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Abstract

Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselkrankheit mit weltweit zunehmender Prävalenz. Etwa ein Drittel der Betroffenen entwickelt eine renale Manifestation im Sinne einer diabetischen Nephropathie. Es wird vermutet, dass Veränderungen im Fettstoffwechsel sowie die Akkumulation von Lipiden in der Niere zu einer beschleunigten Progression der diabetischen Nephropathie beitragen. In dieser Promotionsarbeit wird die Hypothese aufgestellt, dass die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Leber – X – Rezeptor (LXR), ein Schlüsselregulator des Fettstoffwechsels und des Immunsystems, den Ausprägungsgrad einer diabetischen Nephropathie verringern kann. Um dies zu prüfen, wurde an zwei Tiermodellen, hyperglykämische sowie hyperlipidämische Mäuse mit einer Defizienz des LDL – Rezeptors (LDLR-/-) oder der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS-/-), der Effekt der Aktivierung von LXR durch den synthetischen Liganden GW3965 untersucht. Die Behandlung der diabetischen und hyperlipidämischen Versuchstiere mit GW3965 reduzierte die renale Lipidakkumulation und verbesserte die Nierenfunktion sowie die Nierenmorphologie. Regulatorische Gene, welche am reversen Cholesterintransports beteiligt sind (ABCA1, ABCG1), wurden hochreguliert, während die Expression proinflammatorischer und profibrotischer Zytokine (TNFα, TGFβ) gehemmt wurde. Des Weiteren wurden Parameter für Lipid – assoziierten oxidativen und nitrosativen Stress (Xanthin – Oxidoreduktase, 3 – Nitrotyrosin) durch LXR – Aktivierung mittels GW3965 reduziert. Durch ergänzende in vitro – Versuche konnten die Ergebnisse aus dem Tierversuch bestätigt werden. In HK-2 Zellen bewirkte die Behandlung mit GW3965 ebenfalls die Hochregulierung von Genen des reversen Cholesterintransports und verminderte die Bildung von Lipidtröpfchen bei Stimulation mit oxidiertem LDL. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von LXR durch GW3965 die mitochondriale Aktivität und die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale reduziert. Dies erlaubt einen Einblick in den Mechanismus der Bildung renaler Läsionen, die durch Akkumulation von Lipiden hervorgerufen werden, und welcher mittels LXR umfassend reguliert werden kann. Die Ergebnisse veranschaulichen die umfassenden regulatorischen Effekte von LXR bei der Vermeidung von Nierenschäden bei Diabetes mellitus. Die Aktivierung von LXR verbesserte in signifikantem Maße die Lipid – akzellerierte diabetische Nephropathie in Mäusen. Synthetische Liganden für LXR sind vielversprechende therapeutische Substanzen bei der Prävention renaler Beteiligung bei diabetischen Patienten und sind im Fokus aktueller Forschung.