German Title: Von Natürlichen Killer Zellen und Hepatitis C Virus

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Abstract

Natural Killer (NK) cells are important effector cells in Hepatitis C Virus (HCV) infection, a virus that chronically infects around 2.5% of the world population and is a major cause of liver disease and hepatocellular carcinoma. The exact mechanisms, however, through which NK cells are activated in response to HCV remain elusive. Using the well-established HCV replicon cell-culture model we show that after co- culture of HCV replicon-carrying hepatocytes with peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), NK cells increase expression of the high-affinity IL-2 receptor chain CD25, proliferate rapidly and produce IFN-gamma. Activation of NK cells was dependent on IL-2, most likely produced by T cells and on cell-cell contact mediated signals from monocytes. Monocytes from replicon-carrying co-cultures showed increased expression of OX40L, a member of the tumor necrosis factor family and concurrently its receptor OX40 was increased on NK cells. Blocking of OX40L in those co-cultures, as well as depletion of CD14+ monocytes abrogated the virus-induced activation and effector functions of NK cells. Together, our data reveals a novel mechanism of monocyte mediated NK cell activation against virus-infected cells involving the OX40/OX40L axis with potential relevance for therapeutic intervention by e.g. agonistic antibodies against OX40, which are already tested in cancer therapy.

Translation of abstract (German)

Natürliche Killer (NK) Zellen sind wichtige Effektorzellen in Hepatits C Virus (HCV) Infektionen. HCV ist ein Virus mit dem ca. 2.5% der Weltbevölkerung chronisch infiziert ist und der einen wesentlichen Anteil zu Lebererkrankungen und Leberkrebs beiträgt. Die genauen Mechanismen durch welche NK Zellen von HCV aktiviert werden sind jedoch noch unklar. Mit Hilfe des HCV Replikon Zellkultursystems konnten wir nachweisen, dass nach Co-Kultur von Replikon-tragenden Hepatozyten und mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) eine Subpopulation von NK Zellen die Expression der hoch-affinen IL-2 Rezeptorkette CD25 steigerte, verstärkt proliferiert hatte und mehr IFN-gamma produzierte. Die Aktivierung von NK Zellen war abhängig von IL-2, welches sehr wahrscheinlich von T Zellen produziert wurde, und von Zell-Zell-Kontakt vermittelten Signalen von Monozyten. Diese zeigten in Co-Kulturen mit HCV Replikon eine erhöhte Expres- sion von OX40L, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor-Familie. Gleichzeitig war der Rezeptor OX40 auf NK Zellen stärker exprimiert. Blockade von OX40L und Depletion von Monozyten verhinderten die Virus-bedingte Aktivierung und gesteigerten Effektor-funktionen von NK Zellen. Zusammenfassend zeigen unsere Daten einen neuen Mechanismus der Monozyten-vermittelten Aktivierung von NK Zellen gegen virusinfizierte Zellen und die Wichtigkeit der OX40/ OX40L Achse mit einer potentiellen Relevanz für eine therapeutische Intervention durch z.B. agonistische Antikörper gegen OX40, welche bereits in der Krebstherapie getestet werden.