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Abstract

Gliome stellen durch ihr infiltrierendes Wachstum bis heute eine therapeutische Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung gelang es bislang nicht einen therapeutischen Ansatz zu finden, der die Überlebensdauer deutlich verlängern konnte. Dementsprechend besteht weiterhin der Bedarf an wirksamen Therapien und Kombinationen von Therapien. Der Erfolg von den zur Zeit verwendeten Therapien mit zum Beispiel Temozolomid (TMZ) hängt maßgeblich von den prognostischen Markern der Gliomen ab. Der Verlust des Chromosomenarm 1p durch den Verlust der Heterozygosität der Chromosomenarme 1p und 19p (LOH 1p/19q) oder dem einfachen LOH 1p zählt zu diesen prognostischen Markern und führt zu einem deutlich längeren Überleben der betroffenen Patienten. Peroxiredoxin 1 (PRDX1) ist auf dem Chromosomenarm 1p (1p34.1) codiert und wurde als funktioneller Marker für die TMZ Sensitivität in vitro identifiziert. Der Einfluss von prognostischen Markern wurde hauptsächlich auf das Überleben von Patienten und die Sensitivität der Gliomzellen auf die Therapieformen untersucht, jedoch nicht auf die Migration der Zellen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von PRDX1 auf die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen untersucht. In dieser Arbeit konnte bestätigt werden, dass die Reduktion von PRDX1 zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber TMZ führt. Auf die Migrationsfähigkeit wirkte sich die Reduktion von PRDX1 in vitro und ex vivo inhibierend aus. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Effekt von PRDX1 auf die Migration durch die Regulation der Phosphorylierung von der p38 mitogenaktivierte Proteinkinase (p38 MAPK) getragen wird. Die Reduktion von PRDX1 führt zu einer geringeren Menge an phosphoryliertem p38 MAPK, welches den dynamischen Umbau von Actinfilamenten und Fokaladhäsionen steuert. Es konnte hier gezeigt werden, dass in Gliomzellen die Regulation der Migration und der Dynamik des Actin Zytoskeletts so wie der Fokaladhäsionen abhängig von der Chaperonfunktion von PRDX1 ist. Dieser Regulationsmechanismus gab den Hinweis, dass die Inhibition von PRDX1 als in Erweiterung der Standardtherapie möglich wäre. Adenanthin (Ade) ist ein pflanzliches Diperten, welches an die funktionellen Cysteine von PRDX1 bindet und so die Funktionen von PRDX1 blockiert. Die Inhibition von PRDX1 konnte die Ergebnisse der Reduktion desselben nachahmen, sodass für alle Gliome in denen die Expression von PRDX1 nicht reduziert ist dessen Inhibition eventuell einen prognostischen Vorteil bieten könnte. Hierfür ist jedoch noch weitere Forschung notwendig, um die Bereitstellung von Ade im Gehirn zu verbessern bzw. zu ermöglichen.

Translation of abstract (English)

Gliomas are highly invasive brain tumors, with a poor prognosis for patients. Despite intensive research the current treatment of gliomas can prolong overall survival only a couple of month. This indicates that finding a new therapy or combination of therapies is getting to the focus of research. The responsiveness of gliomas facing treatment with temozolomide (TMZ) depends mainly on prognostic markers expressed in glioma cells. The loss of heterozygosity of chromosomal arm 1p and 19q (LOH 1p/19q) or the single loss of 1p belongs to these prognostic markers, which correlates with a better survival of the patients. Peroxiredoxin 1 (PRDX1) was identified as functional marker located on chromosomal arm 1p (1p34.1) and was identified as functional marker for the sensitivity towards TMZ treatment in vitro. Nevertheless, the influence of prognostic markers was analyzed for overall survival of patients and their sensitivity to the treatments, but not for glioma cell migration. This work was investigating the influence of PRDX1 on glioma cell migration. This work could verify former results, that the knockdown of PRDX1 (PRDX1KD) increases sensitivity to TMZ. Further it was identified that the PRDX1KD reduces migration of glioma cells in vitro and ex vivo. It could be observed that PRDX1 regulates glioma cells migration via phosphorylation of p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK). PRDX1KD cells show a reduced phosphorylation of p38 MAPK, which is responsible for the dynamic of actin filaments and focal adhesions as well as cell migration. The essential function of PRDX1 to regulate cell migration and dynamic of actin cytoskeleton is its chaperone activity. This regulatory mechanism indicates that inhibition of PRDX1 could serve as a novel target in glioma treatment in addition to the current therapy protocol. Adenanthin is a plant-derived diterpenoid that binds to the functional cysteines of PRDX1 and inhibits therefore the functions of PRDX1. Blocking PRDX1 could resemble the results for the knockdown of PRDX1 in glioma cells. Therefore, the inhibition of PRDX1 might be able to introduce a prognostic advantage for glioma patients without the loss of PRDX1 expression. However, it requires more research in order to improve the delivery of Ade to the brain tissue, as Ade is not able to cross the blood-brain-barrier.