English Title: Immunbiology of hepatic natural killer T (NKT) cells

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Abstract

Sinusoidalen Leberendothelzellen (LSEC) induziert unter physiologischen Bedingungen systemische Immuntoleranz in T - Zellen. Dennoch finden effektive Immunreaktionen gegenüber Pathogenen und Tumoren innerhalb der Leber statt. Wahrscheinlich sind Natürlichen Killer T- (NKT-) Zellen, wesentlich an dieser Regulation von Toleranz und Immunität beteiligt. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit, zum Verständnis der Rolle beizutragen, die NKT - Zellen innerhalb des immunologischen Mikromilieus der Leber spielen. Es zeigten sich hierbei klare Parallelen zwischen NKT - Zellen und Gedächtnis- T - Zellen, hinsichtlich der Kinetik der Aktivierung in vivo durch den TCR/CD3 - Komplex, gemessen an der Expression von CD69 und IFNg in beiden Zelltypen. Des Weitern rekrutierten stimulierte und aktivierte NKT- und T - Zellen in die Leber, und die Proliferation der NKT - Zellen erwies sich dynamisch am Bedarf reguliert. NKT - Zellen von Va2Vb5 T - Zellrezeptor transgenen Mäusen zeigten eine deutliche zytotoxische Aktivität gegenüber RMA-OVA Tumorzellen. Diese Zytotoxizität war antigenspezifisch für den vom Va2Vb5 T - Zellrezeptor erkannten H-2Kb/SIINFEKL - Komplex, und weitgehend spezifisch für die Tumorzellen, da antigenbeladene syngene Milzzellen deutlich schwächer eliminiert wurden. Die Interaktion von NKT - Zellen und CD1d exprimierenden LSEC führte zu einer Hochregulation verschiedener Adhäsions- (CD54, CD106) und kostimulatorischer (CD40, CD154, ICOS-L) Moleküle auf beiden Zelltypen. Des Weiteren zeigte sich, dass das ICOS/ICOS-L Interaktion für die Toleranzinduktion von CD8+ T - Zellen durch LSEC notwendig ist. Da ein Teil der NKT - Zellen in vivo konstitutiv ICOS exprimieren, legt dies einen Einfluss der NKT - Zellen auf die Toleranzinduktion durch LSEC nahe. Folglich sprechen die vorgelegten Daten für eine Rolle der NKT - Zellen im immunologischen Mikromilieu der Leber sowohl in der Tumorabwehr, als auch in der antigenspezifischen Toleranzinduktion durch LSEC.

Translation of abstract (English)

Sinusoidal liver endothelial cells (LSEC) induce under normal conditions systemic immune tolerance of T cells. Nonetheless effective immune reaction against pathogens and tumours can occur within the liver. Probably, natural killer T- (NKT-) cells are involved in this regulation of tolerance and immunity. Therefore, the aim of this study was to understand the role of NKT cells in the microenvironment of the liver. Significant similarities between NKT cells and memory cells were found. The kinetic of activation after TCR triggering was comparable, according to expression of CD69 and IFNg. Additionally, activated NKT and T cells accumulated in the liver, and the turnover of NKT cells was found to be highly dynamic. NKT cells from Va2Vb5 T cell receptor transgenic mice showed specific cytotoxic activity against RMA-OVA tumour cells. This cytotoxicity was antigen specific for the H-2Kb/SIINFEKL complex, recognised by the Va2Vb5 TCR, and largely specific for the tumour cells, as antigen loaded syngenic spleen cells were only weakly killed. The interaction of NKT cells and CD1d expressing LSEC led to the up-regulation of adhesion (CD54, CD106) and co-stimulatory (CD40, CD154, ICOS-L) molecules on both cell types. Furthermore it was found, that ICOS/ICOS-L interaction is essential for tolerance induction of T cells by LSEC. As a fraction of the NKT cells expressed ICOS in vivo, this points to an involvement of NKT cells in the tolerance induction by LSEC. Altogether, the here reported data indicate a role for NKT cells within the immunological microenvironment of the liver for tumour surveillance, as well as for antigen specific tolerance induction by LSEC.