German Title: Der Epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor reguliert die Rotation der Ommatidien während der Augenentwicklung von Drosophila

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Abstract

Cell motility is essential for many aspects of normal animal development. However, little is known about how cell motility and associated changes in cell shape are regulated in the context of epithelial tissue patterning. This study investigates the cell motility of developing ommatidia, a process known as ommatidial rotation, during Drosophila eye development. The Drosophila eye consists of approximately 800 ommatidia that have to be precisely aligned with respect to one another for proper eye function. This precise alignment is achieved as ommatidia rotate 90° within the plain of the eye imaginal disc epithelium. Only a few mutations have been identified that disrupt this process and the signalling pathways regulating ommatidial rotation remain yet to be revealed. This study characterizes the argosroulette mutation, in which ommatidia rotate to various degrees. Argos is a secreted inhibitor of Spitz, the main activating ligand of the Epidermal growth factor receptor (Egfr). The experiments presented show that modulation of Egfr activity causes defects in ommatidial rotation and implicate the Raf/MAPK/Pointed cascade as well as the Ras binding protein Canoe as downstream effectors of Egfr/Ras in this process. Furthermore, evidence is provided indicating that the regulation of cell adhesion via cadherins is critical for this process. In particular, the atypical cadherin flamingo, a gene known to regulate epithelial planar polarity, appears to play a key role in ommatidial rotation, as its sub-cellular localisation is disturbed in argosroulette mutants. Genetic interactions further implicate non-muscle Myosin II as well as genes involved in actin polymerisation/depolymerisation in this process. This study also describes the design of an F1 screen intended to identify new genes involved in ommatidial rotation. Preliminary results obtained in a pilot screen identified the Drosophila PDGF/VEGF receptor orthologue (PVR) as a candidate. The requirement of Egfr and a potential role for PVR in ommatidial rotation are intriguing, as they suggest a remarkable parallel to border cell migration, where partially redundant functions of these signalling pathways have recently been reported. Thus, the regulation of cell motility in Drosophila might be controlled through similar pathways and mechanisms in different cellular contexts.

Translation of abstract (German)

Zellmotilität ist für viele Entwicklungsvorgänge von entscheidender Bedeutung. Es ist jedoch erstaunlich wenig darüber bekannt, wie Zellmotilität und damit einhergehende Änderungen der Zellform im Kontext der Musterbildung epidermaler Gewebe kontrolliert werden. Die hier präsentierte Studie untersucht die Zellmotilität sich entwickelnder Ommatidien, - auch Ommatidienrotation genannt, - während der Entwicklung des Facettenauges von Drosophila melanogaster. Das Drosophila Facettenauge besteht aus ungefähr 800 Ommatidien, welche in Bezug zueinander präzise orientiert sein müssen, um eine normale Funktion des Auges zu gewährleisten. Die genaue Orientierung der Ommatidien wird durch deren 90° Rotation innerhalb der Ebene des imaginalen Augenepitheliums erreicht. Bisher wurden nur sehr wenige Mutationen identifiziert, die diesen Prozess beinträchtigen und deshalb sind die Signalwege, welche die Ommatidienrotation regulieren, bislang noch unbekannt. Eine jener Mutationen ist argosroulette. Argos, ist ein sekretierter Inhibitor von Spitz, dem wichtigsten Liganden des EGF-Rezeptors (Egfr). Die hier vorliegenden Experimente zeigen, dass die Modulation der Egfr Aktivität Defekte bei der Ommatidienrotation verursacht und implizieren die Raf/MAPK/Pointed Signalkaskade, sowie das an Ras bindende Protein Canoe als Effektoren von Egfr/Ras in diesem Prozess. Darüber hinaus lassen meine Daten vermuten, dass die Regulation der Cadherin-abhängigen Zelladhäsion für die korrekte Ommatidienrotation entscheidend ist. Eine Schlüsselrolle in diesem Prozess scheint das Epithelienpolaritätsgen flamingo zu spielen. Flamingo ist ein atypisches Cadherin, dessen subzelluläre Lokalisierung in argosroulette Mutanten deutlich verändert ist. Genetische Interaktionen mit einem haploinsuffizienten Star allel weisen auch darauf hin, dass das Motorprotein Nicht-Muskel-Myosin II und Gene, welche die Actin-Polymerisierung/Depolymerisierung regulieren, eine wichtige Rolle während der Ommatidienrotation spielen. Ferner beschreibt diese Studie die Grundlagen für einen F1 Screen zur Identifizierung von Genen, welche die Ommatidienrotation kontrollieren. Meine bisherigen Resultate aus einem Vorversuch zeigen, dass das Drosophila Ortholog des PDGF/VGEF Rezeptors (PVR) für die Ommatidienrotation wichtig zu sein scheint. Die Beobachtung, dass Egfr und Pvr für die korrekte Ommatidienrotation wichtig sind, weist eine beachtliche Parallele zur Migration von Border-Zellen während der Oogenese von Drosophila auf, wo teilweise redundante Funktionen dieser beiden Signalübertragungswege kürzlich publiziert wurden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Zellmigration in Drosophila in unterschiedlichen zellulären Zusammenhängen durch ähnliche Signalwege und Mechanismen kontrolliert wird.