German Title: Brust- und Ovarialkrebs bei Frauen: familiäres Clustering, zweiter Primärtumor (second primary cancer, SPC) und Todesursache.

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Abstract

Female cancers account for 44% of cancer diagnoses in women globally, among which breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and ovarian cancer is a relatively fatal disease. Familial clustering of these two cancers with the same (concordant) cancer is well established, but whether they cluster with other (discordant) cancers is less studied. How cancer family history impacts on risk of this cancer as second primary cancer (SPC) in breast and ovarian cancers and the related cause of death are also interesting questions for the fact that the cancer survival increases in recent years. Hence, this study is to analyze the familial clustering of breast and ovarian cancer with the concordant and discordant cancers as well as familial risk of SPC and related cause of death in breast and ovarian cancer patients. Based on the Swedish Family-Cancer Database, the risks of breast and ovarian cancers when their first-degree relatives were diagnosed with the concordant and discordant cancers and the risks of other cancers when first-degree relatives were diagnosed with breast and ovarian cancers were estimated. The cancer risks were also stratified by sex and histology. In the analysis for the impact of family history on the risk of second primary cancer, the risk of SPC with family history of the same cancer was compared to that without family history. Cause of death in those patients was analyzed based on the diagnosis of second primary cancer. ICD-7 was used to identify cancers and SNOMED was to histology. Poisson regression model was performed for risk estimation and calculation of their corresponding CIs for 95%, 99% and 99.9%. The familial risks of breast and ovarian cancers with the concordant cancer family history are high for early-onset patients and those with multiple affected relatives and familial risk varies among histological types. Breast cancer shares susceptibility with a group of other cancers for which gene-environment interactions with hormonal and immunological pathways could be involved and ovarian and prostate cancers showed most significant associations. Some novel associations of breast cancer were found with female kidney and bladder cancers and with myeloma. We observed that ovarian cancer was associated with a group of discordant cancers and among them colorectal, breast, endometrial and liver cancers and CUP showed significance in the two-way analysis. The novel associations with cancer of nose and that of male and female genitals were noted. For breast cancer patients in families with individuals diagnosed with cancer, 18.3% of non-breast SPCs were due to family history. Prominent familial risks were found in cancers that share genetic, reproductive or behavioral factors with breast cancer. For ovarian cancer patients, high familial risks were found for breast and colorectal cancers, which are known to manifest in ovarian cancer-related syndromes. However, family history of a particular cancer contributed to the elevated risk of SPC in ovarian cancer patients at the same site regardless of the non-inclusion of possible high-risk families. SPC was the main cause of death in the breast and ovarian cancer patients with SPCs. Our study suggested that family history may indicate the possible familial clustering with genetic background, for which different cancers may aggregate in different family members or in one individual presenting as multiple primary cancers, which provide useful information on genetic counseling and disease management.

Translation of abstract (German)

44% der weltweit bei Frauen diagnostizierten Tumorerkrankungen betreffen die weiblichen Geschlechtsorgane, wobei Brustkrebs am häufigsten diagnostiziert wird und Ovarialkrebs im Vergleich eine tödliche Erkrankung darstellt. In beiden Fällen ist das familiäre Clustering innerhalb des jeweiligen Krebs bereits bekannt (konkordant), aber die Datengrundlage bezüglich des gehäuften Auftretens mit anderen Krebserkrankungen (diskordant) ist bisher noch beschränkt. Interessant erscheinen außerdem die Frage nach dem Einfluss der familiären Krebsvorgeschichte auf das Risiko, einen zweiten Primärtumor (second primery cancer, SPC) der selben Krebsart zu entwickeln, sowie die Frage nach der jeweiligen Todesursache im Falle des Brust- und des Ovarialkrebs. Dies ist besonders in Anbetracht der in den letzten Jahren steigenden Überlebensraten dieser Erkrankungen von großer Bedeutung. Daher nimmt sich diese Studie zum einen die Analyse des familiären Clusterings von Brust- und Ovarialkrebs mit konkordanten und diskordanten Krebsarten zum Ziel. Weiterhin sollen das Risiko der Entwicklung eines SPCs sowie die einhergehenden Todesursachen von Brust- und Ovarialkrebspatienten untersucht werden. Basierend auf den Informationen schwedischer Datenbanken zu familiären Krebserkrankungen, wurde das familiäre Risiko des Brust- und Ovarialkrebs in Familien geschätzt, deren Mitglieder ersten Grades (Eltern oder Geschwister) konkordante und diskordante Krebsrerkrankungen zeigten. Zudem wurde das familiäre Risiko anderer Krebsarten in Familien geschätzt, welche im ersten Verwandtschaftsgrad Brust- und Ovarialkrebs aufwiesen. Einige der familiären Risiken wurden außerdem nach Geschlecht und Histologie stratifiziert. In den Analysen des Einflusses der Familiengeschichte auf die Entwicklung eines SPCs wurde das relative Risiko eines SPCs bei Brust- und Ovarialkrebspatienten in Familien, deren Mitglieder ersten Verwandtschaftsgrades am selben Krebs erkrankten, mit dem relativen Risiko bei Patienten ohne familiäre Krebsvorgeschichte verglichen. Basierend auf SPC-Diagnose, wurde die Todesursache dieser Patienten analysiert. ICD-7 wurde für die Identifizierung des Krebs genutzt und SNOMED für die Histologie. Die Poisson-Regression wurde für die Risikoschätzung und die Berechnung der entsprechenden Konfidenzintervalle (CI) von 95%, 99% und 99,9%. Das hohe familiäre Risiko von Brust- und Ovarialkrebs bei familiärer Vorgeschichte des konkordanten Krebs wurde für Frauen mit einer Diagnose im frühen Alter sowie bei Patientinnen mit mehreren betroffenen Verwandten beobachtet. Das familiäre Risiko variiert zudem zwischen den verschiedenen histologischen Typen. Brustkrebs hat die genetisch bedingte Anfälligkeit mit einer Gruppe anderer Krebserkrankungen gemeinsam, wobei Gen-Umwelt-Interaktionen, hormonellen und immunologischen Pathways folgend, eine Rolle spielen könnten. Hierbei zeigten sich Ovarial- und Prostatakrebs am stärksten miteinander assoziiert. Einige neue Assoziationen von Brustkrebs mit weiblichem Nieren- und Blasenkrebs sowie dem Myelom wurden weiterhin gefunden. Außerdem konnte beobachtet werden, dass Ovarialkrebs mit einer Gruppe diskordanter Krebserkrankungen assoziiert ist, von welchen kolorektale Tumore, Brustkrebs, das Endometrium- und Leberkarzinom sowie CUP Signifikanz in der Zwei-Weg-Analyse zeigten. Die neue Assoziation mit Nasenkrebs und Krebserkrankungen der männlichen und weiblichen Genitalien wurde beobachtet. In Familien mit diagnostiziertem Krebs wurden 18,3% der Nicht-Brustkrebs-SPCs bei Brustkrebspatienten der familiären Krebsvorgeschichte zugeschrieben. Auffällige familiäre Risiken wurden für Krebsarten gefunden, die genetische, reproduktive oder verhaltensbezogene Faktoren mit Brustkrebs gemeinsam hatten. Bei Ovarialkrebspatienten wurden hohe familiäre Risikofaktoren für Brustkrebs und das kolorektale Karzinom gefunden. Diese treten bekannterweise im Rahmen Ovarialkrebs-assoziierter Syndrome auf. Die familiäre Vorgeschichte bestimmter Krebsarten trug zu einem erhöhten Risiko, dass Ovarialkrebspatienten einen SPC entwickeln, sowohl bei Inklusion, als auch bei Exklusion der potenziellen Hochrisiko-Familien bei. Bei Brust- und Ovarialkrebspatienten mit bekannten SPCs war dieser die hauptsächliche Todesursache. Unsere Studie deutet darauf hin, dass die familiäre Vorgeschichte auf ein mögliches familiäres Clustering mit genetischem Hintergrund hinweist, welches verschiedene Krebsarten in unterschiedlichen Familienmitgliedern oder multiple Primärtumoren in einem Individuum zusammenfasst. Dies bietet nützliche Informationen für die genetische Beratung und Krankheitsbewältigung bei Brust- und Ovarialkrebspatienten.