and is responsible for the largest amount of exhumation at a rate of c. 0.3 km/Ma. Samples in Galicia cooled contemporaneously with rifting in the North Atlantic and Bay of Biscay during Late Jurassic to Early Cretaceous at exhumation rates of c. 0.25 km/Ma. By about 80 to 100 Ma most samples cooled below 60 °C, indicating that regional denudation has not exceeded c. 1.7 km since then, for geothermal gradients ≥ 27 ºC/km and a surface temperature of 15 °C. An extensive, low relief area in Central Galicia underwent very slow exhumation (0.02 km/Ma) since post-rift stage (80 to 100 Ma), and is interpreted as the remains of a pre-Eocene paleolandscape. Surface uplift of a ridge next to the northern coastline since late Middle Eocene caused minor exhumation during activation of the North Iberian margin. This ridge that reaches heights up to 1,000 m seems to be associated to reactivation of an inherited 60 to 80 Ma old escarpment. An average exhumation rate between 0.02 to 0.07 km/Ma reflects latest denudation as the new mountainous relief developed since incipient subduction along the northern Iberian Margin by 46 Ma due to shortening associated with convergence along the northern Iberian Plate. Reasonable estimates on the initial maximum mean elevation of the area after the end of the Variscan orogeny are determined between 2,400 and 3,400 m by 3D thermokinematic modelling. The strong coincidence between timing of major tectonic events and changes in topography and exhumation rates suggest that the major controlling factor of landscape evolution in this area is tectonic forcing while climatic effects have probably only a second order impact.
H.E.S.S. is an array of four imaging atmospheric-Cherenkov telescopes located in Namibia and designed to detect gamma rays in the very-high-energy (VHE; 0.1 < E < 100 TeV) domain. The full array has been in operation and observing the Galaxy since late 2003. The H.E.S.S. array’s large field-of-view, high sensitivity, and location in the southern hemisphere have made it well-suited for both systematic surveying and for deeply observing specific sources of interest. The efforts of the H.E.S.S. Galactic Plane Survey (GPS), the first comprehensive survey of the inner Galaxy (current l = 280 deg to 60 deg, b +/- 4 deg) at TeV energies, have contributed to the discovery of an unexpectedly large and diverse population of over 60 sources of VHE gamma rays. In this thesis, the latest dataset of the H.E.S.S. GPS is presented in detail, providing the most complete view of the Galaxy in the VHE gamma-ray regime to date. The resulting discoveries of four previously unknown VHE gamma-ray sources -- HESS J1708-443, HESS J1503-582, HESS J1832-084, and HESS J1848-018 -- are reported in particular, and their associations with astrophysical phenomena seen at lower energies are investigated with the aid of both dedicated and archival multi-wavelength data, in an attempt to reveal their physical nature. In addition, deep observations of the youngest Galactic supernova remnant (SNR) G1.9+0.3 are used to probe its VHE gamma-ray emission in light of theoretical predictions. Finally, the first study to correlate bright MeV–GeV gamma-ray sources with VHE gamma-ray sources is presented. Although the current population of VHE gamma-ray emitters is found to be dominated by pulsar wind nebulae (PWNe) and SNRs, nearly a third still remain unidentified or confused, illustrating both the challenges and scientific potential that pervade Galactic TeV astronomy.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 9. März 2011
Nachdem die spezielle musikwissenschaftliche Version der oral-tradition-Lehre für das strukturelle, ästhetische und formale Wesen des Chorals wenig Einsicht außer einem „Paradigmenwechsel“ gebracht hat, wird diese Lehre nun auf die essentiell notiert entstandene und überlieferte organale Mehrstimmigkeit von Notre Dame in Paris übertragen. Ob und inwieweit diese Musik dadurch besser verstanden werden kann, wird hier in Betrachtung des Beitrags eines Eingeweihten dieser Lehre untersucht, mit dem Ergebnis, dass diese, nicht mehr so neue Erweiterung des Anwendungsbereichs dieser Lehre zumindest nichts zur Erkenntnis von Form und Ästhetik der Organa Leonins oder zu dessen musikhistorischem Sein oder Nichtsein beitragen können.
Die prolinreiche Tyrosinkinase 2 (Pyk2) beeinflusst eine Vielzahl unterschiedlicher Signaltransduktionswege wie Cytoskelettreorganisation, Zellanheftung und Zellbewegung, Neurotransmission und Neuroplastizität, Apoptose oder die Aktivierung verschiedener MAPK-Kaskaden. Es scheint plausibel, dass Pyk2 mit einer großen Zahl von Proteinpartnern interagiert und dadurch verschiedene „Downstream“-Signalwege steuert. Diese Interaktionspartner können Bindungspartner oder Substrate von Pyk2 sein. Bis heute sind nur wenige direkte Pyk2 Substrate bekannt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin neue Pyk2 Substrate zu identifizieren, um damit einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Koordination einer solchen funktionellen Diversität zu leisten. Um dieses Ziel zu erreichen wurde anhand eines bioinformatorischen Verfahrens, basierend auf bekannten, direkt von Pyk2 phosphorylierten Substraten eine Konsensussequenz entwickelt, mit deren Hilfe durch Datenbankrecherchen putative Substrate identifiziert werden konnten. Diese wurden durch in vitro Kinasereaktionen und Aktivitätsmessungen sowie zelluläre Analysen charakterisiert. Zur präzisen Kartierung der von Pyk2 phosphorylierten Tyrosinreste wurde ein breites Arsenal von Methoden angewandt und mittels MALDI-TOF/TOF-MS konnte schließlich gezeigt werden, dass der bioinformatisch vorhergesagte Tyrosinrest-351 in Brsk1 tatsächlich von Pyk2 phosphoryliert wird. Diese Befunde wurden durch gerichtete Mutagenese und Cotransfektionsstudien in Hek 293T Zellen bestätigt. Während analoge massenspektrometrische Ansätze für Brsk2 versagten, konnte in diesem Fall durch eine Kombination von gerichteter Mutagenese, Coimmunpräzipitation, in vitro Kinasereaktion und 2D-Phosphopetidkartierung Tyrosin-334 als Pyk2 Phosphorylierungsstelle in Brsk2 identifiziert werden. Ein Sequenzvergleich weiterer AMPK-verwandter Kinasen führte zur Entdeckung von vier weiteren potentiellen Pyk2 Substraten, den “MAP/microtubule affinity-regulated kinase” (Mark) Proteinen. Mark1-4 werden durch Pyk2 in vitro phosphoryliert. Neben Brsk1, Brsk2 und den vier Mark Proteinen ergaben in vitro Kinasereaktionen auch, dass Nuak1 und 2 mögliche Substrate von Pyk2 darstellen könnten. Die Aufklärung der Zusammenhänge zwischen Pyk2 und den bisher nur wenig charakterisierten AMPK-verwandten Kinasen stellt eine besondere Herausforderung dar und bietet zugleich die Möglichkeit vielleicht einen ganz neuen, bisher noch nicht identifizierten Signalweg zu beschreiben, der zu einem besseren Verständnis der Kinase Pyk2 selbst sowie ihren Substraten beitragen könnte.
This special issue of Heidelberg Papers in South Asian and Comparative Politics is the result of a two-day colloquium that took place in Heidelberg at the Internationales Wissenschafts Haus during October 2009. Thanks to funding through the project, Citizenship as Conceptual Flow : Asia in Comparative Perspective, part of the Heidelberg University, Cluster of Excellence, Asia and Europe in a Global Context, doctoral candidates and post-doctoral scholars were invited from universities across Germany and France to present and discuss papers and on-going research. A few core questions were posed as a basis for the proceedings, linking the three common themes of democracy, governance and citizenship: Do definitions and perceptions of democracy vary according to context and historical experience? Can governance be compared across time and space? How has the concept of citizenship ‘travelled’? The papers that were presented, amended and submitted have been divided into four sections. The first, “Religion and the State: implications for democracy, governance and citizenship” contains two articles that discuss the nature of secularism in Western Europe, emerging as it did within a historical context of state and nation-building projects. Both highlight challenges to western understandings and practices of secularism. In the second section titled, “Governance in post-conflict and post-colonial states”, each of the three papers examines conceptual and institutional arrangements developed to cope with conflict and transition. Section three, “Managing Diversity: legal and institutional arrangements” approaches the subject from a theoretical and empirical angle. The final section, “Exporting Institutions: democracy promotion and regional integration” consists of two papers that explore the degree to which European institutions can be transferred, either as deliberate policy (democracy promotion) or through processes of emulation (regional integration). While most of the papers in this collection are one-country studies or region-focused, there are strong comparative insights into processes of democratisation and transition that cut across time and space. Each of these studies allude to the importance of transfers between Europe and Asia, Europe and Africa, Europe and Latin America, the counter-flow between them, and perhaps increasingly, a dispersion of flow, as African countries, for example, begin to look to Asian counter-parts rather than Europe for institutional innovations. Furthermore, the contributions, either explicitly or implicitly, address the methodological and theoretical challenges of how to study and analyse hybrid forms of governance and innovative methods of citizen-making, such as the role that reconverted ex-combatants in Sierra Leone play. By bringing together a wide range of region and country-specialists, these papers reveal that divergent historical experiences, widely varied socio-economic and political contexts nevertheless yield common concerns relating to the designing of resilient institutions.
Anhand der Daten des COMBO-17 Projekts werden stellare Massen von Galaxien fr¨uhen und späten Typs im Rotverschiebungsbereich 0 < z < 2.1 bestimmt. Hierarchische Strukturentstehung sagt voraus dass sich elliptische Galaxien etwa bei z~1 bilden, d.h. den Bereich der ”blue cloud” verlassen. Der Übergang von ”blue cloud” zu ”red sequence” ist noch nicht vollständig verstanden. Wir untersuchen einen Entstehungsmechanismus, der möglicherweise erklären kann, wie sich Galaxien späten Typs in elliptische Galaxien geringer Masse durch sogenanntes ”harassment” umwandeln. Wir führen N-Körpersimulationen durch, in denen eine dreikomponentige Galaxie (Scheibe + Bulge + Halo) auf einer exzentrischen Bahn in einen Galaxienhaufen eindringt. Während die Galaxie in den Haufen stürzt, wird sie durch Gezeitenkräfte von nahen Vorbeiflügen an anderen Haufengalaxien auseinandergerissen. Solche Kräfte sind stark genug, um eine morphologische Umwandlung der Galaxie in eine elliptische Zwerggalaxie zu bewirken. Im Rahmen eines kombinierten N-Körper- und Sternpopulations-Ansatzes ordnen wir der simulierten Galaxie unterschiedliche Sternpopulationen zu und verfolgen deren Entwicklung. Dies erlaubt es uns, beobachtbare Größen, insbesondere integrierte Farben, zu extrahieren, um die Simulationsergebnisse mit beobachteten elliptischen Zwerggalaxien aus dem Virgohaufen zu vergleichen. Dies bildet die Grundlage der Diskussion, ob durch harassment typische elliptische Zwerggalaxien gebildet werden können.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 23. Februar 2011
The use of biomass as a CO2-neutral renewable fuel and the only carbon containing renewable energy source is becoming more important due to the decreasing resources of fossil fuels and their effect on global warming. The projections made for the Renewable Energy Road Map [1] suggested that in the EU, the use of biomass can be expected to double, to contribute around half of the total effort for reaching the 20 % renewable energy target in 2020 [2]. To achieve this goal, efficient processes to convert biomass are required. At the Karlsruhe Institute of Technology (KIT), Germany, a two-stage process called bioliq [3], for the conversion of biomass into synthetic fuel, is being developed. In this process, straw or other abundant lignocellulosic agricultural by-products are converted to syngas through fast pyrolysis and subsequent entrained flow gasification. After gas cleaning and conditioning, the syngas is converted into different chemicals via known processes such as direct methanol synthesis or Fischer-Tropsch synthesis. The prime goal of this thesis was the modeling and simulation of the gasification of biomass-based pyrolysis oil-char slurries in an entrained flow gasifier, which is an important step of the bioliq process. Computational Fluid Dynamics (CFD), as a powerful tool for modeling and simulation of fluid flow processes, was utilized in this thesis. A lab scale entrained flow gasifier, located at KIT, was simulated using the CFD code ANSYS FLUENT 12.0. Due to the turbulent nature of the flow, the realizable k-epsilon model was used to model the turbulence. The discrete phase model (DPM) was employed to describe the fluid phase, consisting of char particles suspended in ethylene glycol. Ethylene glycol served as non-toxic model fuel for pyrolysis oil, mainly because of its similar C/H/O-ratio and its similar physical properties to biomass derived liquid pyrolysis products. A detailed reaction mechanism for high temperature oxidation of ethylene glycol was implemented in the CFD code. The mechanism comprised of 43 chemical species and 629 elementary reactions. The use of detailed chemistry enables one to have a deeper insight into the gasification process. Turbulence-chemistry interactions were modeled with the eddy dissipation concept (EDC). The in-situ adaptive tabulation (ISAT) procedure was employed to dynamically tabulate the chemistry mappings and reduce computer time for the simulation. The effect of the thermal radiation was taken into account by using the discrete ordinates model (DOM). The radiative properties of the gas were described with the weighted sum of gray gases model (WSGGM). The simulation results were compared with the experimental measurements wherever possible, with good agreement. The simulations depicted the importance of the recirculation zone in entrained flow gasification. Furthermore, the main reaction path of ethylene glycol gasification could be observed and analyzed. In order to study the effect of boundary conditions on the gasification process, a series of simulations were done to perform sensitivity analysis. Four parameters were varied, namely: oxidizer and fuel inlet temperatures, the oxidizer composition, the air-fuel ratio and the operating pressure of the gasifier. Effects of the parameter variations on the gasification efficiency and the composition of the product gas were studied. Three different chemistry models (i.e. equilibrium chemistry, flamelet model and EDC) were studied in this thesis. Their relative advantages and disadvantages for the simulation of gasification processes were examined. The EDC model proved to be the better choice for entrained flow gasifiers with recirculation zones. The slurry gasification simulations were performed to study the effects of the mass fractions of the char particles on the process. With the aid of the detailed chemistry model, sub-processes could be analyzed and suggestions for the improvement could be made. The simulations performed in this work help to better understand the gasification process inside entrained flow gasifiers and considerably reduce the number of experiments needed to characterize the system. The simulations produced spatial and temporal profiles of different system variables that are sometimes impossible to measure or are accessible only by expensive experiments. However, more experimental measurements help to validate and optimize the CFD model. The sensitivity analyses performed in this study are considered as a basis to find optimized operating conditions and assist the successful scale-up of entrained flow gasifiers.
The hematopoietic, atypical GTPase RhoH is reported to function as a negative regulator of progenitor cell differentiation, proliferation and survival. IL-3 is an important cytokine, signalling mainly via the JAK-STAT pathway and by this promoting hematopoiesis, progenitor cell survival and differentiation of myeloid cells, such as mast cells. This study aimed to investigate the role of RhoH and important components in the signalling network of RhoH in IL-3 mediated signal transduction. It was attempted to link published, as well as the gained, information of this study to profile hematopoietic malignancies with aberrant RhoH expression. Finally, complementary studies were performed with in vitro IL-3 derived mast cells to address the role of RhoH in IL-3 mediated cell differentiation and its function in mast cell mediated processes, such as anaphylaxis. RhoH overexpression in BaF3 cells resulted in inhibition of IL-3 induced proliferation correlating with increased STAT1 and decreased STAT5 activity. Downregulation of RhoH was followed by an increase in IL-3 proliferation associated with enhanced STAT5 phosphorylation. Altered STAT1 activation induced increased expression of the cell cycle inhibitors (CDKIs) p21waf/cip and p27kip. Enforced IL-3 induced STAT5 activation in cells with low RhoH expression led to enhanced sensitivity of cells to IL-3, as a result of an upregulation of the STAT5 dependent transcription factor IRF-1 which induced increased IL-3 alpha chain (CD123) surface expression. RhoH expression was tested in lymphoma cell lines which were characterised based on their immunophenotype, STAT and GTPase activity. RhoH was strongly underexpressed in almost every cell line, suggesting that RhoH plays an important role in the formation of hematopoietic cancer types. To gain further insight into the IL-3 dependent signalling networks of RhoH, cytokine treatment dependent proteomic experimebyents were performed with IL-3 dependent BaF3 cells. A cytokine dependent pattern of protein interactions was identified. The interaction with RhoH was verified in HEK cells for two proteins: Cofilin-1 and PTP1B. Both of these proteins were found to have effects that can be related to the previous findings of this study in IL-3 mediated signalling. Finally, experiments in mast cells were performed to identify the role of RhoH for IL-3 dependent cell differentiation and function, indicating that RhoH deficiency does not affect the IL-3 induced differentiation. However, the loss of RhoH has functional consequences on mast cell biology, such as decreased cytokine production and mast cell mediator release. These findings link RhoH expression and RhoH modulated IL-3 induced proliferation on the one hand to STAT1 dependent induction of CDKIs and on the other hand to the increased STAT5 dependent CD123 expression. It is suggested that RhoH is a tandem regulator of IL-3 dependent STAT5/STAT1 activation, most likely by newly discovered interactions with key signalling proteins such as PTP1B and Cofilin-1. Altered RhoH expression pattern in different hematopoietic disorders also suggests that the identified role of RhoH in IL-3 dependent signalling is transferrable to aberrant signalling in cancerogenous diseases. Furthermore, it was postulated that, although RhoH is dispensable for IL-3 mediated myeloid mast cell differentiation, the lack of RhoH has serious impact on mast cell mediated effects.
In this work we constructed and optimized a label-free biosensor which is based on a combination of surface plasmon resonance and reflectometric interference. Both techniques have been utilized for label-free biosensing for more than two decades as the corresponding extinction spectra undergo a wavelength shift upon molecule binding. In the present study it has been demonstrated that a combination of both effects can significantly improve sensitivity. The developed biosensor consists of dielectric spheres of 400-500 nm diameters, deposited on a flat solid substrate and coated with gold nanoparticles. The spectrum of such structure exhibits multiple extinction peaks resulting from the interference of beams reflected between the flat substrate and the surface of the dielectric spheres. These peaks are enhanced by the presence of gold on top of the spheres due to coherent oscillation of the free electrons of the metal, i.e. plasmon excitation. In a systematic study, the optical properties of the sensing element have been optimized, and its sensitivity towards molecule binding has been tested by fibrinogen adsorption for the different sensor geometries developed. In the wavelength regime from 400-900 nm two dominant peaks are observed. It was shown, that the sensitivity of the peak between 600 and 900 nm exhibits the higher sensitivity compared to the peak between 400 and 600 nm. Different deposition techniques for the dielectric spheres have been tested to find the most reproducible one with closed packed coverage. Here, a technique, in which the dielectric spheres are first floated on a liquid subphase and then transferred to the solid support in a Langmuir-Blodgett like approach, yielded improved lateral homogeneity of the optical response and higher sensitivity than film of randomly deposited spheres. Two kinds of metallization have been studied (i) deposition of metal nanoparticles from solution (seeding) followed by an enlargement of the nanoparticles (plating), and (ii) evaporation of a metal thin film on the top of the spheres by physical vapor deposition (PVD). The resulting optical response and morphology were characterized by UV-Vis spectroscopy and scanning electron microscopy (SEM). For gold metal deposition from gold solution we found out that the sensitivity decreases with increasing plating time and is highest for purely seeded surfaces. For gold films deposited by PVD we identified an optimum gold thin film thickness of 50 nm to provide enhanced sensitivity. Effects of metal composition (gold and silver) on the optical properties and sensitivity have been investigated, showing significantly higher sensitivity for silver than for gold nanoparticle coatings of the same coverage in range from 400-600 nm. We also observed that the sensitivity is improved by the presence of a dielectric layer of silicon oxide/dioxide in between the substrate and the gold-coated spheres. Independent of the type of substrate used (i.e. metalized or not), an optimum layer thickness of 40 nm was found.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 16. Februar 2011
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 11. Februar 2011
Circadian clocks are biological oscillators that allow organisms to accurately predict and adjust to the rhythmic changes in the environment which increases their fitness. These oscillators are found in every cell and have three fundamental properties: they are endogenous, entrainable and temperature compensated. The former two properties of the clock are well studied. However, it is currently unknown how clocks accurately keep the time independent of the ambient temperature, a phenomenon known as “temperature compensation”. This is particularly important for poikilothermic organisms that cannot control their body temperature and yet still have accurate circadian clocks. We used Neurospora crassa as a eukaryotic circadian clock model organism and showed that Glycogen synthase kinase (GSK) binds and specifically phosphorylates White Collar 1 (WC-1), which is the critical and rate-limiting positive element of the Neurospora clock. We found that these phosphorylations decrease the WC-1 stability in a temperature dependent manner. Our data completes the picture in our current understanding of temperature compensation of circadian clocks and shows that temperature compensation in Neurospora crassa is achieved by opposing functions of two kinases (GSK and CK2) on the positive (WCC) and negative (FRQ) elements of the clock, respectively. Since both kinases are well conserved among eukaryotes, it is also possible that this mechanism of temperature compensation is conserved among other eukaryotic circadian clocks.
Hochkonforme Strahlentherapietechniken ermöglichen eine gezielte Tumorbestrahlung bei maximaler Schonung des benachbarten gesunden Gewebes und der Risikoorgane. Anatomische Veränderungen während des Bestrahlungsverlaufs können jedoch zu einer Abweichung von der verschriebenen Dosisverteilung führen. Durch Adaptionen der Patientenposition oder des Bestrahlungsplans können diese Abweichungen kompensiert werden. Dafür werden Transformationen benötigt, die diese Veränderungen beschreiben. Die sich verändernde Anatomie wird unter der Therapie in Kontrollaufnahmen abgebildet. Um die Transformationen aus den Aufnahmen zu ermitteln, können Bildregistrierungsverfahren eingesetzt werden. Zur Berücksichtigung von lokalen Veränderungen der Anatomie werden deformierbare Registrierungsverfahren benötigt. Um während der Therapie auf beobachtete Veränderungen eingehen zu können, steht nur ein sehr enges Zeitfenster zur Verfügung. Existierende Registrierungsverfahren sind zu langsam, um diese Aufgabe erfüllen zu können. Durch Parallelisierung der algorithmischen Komponenten lassen sich die Registierungsverfahren signifikant beschleunigen, ohne die Genauigkeit zu reduzieren. In dieser Arbeit wurde ein hoch parallelisierbares Verfahren zur Ermittelung der Deformationen aus Bildern entwickelt und auf einer parallelen Architektur der GPU Hardware umgesetzt. Die resultierende Rechendauer von unter einer bis wenigen Minuten bei guter Registrierungsqualität kann die Umsetzung von adaptiven Korrekturstrategien noch während der Behandlung ermöglichen.
We briefly describe a setting of a non-linear fluid-structure interaction problem and its solution in the finite element software package deal.II. The fluid equations are transformed via the ALE map (Arbitrary Lagrangian Eulerian framework) to a reference configuration. The mapping is constructed using the biharmonic operator. The coupled problem is defined in a monolithic framework and serves for unsteady (or quasi-stationary) configurations. Different types of time stepping schemes are implemented. The non-linear system is solved by a Newton method. Here, the Jacobian matrix is build up by exact computation of the directional derivatives. The implementation serves for the computation of the fluid-structure benchmark configurations proposed by J. Hron and S. Turek.
This paper introduces a democratic voting process into an OLG economy in order to analyze the e ffects of a rising old-age dependency ratio on the composition of government spending and endogenous economic growth. Forward-looking agents vote each period on the public policy mix between productive government expenditure and public consumption spending that benefi ts the elderly. Population aging shifts political power from the young to the old. While this does not aff ect public productive expenditure, it leads to an increase in public spending on the elderly and a slowdown in economic growth. However, the overall e ffect on long-term economic growth is positive. This is due to reduced capital dilution or increased saving.
Persistent infection with high-risk human papillomavirus (hr-HPV) is essential for cervical carcinogenesis, and is frequently followed by integration of the viral DNA into the host genome. Upon integration, the viral E2 gene is usually disrupted or deleted leading to deregulated transcription of the E6/E7 oncogenes from the upstream regulatory region (URR). Integrated HPV DNA may also affect critical cellular genes through insertional mutagenesis, which can contribute to the multi-step process of cervical carcinogenesis. HPV16 is the most frequent and HPV68 is a rare hr-HPV type, present in about 55% and less than 1% of cervical carcinomas worldwide, respectively. In this work, HPV68 DNA structures in cervical carcinoma cell lines and clinical samples were analyzed. HPV16 integration and E1-E2 sequences were studied using the novel “amplification selection pyrosequencing of HPV16” (ASP16) strategy. HPV68 is divided into two subtypes, a and b. A hallmark of HPV68b is its presence as integrated DNA in the cervical carcinoma cell line ME180. In the mutant cell line ME180R, selected for resistance to growth inhibition by tumor-necrosis-factor alpha (TNFalpha), partial deletions in the integrated HPV68b DNA had been detected. In this study, the complete structures of the integrated HPV68b in ME180 and ME180R have been determined. ME180 cells contain two disrupted HPV68b copies, integrated in a unique head-to-head arrangement into chromosome 18q21. By selection of new TNFalpha-resistant ME180 sub-lines, it was found that the rearrangements and partial deletions of HPV68b in ME180R are unnecessary for the TNFalpha-resistance phenotype. In addition, a full-length and a mutant HPV68b genome were isolated from a cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2) precursor lesion, cloned and completely sequenced. The mutant genome carrying a 1.2-kb deletion in the E1 gene is probably integrated. Based on partial URR sequences, ten HPV68b variants, nine of them new, and one HPV68a variant have been identified in eleven clinical samples, suggesting that HPV68b is more widely distributed than HPV68a and is present in a multitude of molecular variants. ASP16 was developed for simultaneous determination of HPV16 integration junctions in multiple clinical DNA samples. It consists of four main steps: GenomePlex whole genome amplification, HPV16 E1-E2 sequence enrichment, Roche/454 GS-FLX pyrosequencing, and data analysis. In this work, computer programs for ASP16 data analysis were developed and applied. The ASP16 strategy was further optimized and used for the analysis of 25 HPV16-positive samples. The optimized ASP16 delivered longer sequence read lengths and 89% average sequence coverage. HPV16 integration junctions were identified in 3 out of 4 cell lines, and 6 out of 21 clinical samples. The HPV16 integration sites identified in the clinical samples are all located near cellular proto-oncogenes or tumor suppressor genes, supporting the assumption that HPV integration contributes to cervical carcinogenesis by altering cancer-relevant cellular genes. The high E1-E2 sequence coverage also allowed HPV16 variant assignments. Altogether, the ASP16 strategy, which is the first method combining next generation sequencing technologies with HPV integration analysis in a multiplex format, shows the potential to identify HPV16 integration junctions in series of clinical samples in parallel and at the same time provides E1-E2 sequences suitable for mutation/variant analysis.
Das Thema dieser Arbeit ist die Rolle der Umgebung und Wechselwirkungen auf die Entstehung und Entwicklung von Zwerggalaxien in nahegelegenen Gruppen. Die M81-Gruppe ist eine hochgradig wechselwirkende Gruppe, die eine einzigartige Gelegenheit bietet, den Einfluss der Umgebung auf die Eigenschaften ihrer Zwerggalaxienpopulation zu studieren. Wir verwenden die Tully-Fisher-Relation, um nach möglichen Gezeiten-Zwerggalaxien in der M81-Gruppe zu suchen. Keine potentiellen Gezeiten-Zwerggalaxien wurden identifiziert. Darüber hinaus leiten wir photometrische Metallizitäts-Verteilungs-funktionen her und untersuchen die Gegenwart von Metallizitätsgradienten bei neun Zwerggalaxien frühen Typs der M81-Gruppe. Der Vergleich ihrer mittleren Metallizitätseigenschaften mit denen der Zwerggalaxien in der lokalen Gruppe zeigt, dass diese sich ähneln. Nicht alle der Zwerggalaxien weisen einen Metallizitätsgradienten auf, wie es für die Zwerggalaxien der lokalen Gruppe der Fall ist. Der Anteil an leuchtkräftigen AGB-Sternen in jeder Zwerggalaxie ist gering, während ihr Bruchteil als Funktion ihres Abstandes von der Galaxie M81 keinerlei Trend zeigt. Die Resultate deuten darauf hin, dass die untersuchten Eigenschaften durch interne Prozesse beeinflusst werden. Schließlich wurde unter Verwendung der Galaktischen kugelförmigen Zwerggalaxien die Methode der Herleitung der photometrischen Metallizitäten für Zwerggalaxien ausgewertet, die komplexe Sternentstehungsgeschichten aufweisen. Die resultierenden mittleren photometrischen Metallizitätseigenschaften befinden sich in guter Übereinstimmung mit spektroskopischen Messungen, während die Unterschiede in den individuellen Sternen größer werden, je komplexer die Sternentstehung ist.
Proxy records o ffer a high potential tool to investigate past climate variability. Stalagmites as a natural archive have the advantage that they are absolutely datable and past changes in precipitation or temperature can be highly resolved by the use of stable isotopes such as d18O and d13C. This study uses three stalagmites from north-western Cuba to investigate past precipitation variability in the Northern Caribbean. The records cover the whole Holocene and reveal variability on several time scales. Frequency analysis initially suggest solar forcing as a main driver, but it is shown that a high correlation to Northern Atlantic sea surface temperature, namely the Atlantic multidecadal oscillation, exist. This connection is visible on multidecadal as well as millennial time scales, i. e. the Bond cycles. During North Atlantic cold events, such as the Little Ice Age, the Bond events, the 8.2 ka event and the Younger Dryas, the Cuban records show drier conditions. A possible driver is the strength of the thermohaline circulation. If the thermohaline circulation is in a weaker phase, lower North Atlantic sea surface temperatures are possibly leading to a southward Inter-tropical convergence zone and drier conditions in Cuba. The records also reveal close connection to the Pacifi c El Nino-Southern Oscillation, which might be driven by the Atlantic itself. This study off ers the first continuous Holocene stalagmite records from the Caribbean region and further contribute to the understanding of Atlantic and Pacifi c teleconnections on Northern Caribbean climate variability during the Holocene.
In this report we describe a high-performance stereo camera system to capture image sequences with high temporal and spatial resolution for the evaluation of various image processing tasks. The system was primarily designed for complex outdoor and traffic scenes which frequently occur in the automotive industry, but is also suited for other applications. For this task the system is equipped with a very accurate inertial measurement unit and global positioning system, which provides exact camera movement and position data. The system is already in active use and has produced several terabyte of challenging image sequences which are available for download.
Über archäologische Ausgrabungen in Israel, die von Wissenschaftlern der Universität Heidelberg betreut wurden, berichtet die Sendung von Campus-TV im Januar 2011. Knapp 3.000 Kilometer von Heidelberg entfernt, in Ramat Rahel, dem südlichsten Hügel Jerusalems, wurden in einem Gemeinschaftsprojekt der Universität Heidelberg und der Universität Tel Aviv von 2005 bis 2010 Ausgrabungen durchgeführt. Von Heidelberger Seite war daran der Theologe Prof. Dr. Manfred Oeming federführend beteiligt. Unterstützt wurden die Arbeiten von der Manfred Lautenschläger Stiftung. Manfred Lautenschläger reiste selbst nach Israel, um sich das Projekt vor Ort anzuschauen.
Untersuchungen zur Her2/neu-Amplifikation und -Expression, die im Zusammenhang mit der Entstehung von Brustkrebs und seiner Diagnostik stehen, sind für eine zusätzliche Verfeinerung der Diagnoseparameter und damit einer Verbesserung der Therapieansätze von enormer Bedeutung. In dieser Arbeit wurden durch hochauflösende lichtmikroskopische Verfahren grundlegende Untersuchungen zu Her2/neu sowohl auf Gen-, als auch auf Proteinebene durchgeführt, um neue und unterstützende Ansätze für einen besseren Therapieerfolg bei Brustkrebspatienten zu erhalten. Eine genaue Auszählung der Her2/neu-Genkopien mit herkömmlichen Markierungsmethoden (z.B. Fluoreszenz in situ Hybridisierung) ist momentan durch die Sondengrößen und die konventionelle mikroskopische Auflösung nur unzureichend möglich. Die molekularbiologische Methode der kombinatorischen Oligonukleotid-Fluoreszenz in situ Hybridisierung in Verbindung mit sensitiver hochauflösender Lichtmikroskopie bietet aufgrund der kleinen Sonden und der verbesserten Auflösung einen neuen Ansatzpunkt der eine eindeutigere Zuordnung der einzelnen Her2/neu-Genkopien ermöglicht und somit eine genauere Auszählung der Fluoreszenzsignale zulässt. Erstmals werden für diese Untersuchungen Peptid-Nukleinsäure (PNA)-Oligosonden eingesetzt, da diese große Vorteile in der Lebendzellmarkierung zeigen (z.B. Nukleasen-, Peptidasen- und Proteasenresistenz, höhere chemische Stabilität als DNA / RNA, Anlagerung an den nativen DNA-Strang, etc.). Die Modifikation dieser kleinen Fluoreszenzsonden mit Twisted Intercalating Nucleic Acids (TINA) verbessern die Anlagerung der PNAs an den nativen DNA-Strang. Diese schonende Hybridisierung ermöglicht Abläufe innerhalb der Genomorganisation ohne destruktive Strukturveränderung zu beobachten. Das in der Arbeit etablierte und optimierte COMBO-FISH-Protokoll für fluoreszenzmarkierte PNA-Oligosequenzen führte zu erfolgreichen Hybridisierungen mit repetitiven Zentromer- und genspezifischen Sonden. Die TINA-modifizierten-PNA-Sonden zeigten bei der Lebendzellmarkierung ebenfalls gute Hybridisierungs-Effizienzen. Weiterhin konnte man an Brustkrebszellen mit unauffälligem Genotyp die Spezifität des Her2/neu-Sondensets bestätigen. Abschließend konnte gezeigt werden, dass durch die Kombination hochauflösender Lokalisationsmikroskopie mit COMBO-FISH-Sonden eine effektive optische Auflösung in biologischen Präparaten bis zu einigen wenigen Nanometern erreicht werden kann, um Untersuchung von struktur-abhängigen Genomfunktionen oder Fehlfunktionen durchführen zu können. Die Etablierung der Lokalisationsmikroskopie führte zu vielen biologischen Grundlagenexperimenten. Es wurden Präparate mit fluoreszenten Proteinen, organischen Farbstoffen und Alexa konjugierten Antikörpern untersucht. Diese Untersuchungen führten zu einer optimalen Auswahl an Farbstoffmolekülen für weiterführende Experimente. Zusätzlich wurden unterschiedliche Markierungsmethoden verwendet und Experimente mit unterschiedlichen Einbettmedien realisiert, die Aufschluss über das Blinkverhalten der Fluoreszenzfarbstoffe in der jeweiligen Umgebung gaben. Die durchgeführten Untersuchungen der Her2/neu-Rezeptorcluster und ihrer Nanostruktur auf der Zelloberfläche mittels Lokalisationsmikroskopie ermöglichen eine neue Korrelation zwischen Genkopienzahl, Überexpression und molekularer Rezeptorstrukturen. Anhand von Her2/neu Cluster-Analysen konnten klare Expressionsmuster für unterschiedliche Brustkrebszelllinien erarbeitet werden. Diese Expressionsanalysen lassen eine klare Diskriminierung zwischen gesunden und kranken Zellen sowie zwischen Brustkrebszelllinien untereinander zu. Diese verfeinerten Erkenntnisse könnten zu einer verbesserten Diagnostik beitragen, die es beispielsweise erlaubt, eine verbesserte Prognose zum Therapieerfolg zu geben. Weiterhin wurde Her2/neu-Her3-Heterodimere untersucht, die über Neuregulin-1 als Ligand induziert wurden. Die Dimerisierungen setzen mehrere wichtige Signaltransduktionswege des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung in Gang. Die dadurch resultierende Deregulation der Zelle kann folglich zu einer starken Zellproliferation führen und somit zur Tumorgenese beitragen. Ein Versuchsansatz mit einer Vielzahl von Antikörpern gegen den selben Rezeptor könnte die Fluoreszenzsausbeute bei den Lokalisationsmessungen um ein vielfaches verbessern und kann zukünftig genutzt werden, um noch feinere Expressionsmusteranalysen durchführen zu können.
Thin elastic surfaces containing molecules infuencing the mechanical prop- erties of the surface itself are wide spreaded structures of different scales in biological systems. Prominent examples are bilayer membranes and cell tis- sues. In this paper we present a continuous dynamical model of deforming lateral inhomogeneous surfaces, using the example of biological membranes. In agreement with experimental observations the membrane consists of dif- ferent molecule species undergoing lateral phase separation and influencing the mechanical properties of the membrane. The presented model is based on the minimization of a free energy leading to a coupled nonlinear PDE system of fourth order, related to the Willmore flow and the Cahn-Hilliard equation. First simulations show the development of budding structures from stochas- tic initial conditions as a result of the gradient flow, which is comparable to experimentally observed structures. In our model mechanical properties are described via macroscopic mechanical moduli. However, the qualitative and quantitative relationships of mechanical moduli and the local composi- tion of the membrane are unkown. Since the exact relationship significantly influences the emerging structures, this study motivates the development of techniques allowing for upscaling from the molecular scale.
Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen des BMBF Verbundprojektes Fluorescence Lifetime Imaging Camera (FLICAM) durchgeführt. In diesem Verbundprojekt wird ein neuartiges Kamerasystem zur Messung der Lumineszenzlebensdauer nach dem Funktionsprinzip phasenbasierter Laufzeitkamerasysteme entwickelt. Gegenstand dieser Dissertation war die Entwicklung von Methoden und Geräten zur Charakterisierung von Laufzeitkameras. Die Methoden des European Machine Vision Association (EMVA) Standards 1288 bildeten die Grundlage dafür. Größen wie die Linearität, das Rauschverhalten und die räumlichen Inhomogenitäten der Sensor-Rohdaten wurden bestimmt. Weiterhin wurde in Anlehnung an den EMVA Standard 1288 ein Maß für die Beschreibung der Inhomogenität der Entfernungsinformation vorgeschlagen. Experimentell konnte eine bereits existierende theoretische Vorhersage zum zeitlichen Rauschen der Entfernungsinformation in Abhängigkeit von dem Sensorrauschen bestätigt werden. Diese Untersuchungen bilden eine mögliche Grundlage für die standardisierte Charakterisierung von Laufzeitsensoren. Die Auswirkungen des Sensorrauschens auf die Genauigkeit der gemessenen Lumineszenzlebensdauer wurde an einem Modellsystem von FLICAM untersucht. Hierzu wurde ein Verfahren zur Messung der Lumineszenzlebensdauer im Mikrosekundenbereich anhand einer Hochgeschwindigkeits-Zeilenkamera entwickelt. Dieses ermöglichte die Bestimmung der optimalen Messparameter, der Modulationsfrequenz und Belichtungszeit, unter Berücksichtigung des statistischen Fehlers. So konnte der theoretische Zusammenhang zwischen dem Sensorrauschen und dem statistischen Fehler der Lumineszenzlebensdauer verifiziert werden.
Highly uniform and strongly correlated domains of synthetic, fluorinated lipids were incorporated into solid supported lipid membranes. The systematic characterization of variable fluorinated lipid domains revealed a significant dependence of the equilibrium radius of domains on the length of fluorocarbon chains. This can be quantitatively explained within the theoretical framework of an equivalent dipole model. An analysis of the mono–dispersive domains with narrow size distributions and the precise determination of molecular structure parameters with grazing–incidence X-ray diffraction measurements enabled treatment of the inter–domain correlations as two–dimensional colloidal crystallization and calculation of the potential of mean force. Furthermore, the head groups of fluorinated lipids can be modified with alpha –D–mannose and the specific ligand for an apoptosis receptor (CD95L). Both biofunctional molecules attached to the membranes showed specific interactions with target cells, revealing a significant influence of the lateral confinement of domains on the dynamic spreading of macrophages and cancer cell apoptosis. The obtained results demonstrate that synthetically designed lipid anchors can be used as building blocks to create biofunctional micro-/nano- domains for the quantitative regulation of the static and dynamic behavior of cells.
"Campus-Report" heißt die Radiosendung der Universitäten Heidelberg, Mannheim, Karlsruhe und Freiburg. Die Reportagen über aktuelle Themen aus Forschung und Wissenschaft werden montags bis freitags jeweils um ca. 19.10h im Programm von Radio Regenbogen gesendet. (Empfang in Nordbaden: UKW 102,8. In Mittelbaden: 100,4 und in Südbaden: 101,1) Uni-Radio Baden: ein gemeinsames Projekt der Universitäten Freiburg, Heidelberg, Karlsruhe und Mannheim in Zusammenarbeit mit Radio Regenbogen – unterstützt von der Landesanstalt für Kommunikation. Sendung vom 26. Januar 2011
Proceedings of the Second International Workshop on HyperTransport Research and Applications (WHTRA2011) which was held Feb. 9th 2011 in Mannheim, Germany. The Second International Workshop for Research on HyperTransport is an international high quality forum for scientists, researches and developers working in the area of HyperTransport. This includes not only developments and research in HyperTransport itself, but also work which is based on or enabled by HyperTransport. HyperTransport (HT) is an interconnection technology which is typically used as system interconnect in modern computer systems, connecting the CPUs among each other and with the I/O bridges. Primarily designed as interconnect between high performance CPUs it provides an extremely low latency, high bandwidth and excellent scalability. The definition of the HTX connector allows the use of HT even for add-in cards. In opposition to other peripheral interconnect technologies like PCI-Express no protocol conversion or intermediate bridging is necessary. HT is a direct connection between device and CPU with minimal latency. Another advantage is the possibility of cache coherent devices. Because of these properties HT is of high interest for high performance I/O like networking and storage, but also for co-processing and acceleration based on ASIC or FPGA technologies. In particular acceleration sees a resurgence of interest today. One reason is the possibility to reduce power consumption by the use of accelerators. In the area of parallel computing the low latency communication allows for fine grain communication schemes and is perfectly suited for scalable systems. Summing up, HT technology offers key advantages and great performance to any research aspect related to or based on interconnects. For more information please consult the workshop website (http://whtra.uni-hd.de).
FPGAs as reconfigurable devices play an important role in both rapid prototyping and high performance reconfigurable computing. Usually, FPGA vendors help the users with pre-designed cores, for instance for various communication protocols. However, this is only true for widely used protocols. In the use case described here, the target application may benefit from a tight integration of the FPGA in a computing system. Typical commodity protocols like PCI Express may not fulfill these demands. HyperTransport (HT), on the other hand, allows connecting directly and without intermediate bridges or protocol conversion to a processor interface. As a result, communication costs between the FPGA unit and both processor and main memory are minimal. In this paper we present an HT3 interface for Stratix IV based FPGAs, which allows for minimal latencies and high bandwidths between processor and device and main memory and device. Designs targeting a HT connection can now be prototyped in real world systems. Furthermore, this design can be leveraged for acceleration tasks, with the minimal communication costs allowing fine-grain work deployment and the use of cost-efficient main memory instead of size-limited and costly on-device memory.
The complexity of computer systems continues to increase. Emulation of proposed subsystems is one way to manage this growing complexity when evaluating the performance of proposed architectures. HyperTransport allows researchers to connect directly to microprocessors with FPGAs. This enables the emulation of novel memory hierarchies, non-volatile memory designs, coprocessors, and other architectural changes, combined with an existing system.
Future data center configurations are driven by total cost of ownership (TCO) for specific performance capabilities. Low-latency interconnects are central to performance, while the use of commodity interconnects is central to cost. This paper reports on an effort to combine a very high-performance, commodity interconnect (HyperTransport) with a high-volume interconnect (Ethernet). Previous approaches to extending Hyper-Transport (HT) over a cluster used custom FPGA cards [5] and proprietary extensions to coherence schemes [22], but these solutions mainly have been adopted for use in research-oriented clusters. The new HyperShare strategy from the HyperTransport Consortium proposes several new ways to create low-cost, commodity clusters that can support scalable high performance computing in either clusters or in the data center. HyperTransport over Ethernet (HToE) is the newest specification in the HyperShare strategy that aims to combine favorable market trends with a highbandwidth and low-latency hardware solution for noncoherent sharing of resources in a cluster. This paper illustrates the motivation behind using 10, 40, or 100 Gigabit Ethernet as an encapsulation layer for Hyper-Transport, the requirements for the HToE specification, and engineering solutions for implementing key portions of the specification.
Multi-core multi-socket distributed shared-memory com- puters (DSM computers, for short) have become an impor- tant node architecture in scientific computing as they provide substantial computational capacity with relatively low space and power requirements. Compared to conventional computer networks, inter-chip networks used in DSM computers feature higher bandwidth, lower latency and tighter integration with the CPU. The inter-chip network is a shared resource among the user application and many other services, which can lead to consid- erable variation of execution times of identical communication tasks. In this work, we explore traffic patterns resulting from MPI collective communication primitives and investigate the ques- tion whether inter-chip link load is a reliable indicator and predictor for the execution time of collective communication primitives on a DSM computer. Our experiments on a Sun Fire X4600 M2 DSM computer with 32 cores (eight quad-core CPUs) indicate that specific single link loads are positively correlated with the execution time of MPI ALLREDUCE. Ob- serving patterns over multiple links allows refinement of the single-link observation.
Betrachtet werden literarische Verwendungen des musikalischen Fehlers durch Grillparzer, Goethe, Dickens, Odojewskij, Storm und R. Rolland, einmal in Hinblick auf ursprüngliche Wertungstraditionen liturgischer Musik, zum anderen in Bezug auf den Topos des literarischen Einsatzes von Musik zwischen Liebenden, bei Balzac, Eichendorff, Meyer, Eliot und Marlitt.
A comprehensive study of the time-resolved Landau–Zener tunneling of a Bose– Einstein condensate in a tilted periodic potential is presented in this thesis. Several ways are discussed how to control the tunneling. In the first collection of our results, the tunneling from the ground band to the continuum is shown to depend crucially on the initial condition and system parameters, and also on the strength of atom-atom interactions. The use of different protocols enables us to access the tunneling probability in two different bases, namely, the adiabatic basis (eigenstates of the Hamiltonian with the potential) and the diabatic basis (free-particle momentum eigenstates). The structure of the survival probability and the measure of the tunneling time depend on the chosen basis. All these possibilities have been checked and proved in experiments. We go also beyond and propose a possibility to manipulate the tunneling probability of ultracold atoms in the tilted time-dependent stochastic potentials. Our theoretical and numerical results show that the tunneling in such a potential can be controlled by adding different types of colored noise. A scaling law is introduced for these results, which effectively reduces the parameter-dependence of the tunneling and leads to a better understanding of dynamics in the proposed noisy system.
The trade-off between price stability and output stabilization is in the centre of monetary policy-making. This trade-off enters many macroeconomic models as the central bank is assumed to minimize some loss function consisting of inflation deviations and output deviations from some specific targets. The policy instrument to control these variables is the short-term interest rate. Monetary policy-making is usually conducted in committees, whose members may have conflicting interests. This is evident for the Governing Council of the European Central Bank or the Board of Governors of the Federal Reserve System in the United States. In this thesis we take a closer look at monetary policy committees. In particular, we address how decision rules and transparency requirements concerning such rules in monetary policy committees should be designed. In particular we concern ourself with the following two issues: 1. Which type of majority rule should be applied in the monetary policy committee? 2. Should the public know which decision rule the monetary policy committee applies and should the central bankers release their information about economic shocks? To address these questions, standard monetary models with aggregate demand and supply shocks are introduced and we assume that a committee decides about the interestrate change according to some voting rule. We develop a flexible majority rule, where the majority for interest-rate changes depends itself on the size of the interest-rate change. Our main findings are: First, a well-designed flexible majority rule can improve welfare compared to a fixed majority rule in a simple shock structure. This insight is robust, if we apply more complex shock structures or if we introduce a simple dynamic setup. Second, transparency regarding the rule has ambiguous effects on welfare and it may not be necessary to publish the decision rule, but within our framework, we can provide a best combination of a decision rule and an information setup.
The dynamical evolution of an ultracold Bose gas distributed across the sites of an optical lattice is investigated theoretically in the framework of the Bose-Hubbard model. First, the focus is set on the evolution of squeezing correlations in the two mode system. It is shown that the eigenstates of the Hamiltonian do not exploit the full region of possible squeezing allowed by Heisenbergs uncertainty relation for number and phase fl uctuations. The development of nonclassical correlations and relative number squeezing is studied at the transition from the Josephson to the Fock regime. Comparing the full quantum evolution with classical statistical simulations allows us to identify quantum aspects of the squeezing formation. In the quantum regime, the measurement of squeezing allows us to distinguish even and odd total particle number states. Then, a far from equilibrium quantum field theory method, the so-called two-particle-irreducible effective action approach, is presented for the description of the dynamics in larger lattices. The resulting dynamics is compared to the classical statistical time evolution. The validity of the quantum field evolution is probed for various initial conditions in the classical regime.
In this thesis we study the necessary methods to perform a transit search for extrasolar planets. We apply these methods to search for planets in one of the fields of the LAIWO project: the Cygnus-Lyra field (Laiwo VI). We describe the problems that systematic effects can introduce for precise relative photometry at the millimagnitude level (~3mmag). Ways to minimize and quantify this correlated noise are also described. We test the weaknesses and strenghts of two transit detection algorithms (TDA) namely the Box fitting algorithm (BLS) and the TRUFAS algorithm using archive data from the OGLE project and simulations of the first year of the Pan-Planets survey. These projects are similar in terms of telescope size and field of view to the LAIWO survey. We have found that the main limitations of the BLS algorithm are the transit depth and correlated noise (Red Noise). The TRUFAS detection efficiency correlates with the number of points in transit and the number of transits present in the light curve, and, its detection efficiency is low (less than ~ 50%) for these type of ground-based observations. Finally, we create from the LAIWO data light curves which are suitable to detect planets among the stars brighter than R = 16.5 mag. We have found 31 eclipsing binaries and 18 light curves that have transits consistent with a planet. Of these detections, 3 eclipsing binaries and 8 planet candidates were independently found by the KEPLER survey. Of the 10 newly discovered transiting planets, 3 are promising to justify follow-up confirmation studies, which are always necessary to probe the planetary nature of a transiting companion.
In this work we use coarse-grained simulations to study the dynamical behavior of transmembrane and membrane-associated proteins. First, we address acylation, a chemical modification ubiquitous in eukaryotic cells. This modification (attaching an acyl chain to a protein), serves as a membrane anchor for soluble proteins. The role of acylation for transmembrane proteins is less clear. We follow up on recent experimental indications that acylations influences trafficking of transmembrane proteins. We find that acylation significantly engances the tilting of transmembrane proteins with respect to the bilayer normal. Also hydrophobic mismatch-driven clustering and partitioning behavior is altered. Our results highlight a possible mechanism of how acylation regulates trafficking of transmembrane proteins. Second, we study monotopic membrane proteins embedded in only one membrane leaflet. We inspect how they perturb the surrounding lipid bilayer in dependence on their radius and hydrophobic length. When two or more proteins are present in the bilayer, they may colocalize. The strength of the membrane-mediated attraction between proteins depends on their geometry and thus the entropic cost of the membrane perturbation they induce. We observed the formation of a multitude of higher-order structures, e.g. corss-leaflet dimerization. We propose that the cross-leaflet dimerization may play a role in intracellular signal transduction, offering an alternative to transmembrane factors.