German Title: Modellierung von Chromosomen in der Interphase

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Abstract

Genome function in higher eukaryotes involves major changes in the spatial organization of the chromatin fiber. Nevertheless, our understanding of chromatin folding is remarkably limited. Experimental results suggest that chromatin loops not only impact transcriptional regulation but also act as a major epigenetic mechanism, playing a pivotal role in the observed compartmentalization of chromosomes. However, a unified description of chromatin folding comprising various experimental results is still lacking. After showing that the theory of compact polymers is inconsistent with experimental data, we develop a new model for chromatin based on probabilistic formation of loops. This Random-Loop-Model correctly describes folding into a confined sub-space of the nucleus as well as the observed cell-to-cell variation, suggesting a close relation between expression-dependent compaction and local variations in the looping probabilities. We find that formation of loops is highly beneficial for the nucleus to maintain order and to accomplish entropy-driven segregation of chromosomes. A dynamic model is proposed, showing that the formation of loops can be accomplished solely on the basis of diffusional motion without invoking active mechanisms. Such a dynamic model provides a unified explanatory framework of chromatin folding, yielding testable predictions, which for the first time consistently explain many experimental findings.

Translation of abstract (English)

Die Steuerung der Genexpression in höheren Eukaryonten erfordert grösseere Veränderungen in der räumlichen Anordnung der Chromatinfiber. Nichtsdestotrotz ist unser Wissen über die Struktur von Chromosomen äusserst begrenzt. Wie experimentelle Resultate zeigen, beinflussen Chromatin-Schleifen nicht nur Genexpression, sondern wirken als epigenetischer Mechanismus, welcher eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Chromosomenterritorien spielen. Trotz dieses Wissens gibt es noch kein einheitliches Modell der Chromatinfaltung unter Integration verschiedenster experimenteller Resultate. Wir zeigen, dass Chromosome sich anders verhalten, als es die klassische Polymertheorie vorhersagt. Ausgehend von der Annahme probabilistischer Schleifenbildung wird ein das neue Random-Loop-Modell entwickelt. Diese Modell erklärt sowohl die Faltung von Chromosomen in einen begrenzten Teilraum des Zellkerns als auch die beobachtete hohe Variabilität zwischen Zellen. Die Ergebnisse zeigen eine mögliche Verbindung zwischen expressionsabhängiger Kompaktifizierung und der lokalen Schleifenwahrscheinlichkeit. Wir finden, dass Schleifenbildung ein treibende Kraft im Zellkern ist um sowohl Ordnung als auch Chromosomensegregation aufrechtzuhalten. Ein dynamisches Modell wird präsentiert, in dem Loops sich ohne aktive Mechanismen lediglich aufgrund von Diffusion bilden und welches eine expressionsabhängige Chromatinstruktur postuliert. Es erklärt eine große Anzahl experimenteller Resultate mittels eines einheitlichen Modells und liefert überprüfbare Vorhersagen für weitere Experimente.