English Title: Systematic development of tablet formulations from lyophilized materials - foundation of a knowledge-based system

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rezepturentwicklung von Tabletten aus Lyophilisaten. Da zunehmend empfindliche Stoffe wie Proteine für die Therapie verschiedener Krankheiten eingesetzt werden, die zudem meistens gefriergetrocknet werden, sollte das Tablettierverhalten dieser Stoffe untersucht werden. Nach der Lyophilisation ergaben sich Unterschiede bezüglich der Bruchfestigkeit der Tabletten: Die Substanzen zeigten vor allem bei niedrigem Pressdruck eine höhere Bruchfestigkeit als native Materialien. Insgesamt betrachtet ist die Kompressionscharakteristik im Vergleich zu den nativen Substanzen leicht verändert, was auf die größere Oberfläche der Lyophilisate verbunden mit einer kleineren Schüttdichte und einer Stoffumwandlung (kristallin à amorph) bei einigen Substanzen durch den Lyophilisationsprozess zurückzuführen ist. Die Friabilität der Tabletten aus Lyophilisaten ist schon bei niedrigen Pressdrücken deutlich geringer als bei Tabletten aus nativen Substanzen; der Zerfall aller Tabletten - egal bei welchem Pressdruck hergestellt - lag innerhalb der Grenzen, die das Arzneibuch vorgibt. Somit lassen sich schon bei niedrigen Pressdrücken erfolgreich Lyophilisate zu Tabletten verpressen. Durch eine vorgeschaltete Lyophilisation könnte es somit gelingen, druckempfindliche Stoffe zu verpressen. Des weiteren bedeuten niedrige Pressdrücke auch eine Schonung der Presswerkzeuge. Physikalische Mischungen verhalten sich annähernd so wie man es anhand ihrer Mischungsanteile errechnen kann. Mischungen, die schon vor der Lyophilisation zusammengestellt wurden, zeigen einen überadditiven Effekt bei den Bruchfestigkeiten. Die Colyophilisate zeigen auch andere thermische Eigenschaften. Somit wird das Kompressionsverhalten einer Mischung nicht alleine von der quantitativen Zusammensetzung bestimmt. Durch die Zumischung von konventionellen (nativen) Tablettierhilfsstoffen können einige Nachteile wie das große Schüttvolumen und die Hygroskopizität der reinen Lyophilisate kaschiert werden. Die ermittelten Daten wurden einem Neuronalen Netz präsentiert, das einen rechnerischen Zusammenhang zwischen Pressdruck, Bruchfestigkeit, Porosität und Zerfall der Tabletten aufstellen konnte. So lässt sich für bislang unbekannte Mischungsverhältnisse der untersuchten Stoffe z. B. der nötige Pressdruck ermitteln, wenn man eine Sollbruchfestigkeit vorgibt. Das Modellprotein Lysozym konnte erfolgreich verpresst werden. Es resultieren Tabletten mit einer ausreichenden Bruchfestigkeit, ohne dass Lysozym seine Aktivität verliert. Letztendlich wurden die ermittelten Daten und Zusammenhänge in einem Expertensystem zusammengefasst, das einen in diesem Gebiet unerfahrenen Anwender bei der Rezepturfindung für Tabletten aus Lyophilisaten unterstützt.

Translation of abstract (English)

The present work deals with the production of tablets from lyophilized material. The number of sensitive drugs that are used in pharmacotherapy grows daily. In most cases these drugs are lyophilized. Therefore the tabletting behaviour of these substances should be studied. After lyophilization there were differences in crushing strength: At low compression pressure substances had increased crushing strength compared with native ones. The compression behaviour is slightly different because of the great surface and little bulk density of the lyophilized material. Also some substances transformed from crystalline into amorphous state after freeze-drying. The friability of tablets from freeze-dried substances is lower than this of native ones. Disintegration of all tablets - produced at every studied compression pressure - met Ph. Eur. requirements. Even at low compression pressures it's possible to produce tablets from lyophilized substances. Freeze-drying before tabletting could be successful in producing tablets from material that is sensitive to pressure. Physical mixtures prepared after lyophilization showed same properties as calculated from the single substances. Mixtures that were composed before freeze-drying exhibited significantly increased crushing strength compared with mixtures that were blended after lyophilization. Even these colyophilized substances had different thermal properties. So compression properties didn't depend only on quantitative composition, but also on the time when blending occurs. After adding excipients commonly used for tableting some disadvantages of lyophilized materials like great bulk density and hygroscopicity were suppressed. The data was presented to a neuronal network, which was able to find a correlation between compression pressure, crushing strength, porosity and dissolution of the tablets. So one can obtain information for unknown mixtures of the studied substances about necessary compression pressure to produce a tablet of defined crushing strength. It was successful to produce tablets from the model protein lysozyme. After tabletting the substance showed sufficient crushing strength and no loss of activity. All data was collected in a knowledge-based system that helps an inexperienced user in the development of a formulation of tablets from freeze-dried material.