%0 Generic
%A Mayer, Sybille
%D 2009
%F heidok:10020
%K Chloroquin-Resistenz , Chinin-Resistenz , Medikamentenresistenz , pfnhechloroquine , quinine , quinidine , chloroquine resistance , quinine resistance
%R 10.11588/heidok.00010020
%T Biochemische und genetische Analyse von Chinolin-Resistenzen in Plasmodium falciparum
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10020/
%X Zur Bekämpfung der Malaria, an der jährlich weltweit eine Millionen Menschen sterben, kommen auch zwei Unterklassen der Chinolin-Antimalariamittel zum Einsatz. Chloroquin, was zu den 4-Aminochinolinen gehört und die Diastereomere Chinin und Chinidin, die zu den Arylaminoalkoholen gezählt werden.  Eine wichtige Rolle bei der Ausbildung der Chloroquin-Resistenz hat PfCRT (P. falciparum „chloroquine resistance transporter“). Die Chinin- und Chinidin-Resistenz scheinen jedoch weit komplexer zu sein und es wird vermutet, dass mehrere Faktoren hieran beteiligt sind. Diskutiert werden PfCRT, PfMDR1 (P. falciparum „multi drug resistance 1“) und PfNHE (Natrium-Protonen-Austauscher).  In dieser Arbeit wurde die initiale [3H]-Chloroquin- und [3H]-Chinidin-Akkumulation in den Stämmen der genetischen Kreuzung aus HB3 und Dd2 und ihren F1-Nachkommen gemessen und anschließend eine QTL-Analyse („Quantitative Trait Locus”) durchgeführt. Mit der Bestimmung der initialen Akkumulationen wurden lediglich Transport- und Partitionierungsprozesse über die Membran bestimmt.  Während die Chloroquin-Akkumulation hauptsächlich von PfCRT beeinflusst war, wurde die Chinidin-Akkumulation zwar auch von PfCRT, aber auch von einem zweiten Faktor auf Chromosom 7, dem B5M12-Lokus kontrolliert. Dieser wurde auch schon bei der Chinin-Akkumulation beschrieben. B5M12 und PfCRT interagierten dabei synergistisch. Zwei weitere Faktoren auf Chromosom 6 und 13 verändern ebenfalls die Chinidin-Akkumulation. Der Lokus auf Chromosom 13 entsprach nicht PfNHE. Um dennoch den Einfluss von PfNHE auf die Chinin- und Chinidin-Akkumulation zu bestimmen, wurden Akkumulationsexperimente mit drei Austauschmutanten mit verminderter PfNHE-Expression  durchgeführt. Ein Einfluss von PfNHE auf die Akkumulation konnte mit diesen Experimenten ausgeschlossen werden.  In der vorliegenden Arbeit konnte der B5M12-Lokus von 36 auf 25 Kandidatengene eingeschränkt werden. Dabei konnten Gene ohne Sequenzunterschiede zwischen HB3 und Dd2 ausgeschlossen und der genaue Lokusbereich durch Bestimmung der „Crossing-over“-Region eingeschränkt werden. Eine Regression der Chinin- und der Chinidin-Akkumulation zeigte, dass die Akkumulationen beider Medikamente positiv linear korreliert sind. Die Hauptfaktoren der Akkumulation beider Medikamente scheinen somit übereinzustimmen.