German Title: Mathematische Modellierung der neurochemischen Prozesse der Schizophrenie

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Abstract

Schizophrenia is an endogenous psychosis with a 1 \% prevalence in world population. Several pharmacological studies suggest that alterations in the function of different neurotransmitter systems such as dopamine or glutamate are related to schizophrenic symptoms. This thesis represents mathematical models that are constructed to investigate the dynamical behaviour of the neurochemical systems in the human brain. These models formulate the anatomical properties and physiological processes of synapses, single brain compartments and large neurochemical pathways involved in the regulation of behaviour such as the basal ganglia and the limbic system. The interaction between the neurochemical systems and the electrophysiological activities are considered by modelling in different scales. In the synaptic scale, it has been shown that the transport of neurotransmitters in the synaptic cleft is merely governed by electrical forces than diffusion. The intra-synaptic concentration of neurotransmitters is modelled using partial differential equations and is coupled to the Hodgkin-Huxley equation (neurochemical modification) to model the effect of neurotransmitter-receptor binding in the generation of post-synaptic potentials. Considering the morphological and ultra-morphological studies of brain compartments, the averaged electrophysiological activity is modelled by integral equations respecting these internal structures. A system comprised by nonlinear delay differential equations is constructed to simulate the dynamical behaviour of neurochemical concentrations, coupled to the local electrophysiological activity of the compartments, on the brain pathways. By parameter sensitivity analysis, we have also investigated qualitatively the influence of certain anti-psychotic agents. Synchronized oscillations are experienced in electrophysiological systems. The neurotransmitter concentrations also demonstrate an oscillatory behaviour. The resulting oscillatory dynamics of these processes reveals a profound view on the relation between the dynamical behaviour of the neurochemical systems and the occurrence of psychotic states. These facts led us to establish a hypothesis on this relation, called the oscillation hypothesis of psychosis. Because of the general formulation of the models, these are not only useful for schizophrenia, but also for the investigations of other neurological diseases.

Translation of abstract (German)

Die Krankheit Schizophrenie ist eine endogene Psychose mit einer Praevalenz von 1 % in der Bevoelkerung. Mehrere pharmakologische Studien setzen die schizophrenen Symptom-Erscheinungen mit den funktionalen Veraenderungen der verschiedenen Neurotransmitter-Systeme wie zum Beispiel den dopaminergen und glutamatergen Systemen in Verbindung. Diese These repaesentiert mathematische Modelle, welche fuer die Untersuchung der neurochemischen Prozesse im Gehirn konstruiert sind. Diese Modelle formulieren die anatomischen Eigenschaften und die physiologischen Prozesse der Synapsen, der einzelnen Gehirn-Regione sowie der neurochemischen Bahnen, die wie die Basal Ganglien und das limbische System in der Steuerung des menschlichen Verhaltens involviert sind. Die Wechselwirkung der neurochemischen Systeme mit den elektrophysiologischen Aktivitaeten wurde in allen Skalen beruecksichtigt. Bei der Untersuchung der Synapsen wurde gezeigt, dass die Diffusionskraefte im Vergleich zu den elektrischen Kraeften eine eher schwaechere Rolle bei dem Transport der Neurotransmitter im synaptischen Spalt spielen. Die intra-synpatischen Neurotransmitter-Konzentrationen sind mit Hilfe partieller Differentialgleichungen modelliert und wurden zum Zweck der Simulation der Effekte der Neurotransmitter-Rezeptor-Bindung auf die Erzeugung der post-synaptischen Potentiale mit den Hodgkin-Huxley Gleichungen gekoppelt (neurochemische Modifizierung). Die gemittelte Aktivitaet der Gehirn-Regionen wurde mit Integralgleichungen modelliert, die die morphologischen und ultra-morphologi-schen Eigenschaften dieser Regionen beinhalten. Ein System bestehend aus nicht-linearen retardierten Differentialgleichungen wurde konstruiert, um das dynamische Verhalten der neurochemischen Konzentrationen gekoppelt mit den elektrophysiologischen Aktivitaeten der Regionen auf Gehirn-Bahnen zu simulieren. Durch Parameter-Sensitivitaetsanalysen wurde auch der Effekt der anti-psychotischen Pharmaka qualitativ untersucht. Die neurochemischen sowie die elektrophysiologischen Systeme zeigen oszillatorische Verhaltensmuster. Diese oszillatorische Dynamik der Prozesse offenbart eine starke Verbindung zwischen der Erscheinung psychotischer Symptome und dem Verhalten der neurochemischen Prozesse, welche in der Gestalt einer Hypothese, die Oszillationshypothese der Psychosen, formuliert wird. Aufgrund der allgemeinen Formulierung der Modelle sind diese neben der Schizophrenie auch fuer die Untersuchung einiger anderer neurologischer Erkrankungen geeignet.