title: Macrophage and Endothelial-Specific Role of p38alpha MAPK in Atherosclerosis
creator: Kardakaris, Rozina
subject: ddc-570
subject: 570 Life sciences
description: Das Ziel meiner Dissertation war es, die makrophagen- und endothelspezifische Rolle des p38alpha MAPK Signaltransduktionsweges während der Entwicklung der Arteriosklerose zu untersuchen.  In Säugern gibt es vier p38 MAP-Kinasen: a, b, g und d. Von allen p38 MAPK Isoformen ist p38alpha die am besten charakterisierte, die in den meisten Zelltypen exprimierte und die hauptsächliche Form von p38 in Zellen, die an einer Entzündung beteiligt sind. p38 MAP-Kinasen werden in vivo stark durch entzündliche Zytokine und Stress durch Umwelteinflüsse aktiviert. Die kanonische Aktivierung von p38 MAP-Kinasen erfolgt durch Doppelphosphorylierung ihres Thr-Gly-Tyr-Motivs in der Aktivierungsschleife durch MKK3 und MKK6. Aber sie kann auch auf MKK-unabhängige Weise über das Adaptorprotein TAB1 und einen TCR-abhängigen Mechanismus durch Phosphorylierung von Tyr323 in T-Zellen erfolgen. Aktivierung von p38 MAP-Kinasen kann zu einer ganzen Reihe von Reaktionen durch Phosphorylierung nachgeschalteter Kinasen, wie z.B. MK2 oder Transkriptionsfaktoren, wie etwa ATF2 führen. Arteriosklerose, eine fortschreitende entzündliche Krankheit der mittleren und grossen Arterien, die durch starke immunologische Aktivität gekennzeichnet ist, ist die zugrundeliegende Hauptursache für etwa die Hälfte aller Todesfälle, die heutzutage von Herz-Kreislauferkrankungen in der westlichen Welt herrühren. p38a MAPK, die zuerst in Studien über Entzündung identifiziert wurde, wird durch verschiedenste Umweltfaktoren aktiviert, u.a. entzündliche Zytokine und oxLDL, einem Hauptfaktor für Arteriosklerose. In dieser Arbeit behandelte ich die Rolle von p38alpha MAPK, der physiologisch relevantesten p38 MAPK, in Makrophagen und Endothelzellen für die Pathogenese der Arteriosklerose in vivo. Weder die makrophagen- noch die endothelzellspezifische Ablation von p38alpha MAPK, herbeigeführt durch das Cre-loxP-System, führte zu einer signifikanten Reduktion oder Vermehrung von arteriosklerotischen Plaques im Vergleich zu ApoE-/- Mäusen auf cholesterinreicher „westlicher Diät“ für 10 Wochen. Dieses Ergebnis widerspricht in vitro-Studien mit p38-spezifischen Inhibitoren, aber auch neueren in vivo-Resultaten, in denen p38alpha-Ablation zu kleineren Plaques mit weniger Collagengehalt und Bildung von grösseren nekrotischen Kernen führte. Makrophagen- und endothelspezifische p38alpha-Signaltransduktion scheint daher die Pathogenese der Arteriosklerose weder zu fördern noch zu reduzieren. Parallel dazu generierte ich zwei neue Mausmodelle für die p38alpha MAP-Kinase durch homologe Rekombination, p38alphaCA und p38alphaKD. Für das p38alphaCa-Modell, welches eine konstitutiv aktive Form der p38alpha MAPK exprimiert, machten wir uns den ROSA26-Lokus zu Nutze, der ubiquitäre Expression eines Proteins ermöglicht, und in den wir eine mutierte Form der p38alpha MAPK unter der Kontrolle von Cre-Rekombinase setzten. p38KD, welche eine Kinase-inaktive Form von p38α unter der Kontrolle der Cre-Rekombinase darstellt, wurde durch Einführung eines mutierten Exon 2 in den p38alpha-Lokus hergestellt, welches die katalytische Funktion der Kinase inaktiviert. Beide Modelle, die ersten Ergebnissen nach funktional sind, stellen äusserst nützliche genetische Werkzeuge dar, um den p38alpha MAPK-Signaltransduktionsweg weiter zu untersuchen, vor allem im Hinblick auf zahlreiche Krankheitsmodelle, wie Krebs, Herz-Kreislauf- und andere Erkrankungen.
date: 2009
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10167/1/Rozina_Kardakaris_PhD_thesis.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00010167
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-101673
identifier:   Kardakaris, Rozina  (2009) Macrophage and Endothelial-Specific Role of p38alpha MAPK in Atherosclerosis.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10167/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: eng