German Title: Funktionelle Rollen des Arylhydrocarbon Rezeptors in Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis

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Abstract

Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune and neurodegenerative disease, which affects around three million people worldwide and is the main cause of disability in young adults in the US and western Europe. It is characterised by lymphocytic infiltration into the central nervous system (CNS) and destruction of oligodendrocytes, followed by neuronal cell death. The definite cause of the disease is unknown, but most likely consists of an interplay of genetic and environmental factors. Epidemiological studies have demonstrated that the incidence and severity of MS is inversely correlated with exposure to UV light. Recent evidence has raised doubt for the UV-mediated production of vitamin D as the sole responsible factor for the protective effect of UV light. The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a key regulator of immune responses in neuroinflammation and can be activated by UV photoproducts of tryptophan. We therefore investigated the role of UVB-mediated AhR activation in experimental autoimmune encephalomyelitis, the mouse model of MS. Animals lacking the AhR did not get any benefit from UVB irradiation, while the irradiation of specific AhR reporter mice showed an increased bioluminescence signal in the skin, which reflected an AhR activation upon UV treatment. Furthermore, we identified inosine as a potent activator of the AhR accumulating in skin of irradiated mice. Antigen presenting cells homed from the skin to the draining lymph nodes due to UVB irradiation and AhR activation, where they were able to induce regulatory T-cells, the so-called UV-Tregs. In addition to its effects on the immune system, the AhR is widely studied as an important mediator of toxicity for xenobiotics. While we could not prove that the immunosuppressive effect of Teriflunomide, a newly approved drug for MS treatment, could be in part mediated by AhR activation, we identified the AhR as the main mediator of its gastrointestinal toxicity. AhR deficient animals treated with Teriflunomide died due to gastroenteritis, intestinal bleeding and liver toxicity. Our data showed that, in the mouse model of MS, the AhR is a key molecule in mediating the immunosuppressive effect of UVB light and the metabolisation of the MS drug Teriflunomide. Pharmacological targeting of the AhR could enhance the beneficial effects of UVB light. Genetic polymorphisms of the AhR in MS patients could explain the increased side effects of Teriflunomide.

Translation of abstract (German)

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmun- und neurodegenerative Erkrankung, von der circa drei Millionen Menschen weltweit betroffen sind und die Hauptursache von Behinderungen bei jungen Erwachsenen in den USA und Europa ist. MS ist charakterisiert durch lymphatische Infiltrationen ins zentrale Nervensystem (ZNS) und die Zerstörung von Oligodendrozyten, gefolgt von neuronalem Zelltod. Die Ursache dieser Krankheit ist unbekannt, beinhaltet aber höchstwahrscheinlich das Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Faktoren. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz und Schwere der MS invers mit der Exposition gegenüber UV-Licht ist. Neueste Evidenzen haben Zweifel an der UV-vermittelten Vitamin D Produktion als alleiniger verantwortlicher Faktor für den protektiven Effekt von UV-Licht geweckt. Der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Schlüsselregulator der Immunantworten während Neuroinflammation und kann durch Tryptophanderivate, die durch UV-Licht entstehen, aktiviert werden. Daher haben wir die Rolle der UVB-vermittelten AhR-Aktivierung in der Experimentellen AutoimmunEncephalomyelitis, dem Mausmodell der MS, untersucht. AhR defiziente Tiere profitierten nicht von UVB-Bestrahlung, während die Bestrahlung von spezifischen AhR-Reporter-Mäusen zu erhöhter Biolumineszenz in der Haut, was die AhRAktivierung durch UV-Behandlung widerspiegelt. Weiterhin haben wir Inosin als einen potenten AhR-Aktivator identifiziert, der in der Haut bestrahlter Mäuse akkumulierte. Antigen-präsentierende Zellen migrierten aufgrund von UVBBestrahlung und AhR Aktivierung aus der Haut zu drainierenden Lymphknoten , wo sie regulatorische T-Zellen induzierten, sogenannte UV-Tregs. Zusätzlich zu diesen Effekten auf das Immunsystem wird der AhR weitgehend als ein wichtiger Mediator der Toxizität von Xenobiotika untersucht. Wir konnten zeigen, dass die immunsuppresiven Effekte von Teriflunomid, einer neuen zugelassenen Medikation für MS, nicht durch die AhR-Aktivierung vermittelt werden; allerdings identifizierten wir den AhR als den Hauptmediator der gastrointestinalen Toxizität von Teriflunomid. AhR defiziente Tiere, die mit Teriflunomid behandelt wurden, entwickelten tötliche Gastroenteritis, intestinale Blutungen und Lebertoxizität. 10 Unsere Daten zeigen, dass der AhR im Mausmodell der MS ein Schlüsselmolekül ist, das die immunsuppressiven Effekte von UVB-Licht sowie den Metabolismus des zugelassenen MS-Medikaments Teriflunomid vermittelt. Pharmakologisches Abzielen auf den AhR könnte die günstigen Effekte von UVB-Licht verstärken. Genetische Polymorphismen des AhR in MS-Patienten könnten die erhöhten Nebenwirkungen von Teriflunomid erklären.