German Title: Aufklärung des Potentials von SGK1 als prognostischer Marker und therapeutisches Target im Medulloblastom

Preview

PDF, English Download (7MB) | Terms of use

Abstract

Medulloblastoma comprises the most common malignant brain tumor in children and one of the leading causes of cancer-related mortality in this age group. Despite significant therapeutic achievements within the last three decades, medulloblastoma is still associated with a comparably poor overall survival rate of only 70%. Moreover, many patients suffer from severe adverse effects from adjuvant chemo- or radiotherapy. A better understanding of the underlying molecular pathomechanisms could reveal more targeted therapeutic approaches for molecular subgroups to enhance individual outcome. In the present study, comparative array-CGH and genome-wide expression profiling analyses (n=64) demonstrated that copy-number aberrations at the genomic locus of serum- and glucocorticoid regulated kinase (SGK1) at 6q23 were tightly correlated with mRNA abundance. Immunohistochemical examinations in an independent patient cohort (n=260) and correlation with follow-up data revealed a significant association of SGK1 immunopositivity with poor overall survival as assessed by Kaplan-Meier analysis (p = 0.0168). Based on this integrative genomics approach, SGK1 was suggested as a novel prognostic marker, and SGK1 immunohistochemistry may serve as a powerful diagnostic tool in medulloblastoma patients. SGK1 encodes a kinase with high sequence- and structural homology to the anti-apoptotic kinase AKT/PKB and, as the name implicates, it is transcriptionally up-regulated by serum and glucocorticoids. SGK1 was previously found to play a role in promoting cell survival and cell-cycle progression by phosphorylating diverse downstream targets such as FOXO3a, GSK-3β, p27, and NDRG1. Functional analyses in vitro conducted in this project demonstrated that loss of SGK1 function causes apoptosis induction and that stable overexpression of SGK1 promotes migration. Furthermore, a presumptive impairment in chemotherapy sensitivity, caused by ectopic SGK1 overexpression, has been observed in medulloblastoma cells. These findings provide in vitro evidence for a crucial role of SGK1 in medulloblastoma biology making it a prime candidate for targeted therapy in high-risk medulloblastoma patients.

Translation of abstract (German)

Medulloblastome sind die häufigsten malignen Hirntumoren, die im Kindesalter auftreten und stehen an der Spitze der krebsassoziierten Todesursachen dieser Altersgruppe. Trotz bedeutender therapeutischer Errungenschaften während der letzten drei Jahrzehnte, sind Medulloblastome immernoch mit verhältnismäßig schlechten Gesamtüberlebensraten von nur 70% verbunden. Darüber hinaus kommt es bei vielen Patienten zu starken Nebenwirkungen von Radio- und Chemotherapie. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Pathomechanismen könnte spezifischere zielgerichtete Therapieansätze für bestimmte Subgruppen aufzeigen, um einzelne Befunde zu verbessern. In der vorliegenden Studie haben vergleichende Analysen von genomischen Aberrationen mit korrespondierenden Expressionsprofilen (n=64) ergeben, dass der DNA-Kopienzugewinn im Genlocus von Serum- und Glukokortikoid- regulierter Proteinkinase (SGK1) auf Chromosom 6q23 mit mRNA Abundanz korreliert ist. Immunohistochemische Untersuchungen in einer unabhängigen Patientenkohorte (n=260) wurden mit klinischen Daten korreliert und ergaben eine signifikante Assoziation von SGK1 Immunfärbung mit schlechter Überlebensrate, die mit Hilfe der Kaplan-Meier Analyse bestimmt wurde (p = 0.0168). Basierend auf diesem integrativen Ansatz konnte SGK1 als neuer prognostischer Biomarker vorgeschlagen werden. Dabei könnte die SGK1 Immunfärbung als vielversprechendes diagnostisches Hilfsmittel bei Medulloblastompatienten dienen. SGK1 codiert für eine Kinase mit hoher Sequenz- und Strukturhomologie zur anti-apoptotischen Kinase AKT/PKB. Wie der Name bereits impliziert, wird sie auf transkriptioneller Ebene durch Serum und Glukokortikoide hochreguliert. SGK1 wurde sowohl eine Pro-Survival Rolle, als auch positive Beeinflussung der Zellzyklus-Progression zugeschrieben. Diese Effekte werden durch Phosphorylierung verschiedener Zielmoleküle, wie zum Beispiel FOXO3a, GSK-3β, p27 und NDRG1, vermittelt. Funktionelle in vitro Analysen in dieser Studie haben gezeigt, dass der Verlust von SGK1-Funktionalität Apoptose induziert und SGK1 Überexpression die Migration fördert. Des Weiteren wurde eine mutmaßliche Beeinträchtigung der Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika festgestellt, die durch ektopische Überexpression von SGK1 in Medulloblastom Zelllinien hervorgerufen wurde. Diese Erkenntnisse liefern in vitro Beweise dafür, dass SGK1 eine entscheidende Rolle in der Biologie des Medulloblastoms spielt. Deshalb ist es ein wichtiger Kandidat für zielgerichtete Therapie in Hochrisiko-Medulloblastompatienten.