TY  - GEN
A1  - Choi, Suzin
AV  - public
Y1  - 2009///
TI  - Die Rolle der Aurora-A Polymorphismen in der Pathogenese des Multiplen Myeloms
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10450/
ID  - heidok10450
KW  - Aurora-AMultiple Myeloma
KW  -  Polymorphism
KW  -  Aurora-A
N2  - Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne Plasmazell-Erkrankung, die durch exzessive Veränderungen der Chromosomen charakterisiert ist. Seit kurzem werden zentrosomale Aberrationen als Ursache chromosomaler Instabilität diskutiert. Zentrosomen sind in der Mitose für die akkurate Chromosomensegregation verantwortlich. Beim MM wurde die zentrosomal lokalisierte mitotische Kinase Aurora-A als ein möglicher Kandidat identifiziert, deren Deregulierung die Prozesse der Zentrosomenregulierung sowie der Chromosomenverteilung beeinträchtigt. In verschiedenen Tumoren liegt Aurora-A amplifiziert und/oder überexprimiert vor, was mit der Zentrosomenamplifikation und Aneuploidie korreliert. Zwei kodierende Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im Aurora-A Gen, Phe31Ile und Val57Ile, wurden bereits in verschiedenen Tumorentitäten beschriebenen und korrelieren mit der Anfälligkeit zur Krebsentstehung. Um eine mögliche Relevanz der Phe31Ile- und Val57Ile-SNPs beim MM zu ermitteln, wurde die Assoziation mittels Genotypisierung der DNA aus dem peripheren Blut von 290 MM-Patienten (PB-Gruppe), dem Knochenmark angereicherter CD138-positiver Myelomzellen von 71 MM-Patienten (KM-Gruppe) und dem peripheren Blut von 239 gesunden Individuen unter Berücksichtigung der Alters- und der Geschlechterverteilung evaluiert. Dabei konnte das 169G (Val57)-Allel beim MM als riskantes Allel identifiziert werden, das sowohl bei der PB- (p=0,036) als auch bei der KM-Gruppe signifikant erhöht (p=0,016) auftrat. Bei heterozygoten MM-Patienten kann die Begünstigung der Val57-Variante durch Verlust der Heterozygosität (LOH) oder durch transkriptionelle Regulationsmechanismen verursacht werden. Weiterhin korreliert die Val57-Variante beim MM signifikant mit der Deletion von 17p13 (p=0,035), welche zum Verlust des Tumorsuppressorgens p53 führt, das im progressiven Stadium des MMs vorzufinden ist. Zur genaueren Charakterisierung der Val57-Variante wurden Osteosarkomzelllen (U2OS) stabil mit den Aurora-A-Genvarianten Val57 (U2OS-Val57) und Ile57 (U2OS-Ile57) transfiziert. U2OS-Val57-Zellen zeigten dabei neben einer verstärkten Kinaseaktivität, vermehrte zentrosomale Aberrationen in Interphase-Zellen (p=0,017) und häufig abnormale Spindelbildung in mitotischen Zellen (p=0,005), die vermutlich auf die Wirkung des Aurora-A Val57-Genotypen zurückzuführen sind. Zudem hatten U2OS-Val57-Zellen eine signifikant erhöhte Proliferation (p?0,001) und vermehrte Mitosen (p<0,001), die eine kürzere Mitosedauer aufwiesen (p=0,028).  Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit das Aurora-A Gen mit dem Genotyp Val57 als ein Risikofaktor für das MM identifiziert werden, das durch erhöhte Kinaseaktivität und verstärkte Zentrosomenamplifikation sowohl an der Suszeptibilität für das MM als auch bei der Progression vom MM im Zusammenhang mit der Deletion von p53 beteiligt ist.
ER  -