TY  - GEN
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10165/
KW  - PseudokinaseAdipse tissue 
KW  -  Inflammation 
KW  -  metabolic syndrome 
KW  -  cytokines 
KW  -  pseudokinase
A1  - Ostertag, Anke
AV  - public
ID  - heidok10165
N2  - Die Adipositas ist eine sich pandemisch ausbreitende Krankheit. Als Ursache für die Adipositas gelten besonders der durch veränderte Lebensbedingungen hervorgerufene Bewegungsmangel und energiereiche Ernährung, aber auch genetische Faktoren. Die damit verbundenen Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Arteriosklerose und auch Krebs senken nicht nur die Lebenserwartung, sondern sind auch mit hohen Kosten für das Gesundheitssystem verbunden. Die genauen molekularen Vorgänge, die für die Entstehung der Adipositas und ihre Folgeerkrankungen verantwortlich sind, sind noch weitestgehend unbekannt. Eine Folge der Adipositas ist eine subakute Entzündungsreaktion im Fettgewebe. Sie wird durch die Expansion der Fettzellen hervorgerufen und durch die Einwanderung von Makrophagen in das Gewebe verstärkt. Dabei gelangen die von Makrophagen und Adipozyten vermehrt sekretierten Zytokine in die Blutbahn und wirken so auf andere Gewebe. In der Leber und der Skelettmuskulatur rufen sie eine Insulinresistenz hervor, die sich im Gesamtorganismus zum Typ 2 Diabetes entwickeln kann. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der durch Entzündungsmediatoren regulierten Tribbles-Pseudokinasen, insbesondere TRB1, im Fettgewebe analysiert. So war die Expression von TRB1 im Fettgewebe von diabetischen, adipösen db/db- und ob/ob-Tieren erhöht. Auch im Fettgewebe von Tieren, die nach einer LPS-Injektion an einer akuten systemischen Entzündungsreaktion litten, wurde TRB1 verstärkt exprimiert. Eine nähere Untersuchung ergab, dass die TRB1-Genexpression durch von Makrophagen sezernierte Faktoren und über den JNK-Signalweg sowie über die Aktivierung des NF-kappa B-Transkriptionsfaktors reguliert wird. Eine Funktionsanalyse von TRB1 in primären Adipozyten durch die Inhibition der TRB1-Expression via adenoviral vermittelter shRNA zeigte, dass TRB1 an der Regulation von proinflammatorischen Genen wie IL-6, IL-1 beta, IFN-beta; und TNF-alpha beteiligt ist. Dies geschieht durch die Rekrutierung von TRB1 an die NF-kappa B-Bindestelle in dem jeweiligen Promotor dieser Gene. Die positive Regulation der NF-kappa B abhängigen Transkription durch TRB1 erfolgte über die direkte Interaktion von TRB1 mit der TA-Domäne der p65 Untereinheit des p50/p65-Komplexes. Die Pseudokinase TRB1 wurde in dieser Arbeit als ein neuer Faktor identifiziert, der im Fettgewebe unter proinflammatorischen Bedingungen NF-kappa B abhängig verstärkt exprimiert wird und als Koaktivator von p65 die Expression proinflammatorischer Gene reguliert.
TI  - Molekulare Charakterisierung der Regulation und Funktion der Pseudokinase Tribbles 1 im Fettgewebe
Y1  - 2009///
ER  -