English Title: Identification and characterisation of new vaccine-candidates for protection against Lyme-Disease

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Abstract

Schätzungen zufolge erkranken in Deutschland jährlich 40.000-80.000 Menschen an Lyme-Borreliose. Die Diversität der Erreger erschweren die Diagnose und die Entwicklung eines Impfstoffes. Bislang fehlt ein allgemein akzeptierter Diagnose-Standard, ein Impfstoff für den europäischen Markt, sowie eine therapeutische Vakzine als Alternative zu der im Spätstadium oft unzureichend wirksamen Antibiotikatherapie. Die Identifizierung neuer, in vivo exprimierter Antigene mit diagnostischem und/oder Schutz-vermittelndem Potential könnte zur Verbesserung der momentanen Situation beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurden vier neue Borrelienantigene charakterisiert, die mit Hilfe eines protektiven Maus-Immunserums identifiziert worden waren. Zwei der neu beschriebenen Proteine (ZS7.A36, ZS7.0323) eignen sich als zusätzliche Marker für die Serodiagnose einer Lyme-Borreliose. ZS7.A36 stimuliert in vitro spezifisch die T-Zell-Proliferation bei Patienten mit Lyme-Arthritis. Die vorliegende Studie zur Impfstoff-Entwicklung ergab, daß die beiden Antigene ZS7.A36 und ZS7.A68, deren Transkripte im Gewebe B. burgdorferi-infizierter Mäuse nachweisbar waren, einen partiellen oder vollständigen Schutz mit steriler Immunität vor einer Nadelinfektion mit 103 Erregern in SCID-Mäusen vermittelten. Die meisten bislang beschriebenen Untersuchungen wurden an SCID-Mäusen nach Nadelinokulation durchgeführt. Die so gewonnenen Ergebnisse waren selten auf eine Zecken-vermittelte Infektion übertragbar. Auch die protektive Wirkung von ZS7.A36 und ZS7.A68 bestätigte sich nicht bei einer durch Zeckenstich induzierten natürlichen Infektion der SCID-Mäuse. Schließlich konnte ein Ligand (Komplement-Kontrollfaktor H und FHL-1) für das neu identifizierte B. burgdorferi-Antigen ZS7.A68 ermittelt und somit ein Beitrag zur Aufklärung von Immunevasions-Mechanismen der Erreger in zukünftigen Studien geleistet werden.

Translation of abstract (English)

From results of regional studies it is estimated that annually 40.000 to 80.000 new clinical cases of Lyme borreliosis can be expected in Germany. The heterogeneity of the Borrelia species causing Lyme disease in Europe is a big challenge for developing sensitive and specific diagnostic tests as well as suitable polyvalent vaccines. Many crucial questions, in particular regarding pathogenesis, immune evasion mechanisms and persistence of the pathogen remain unanswered. Lack of unequivocal diagnostic test systems, a missing prophylactic vaccine for Europe and uncertainties regarding antibiotic therapy present some of the current problems. The identification of new B. burgdorferi antigens with diagnostic and/or prophylactic potential could help to improve the current situation. In this study, four new B. burgdorferi antigens, previously identified by the use of a protective mouse IS, were characterised. Two of these antigens (ZS7.A36, ZS7.0323) proved as suitable additional markers for laboratory diagnosis of Lyme disease. In addition, ZS7.A36 stimulates specific T cell proliferation in patients with Lyme arthritis. Studies in the mouse model on vaccine development showed, that ZS7.A36 and ZS7.A68, the transcripts of which were detectable in the tissue of infected mice, contributed significantly to protection against needle-infection with 103 B. burgdorferi spirochetes. In contrast, those results could not be observed in naturally (tick transmitted) infected SCID mice. Finally, a ligand (factor H and FHL/reconectin) to the new B. burgdorferi Antigen ZS7.A68 could be identified, providing a contribution to further studies on immune evasion mechanisms utilised by B. burgdorferi organisms.