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Abstract

Lymphangiogenese ist die Neubildung lymphatischer Gefäße aus bereits bestehenden. Im adulten Organismus findet Lymphangiogenese nahezu ausschließlich während pathologischer Prozesse statt. Im Tumorkontext korreliert eine Neubildung lymphatischer Gefäße häufig mit erhöhter Metastasierung und einer schlechten Prognose für den Patienten. Im Gegensatz dazu kann ein Mangel an funktionellen Lymphgefäßen zu Lymphödemen führen. Lymphangiogenese kontrolliert zu manipulieren ist deshalb ein vielversprechender Ansatz bei der Entwicklung neuer Therapien für verschiedene Krankheitsbilder. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Fragmente der Extrazellulären Matrix-Komponente Hyaluronsäure als neue lymphangiogene Faktoren identifiziert. Diese niedermolekularen Hyaluronsäure (sHA)-Moleküle kommen in gesundem Gewebe nur in geringen Mengen vor, bei Entzündungsreaktionen oder im Tumorkontext kann es allerdings zu einer Akkumulation kommen. Die stark bioaktive sHA verfügt über pro-inflammatorische und pro-angiogene Eigenschaften. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sHA einen größen- und konzentrationsabhängigen biphasischen Effekt auf die Proliferation primärer humaner Lymphendothelzellen (LECs) vermittelt, während kleinere Fragmente eine stärkere pro-proliferative Wirkung als größere sHA-Moleküle besitzen. Die pro-lymphangiogene Wirkung von sHA wird über den lymphatischen Marker LYVE-1 vermittelt, der in stark sialisierter Form auf den LECS exprimiert wird. Hohe sHA-Konzentrationen hingegen inhibierten die Proliferation, Migration und Gefäßbildung von LECs in vitro. Neben einer morphologischen Veränderung der LECs induzierten hohe sHA-Konzentrationen zusätzlich eine TGF-β-unabhängige Herrunterregulierung der lymphatischen Marker LYVE-1, Prox-1 und VEGFR-3. Zur Untersuchung der möglichen Rolle von sHA und seinem Rezeptor LYVE-1 in der Tumormetastasierung wurde das murine 4T1-Brusttumormodell verwendet und sowohl in Wildtyp- als auch in LYVE-1 defizienten Tieren getestet. Dabei stellte sich heraus, dass sowohl das Tumorwachstum als auch die Metastasierung in die Lunge von LYVE-1 unabhängig war. Allerdings war die Metastasierung in die Lymphknoten in den LYVE-1 defizienten Tieren bei identischen sHA-Konzentrationen in der interstitiellen Flüssigkeit der Primärtumore signifikant beeinträchtigt. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass mit niedermolekularen Fragmenten von Hyaluronsäure neue lymphangiogene Faktoren beschrieben wurden, die konzentrations- und größenabhängig die Funktion und Identität von LECs auf mehreren Ebenen beeinflussen.