German Title: Sensitivierung HTLV-1-infizierte T-Zellen gegenüber Apoptose durch Rocaglamide wird durch inhibition der Translation vermittelt

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Abstract

Human T cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) is a retrovirus, associated with several diseases including Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATL). Because of apoptosis resistance treatment provides only limited benefits for ATL. CD95/CD95L-mediated apoptosis is an important mechanism of T cell homeostasis. We have previously shown that HTLV-1 infected T cells are more resistant to CD95L-induced apoptosis as compared to non HTLV-1 infected T cells. In this study we showed that HTLV-1 infected T cells are also resistant towards TRAIL, which suggests a general mechanism of resistance towards death receptor-mediated apoptosis. The basis of apoptotic resistance in HTLV-1 infected T cells was suggested to be due to the elevated expression of several anti-apoptotic proteins involved in modulation of the intrinsic cell death pathway. Recently our group further found that apoptosis is also blocked within the extrinsic cell death pathway by high c-FLIP expression. C-FLIP is an anti-apoptotic protein that blocks death receptor-mediated apoptosis at the DISC level. To overcome resistance, we have treated HTLV-1 infected T cells with CD95L or TRAIL in combination with an herbal compound, Rocaglamide, derived from a Traditional Chinese Medicinal plant (TCM). We showed that one of the Rocaglamide derivatives tested, Roc-AR, sensitizes HTLV-1 infected T cells towards CD95L- and TRAIL-mediated apoptosis via down-regulation of c-FLIP expression at the translational level. Further investigation of the molecular mechanisms by which Roc-AR suppresses c-FLIP translation, revealed a mechanism different from other known translation inhibitors. Roc-AR strongly inhibits the Ras pathway leading to the inhibition of Mnk-1, a protein kinase essential for the activation of the translation initiation factor 4E (eIF4E). Thus, blocking activation of eIF4E by Roc-AR leads to inhibition of cap-dependent eukaryotic translation at the initiation stage. Most importantly, Roc-AR does not sensitize normal peripheral blood T cells to CD95L-and TRAIL-induced apoptosis. Our study raises the possibility to develop Roc-AR as CD95L or TRAIL adjuvant for treatment of ATL and other types of T-cell tumors.

Translation of abstract (German)

Der Humane T-Zell Leukämie-Virus-Typ 1 (HTLV-1) ist ein Retrovirus, der neben anderen Krankheiten auch die Akute T-Zell Leukämie (ATL) hervorruft. Aufgrund der Apoptose-Resistenz HTLV-1 infizierter T-Zellen kann mit bisherigen Therapien ATL nur unzureichend behandelt werden. Die erhöhte Expression anti-apoptotischer Proteine, die in der Modulation des intrinsischen Signalwegs der Apoptose beteiligt sind, wurde als ein Mechanismus der Apoptose-Resistenz postuliert. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass HTLV-1-infizierte T-Zellen im Vergleich zu nicht-infizierten Zellen eine höhere Resistenz gegenüber sowohl CD95L- als auch TRAIL-induzierter Apoptose aufweisen. Dies deutet auf einen gemeinsamen Mechanismus der Resistenz gegenüber Todesrezeptor-vermittelter Apoptose hin. Vor kurzem konnte unsere Gruppe weiterhin zeigen, dass der extrinsische Signalweg der Apoptose in HTLV-1-infizierten T-Zellen durch erhöhte Expression von c FLIP blockiert ist. Durch Kompetition mit Procaspase-8 um die Bindungsstellen von FADD bei der Bildung des DISC-Komplexes inhibiert c-FLIP die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose. Zur Überwindung der Resistenz wurden HTLV-1-infizierte T Zellen mit CD95L bzw. TRAIL allein oder in Kombination mit Rocaglamide behandelt. Rocaglamide ist ein pflanzlicher Inhaltsstoff, der Anwendung in der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) findet. Wir konnten zeigen, dass ein aktives Rocaglamide-Derivat (Roc-AR) HTLV-1-infizierte T-Zellen durch Reduktion der c-FLIP-Expression auf posttranskriptionaler Ebene gegenüber CD95L- und TRAIL-vermittelter Apoptose sensitiviert. Weitere Untersuchungen ergaben, dass der von Roc-AR-vermittelte Mechanismus der Inhibition der Translation sich von den Mechanismen anderer Inhibitoren der Translation unterscheidet: Roc-AR hemmt den Ras-Signaltransduktionsweg, was wiederum eine Hemmung von Mnk-1, einer Proteinkinase, die den eukaryotischen Initiationsfaktors der Translation 4E (eIF4E) aktiviert, hervorruft. Die Roc-AR-vermittelte Blockade der Aktivierung von eIF-4E hemmt die cap-abhängige eukaryotische Translation in der Phase der Initiation der Translation. Im Gegensatz dazu hat Roc-AR keinen Einfluss auf die CD95L- und TRAIL-induzierte Apoptose peripherer nicht-infizierter T-Zellen. Durch die spezifische Sensitivierung infizierter Zellen durch Roc-AR besteht die Möglichkeit, Roc AR in Kombination mit CD95L- bzw. TRAIL zur Therapie von ATL und anderer Arten von T-Zell-Tumoren einzusetzen.