title: Biochemische und genetische Analyse von Chinolin-Resistenzen in Plasmodium falciparum
creator: Mayer, Sybille
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Zur Bekämpfung der Malaria, an der jährlich weltweit eine Millionen Menschen sterben, kommen auch zwei Unterklassen der Chinolin-Antimalariamittel zum Einsatz. Chloroquin, was zu den 4-Aminochinolinen gehört und die Diastereomere Chinin und Chinidin, die zu den Arylaminoalkoholen gezählt werden.  Eine wichtige Rolle bei der Ausbildung der Chloroquin-Resistenz hat PfCRT (P. falciparum „chloroquine resistance transporter“). Die Chinin- und Chinidin-Resistenz scheinen jedoch weit komplexer zu sein und es wird vermutet, dass mehrere Faktoren hieran beteiligt sind. Diskutiert werden PfCRT, PfMDR1 (P. falciparum „multi drug resistance 1“) und PfNHE (Natrium-Protonen-Austauscher).  In dieser Arbeit wurde die initiale [3H]-Chloroquin- und [3H]-Chinidin-Akkumulation in den Stämmen der genetischen Kreuzung aus HB3 und Dd2 und ihren F1-Nachkommen gemessen und anschließend eine QTL-Analyse („Quantitative Trait Locus”) durchgeführt. Mit der Bestimmung der initialen Akkumulationen wurden lediglich Transport- und Partitionierungsprozesse über die Membran bestimmt.  Während die Chloroquin-Akkumulation hauptsächlich von PfCRT beeinflusst war, wurde die Chinidin-Akkumulation zwar auch von PfCRT, aber auch von einem zweiten Faktor auf Chromosom 7, dem B5M12-Lokus kontrolliert. Dieser wurde auch schon bei der Chinin-Akkumulation beschrieben. B5M12 und PfCRT interagierten dabei synergistisch. Zwei weitere Faktoren auf Chromosom 6 und 13 verändern ebenfalls die Chinidin-Akkumulation. Der Lokus auf Chromosom 13 entsprach nicht PfNHE. Um dennoch den Einfluss von PfNHE auf die Chinin- und Chinidin-Akkumulation zu bestimmen, wurden Akkumulationsexperimente mit drei Austauschmutanten mit verminderter PfNHE-Expression  durchgeführt. Ein Einfluss von PfNHE auf die Akkumulation konnte mit diesen Experimenten ausgeschlossen werden.  In der vorliegenden Arbeit konnte der B5M12-Lokus von 36 auf 25 Kandidatengene eingeschränkt werden. Dabei konnten Gene ohne Sequenzunterschiede zwischen HB3 und Dd2 ausgeschlossen und der genaue Lokusbereich durch Bestimmung der „Crossing-over“-Region eingeschränkt werden. Eine Regression der Chinin- und der Chinidin-Akkumulation zeigte, dass die Akkumulationen beider Medikamente positiv linear korreliert sind. Die Hauptfaktoren der Akkumulation beider Medikamente scheinen somit übereinzustimmen. 
date: 2009
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10020/1/Dissertation_Sybille_04.09.09_Endversion_2.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00010020
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-100203
identifier:   Mayer, Sybille  (2009) Biochemische und genetische Analyse von Chinolin-Resistenzen in Plasmodium falciparum.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10020/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: ger