English Title: The source of intracardiac renin: de novo-synthesis or uptake?

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Abstract

Ziel dieser Studie war die Ermittlung der Herkunft und Funktion von intrakardialem Renin. Untersucht wurden die Regulation der kardialen Expression des Reningens, die Möglichkeit einer Aufnahme von Renin in Herzmuskelzellen, sowie der intrakardiale Reningehalt von Sprague Dawley (SD) Ratten im Vergleich zu TGR(mREN2)27, einem hypertensiven Rattenmodell mit Herzhypertrophie. In Rattenherz kommen keine Transkripte vor, die für das bekannte sekretorische Renin kodieren. Statt dessen konnte die Expression von Exon 1A Renin nachgewiesen werden, das für ein verkürztes, nicht sezerniertes Prorenin kodiert. In der vorliegenden Studie wurde gezeigt, daß der Level von Exon 1A Renin-mRNA im Vergleich zu SD Kontrollen erhöht ist, während Präprorenin-Transkript, das für sekretorisches Renin kodiert, auch in diesem Fall nicht nachgewiesen werden konnte. Folglich könnte lediglich die lokale Expression von Exon 1A-Renin, nicht aber die von Präprorenin, die kardiale Funktion modulieren. Auf der anderen Seite wird in in vitro Untersuchungen mit radioaktiv markierten Reninen nur Prorenin, nicht aber aktives Renin, in isolierte Herzmuskelzellen der Ratte aufgenommen. Diese Aufnahme scheint von pathophysiologischer Bedeutung zu sein, da in Ren2-transgenen Ratten eine zwanzigfach erhöhte Plasmaproreninkonzentration, bei gleichzeitig erniedrigtem aktivem Renin im Plasma, mit einer fünffach erhöhten intrazellulären Reninaktivität, sowie einer linksventrikulären Herzhypertrophie assoziiert ist. Zusätzlich konnte in den linken Ventrikeln dieser Tiere die Expression des Ren2-Transgens nachgewiesen werden. Die vorliegenden Daten stimmen mit der Hypothese überein, nach der die Aufnahme von zirkulierendem Prorenin ins Herz mit der Pathogenese der Herzhypertrophie zusammenhängt. Daß lokal exprimiertes sekretorisches Renin im Herzen von Bedeutung ist, kann ausgeschlossen werden. Intrazellulär lokalisiertes Renin aber, kodiert durch das Exon 1A-Renin-Transkript, könnte eine Funktion haben.

Translation of abstract (English)

This study was designed to determine the sources and functions of intracardiac renin. To this end the regulation of cardiac renin gene expression, the possibility of renin uptake into cardiomyocytes, as well as the intracardiac renin contents in Sprague Dawley rats (SD) in comparison with TGR(mREN2)27, a hypertensive rat model with cardiac hypertrophy, was analysed. In the rat heart transcripts coding for the known secretory renin are absent. Instead, a previously unknown renin mRNA, termed exon 1A-renin, was detected encoding for a truncated prorenin, which cannot be targeted to the secretory pathway. In this study an elevated level of exon 1A-renin mRNA in hypertrophic hearts of ren-2 transgenic rats was demonstrated, when compared with SD controls (renin/GAPDH 0,39 +/- vs. 0,17 +/-), whereas the preprorenin transcript encoding for secretory renin further remains absent. Thus, exclusively local expression of exon 1A-renin, but not of preprorenin, might modulate cardiac function. On the other hand, radioactively labeled prorenin, but not rat active renin, is taken up into isolated rat cardiomyocytes in vitro. This uptake is apparently of pathophysiological importance, since in ren-2 transgenic rats a twentyfold elevation of plasma prorenin (270 +/- 20 vs. 15 +/- 5 ng ANG I/ml/hr) together with low plasma active renin (13 +/- 2 vs. 24 +/- 3 ng ANG I/ml/hr), is associated with fivefold elevated intracellular cardiac renin activity (2,2 +/- 0,6 vs. 0,4 +/- 0,2 ng ANG I/mg/hr) and left ventricular hypertrophy. In addition, these animals show expression of the ren-2 transgene within the left ventricle. These data are in agreement with the hypothesis that uptake of circulating prorenin into the heart is involved in the pathogenesis of cardiac hypertrophy. They further exclude a role of locally expressed secretory rat renin within the heart and suggest an additional role of intracellularly located renin encoded by the exon 1A-renin transcript.