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Abstract

Bei Früh- und Neugeborenen treten häufig Infektionen, eine Sepsis oder ein septischer Schock auf, verbunden mit einer hohen Rate an Morbidität und Mortalität. Aufgrund der Tatsache, dass die Frühgeburtlichkeit der wichtigste Risikofaktor für neonatale Morbidität und Mortalität ist und aktuell mehr als jede zehnte Geburt eine Frühgeburt ist, besteht ein großes Interesse daran die Inflammationszustände in den Feten sowie Neugeborenen zu lindern und somit die Frühgeburtlichkeit, Morbidität und Mortalität zu verbessern. Zunächst wurde das murine Amnioninfektionsmodell so weiterentwickelt, dass verschiedene potentiell anti-inflammatorische/immunmodulierende Substanzen in vivo getestet werden können. Durch eine intraperitoneale LPS-Injektion wurde in der schwangeren Maus eine Inflammation ausgelöst, die auf die Feten übertragen wurde. Nachdem der Phänotyp und das Ausmaß der dadurch verursachten Inflammation des Feten ausreichend untersucht war, wurde das anti-inflammatorische Potential der natürlichen Gallensäure Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) in Bezug auf die einzelnen Facetten der fetalen Inflammation untersucht: 1. Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit sowie die Frühgeburtenrate 2. Modulation der Leukozytenrekrutierung (Rollen, Adhäsion, Infiltration) 3. Beeinflussung von Inflammationsmarkern im Gewebe und im Blut 4. Untersuchung molekularer Mechanismen von TUDCA in verschiedenen Zelltypen (Neutrophile Granulozyten und Endothelzellen)

Von makroskopischer bis mikroskopischer Ebene war der pro-inflammatorische Effekt von LPS und der anti-inflammatorische Effekt von TUDCA zu detektieren. Durch die zusätzliche Applikation von TUDCA zum LPS konnte eine signifikante Reduzierung der Frühgeburtenrate und eine signifikante Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zu LPS beobachtet werden. Der anti-inflammatorische Effekt von TUDCA spiegelte sich auch in der reduzierten Anzahl an adhärenten und infiltrierten Neutrophilen sowie reduzierten Expression pro-inflammatorischer Marker im Gewebe und im Plasma wider. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass Neutrophile Granulozyten und Endothelzellen anti-inflammatorische Effekte von TUDCA vermitteln. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus konnte noch nicht vollständig aufgeklärt werden. Da eine konsistente signifikante Linderung des ER-Stresses im Feten nicht zuverlässig nachgewiesen werden konnte, ist ein zytokinvermittelter anti-inflammatorischer Effekt durch die Hemmung des maternalen ER-Stresses denkbar. Auch andere Signalwege sind zu diskutieren. Beispielsweise könnte die Bindung von TUDCA an den TGR5-Rezeptor zur Aktivierung eines anti-inflammatorischen Signalwegs führen. Angesichts dieser Ergebnisse ist die Basis für weiterführende Studien an anderen Spezies und ggf. höheren Säugetieren geschaffen bis hin zur potentiellen Behandlung von septischen Früh- und Neugeborenen.