TY  - GEN
ID  - heidok10774
AV  - public
KW  - Arteriosklerose 
KW  -  EphrinB2 
KW  -  Monozyten 
KW  -  Chemokine 
KW  -  Endothelzellenarteriosclerosis 
KW  -  ephrinB2 
KW  -  monocytes 
KW  -  chemokines 
KW  -  endothelial cells
Y1  - 2010///
TI  - Der Einfluss des Eph/Ephrin-Systems auf die Interaktion zwischen Leukozyten und vaskulären Zellen
N2  - Kardiovaskuläre Krankheiten, insbesondere die Arteriosklerose und ihre klinischen Manifestationen wie koronare Herzkrankheiten, Herzinfarkt und Schlaganfall, sind mit ca. 50% die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Arteriosklerose ist eine pathophysiologische Remodellierung der Gefäßwand und die Erforschung der Mechanismen, die zu dieser krankhaften Veränderung beitragen, ist von großer sozioökonomischer Bedeutung. Eine wichtige Rolle bei der Remodellierung der Gefäßwand während der Embryonalentwicklung nimmt das Eph/Ephrin-System ein. Ziel dieser Arbeit war daher die Aufklärung einer möglichen Beteiligung dieses Systems an den pathophysiologischen Remodellierungsprozessen während der Arteriosklerose. Die Analyse der Expression von EphrinB2 im arteriellen Gefäßsystem der Maus zeigte eine Heterogenität im Bezug auf die Menge und Verteilung dieses Moleküls. So war die Expression in den herzfernen Arterien gering, während sie in den großen herznahen Gefäßen wie der Aorta stark erhöht war. Detailanalysen des Aortenbogens zeigten, dass EphrinB2 an den Innenseiten der großen Abgänge besonders stark, an den Außenseiten jedoch nur schwach exprimiert ist. Dieses Expressionsmuster korrelierte mit den Gefäßabschnitten, in denen sich in LDL-Rezeptor- bzw. ApoE-defizienten Mäusen arteriosklerotische Plaques bilden. Genauere Analysen dieser Plaques deuteten darauf hin, dass eine erhöhte endotheliale EphrinB2-Expression mit der Anzahl infiltrierter Monozyten korreliert und weisen insofern auf eine mögliche Beteiligung des Eph/Ephrin-Systems bei der Plaqueentwicklung hin. Darüber hinaus konnte in Monozyten die Expression der EphrinB2-Rezeptoren EphB1-4 nachgewiesen werden, wobei insbesondere EphB2 während der Transdifferenzierung dieser Zellen zu Makrophagen hochreguliert wird.  Die Interaktion von Monozyten mit endothelialem EphrinB2 wurde in vitro mit Hilfe der atomic force microscopy (AFM), sowie ex vivo durch Bestimmung der Adhäsion von fluoreszenzfarbstoffmarkierten Monozyten an eine isolierte Aorta bzw. Mesenterialarterie nachgewiesen. Da die Bildung von arteriosklerotischen Plaques nicht nur eine Adhäsion von Monozyten an das Endothel sondern auch eine Infiltration der Monozyten in die Gefäßwand beinhaltet, wurde des Weiteren untersucht, ob die Interaktion von Monozyten mit endothelialem EphrinB2 die Transmigration dieser Zellen verstärkt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass EphrinB2 nicht nur die Migration der Monozyten erhöht sondern auch deren Transmigration durch das Endothel beeinflusst. Zudem führte die Interaktion mit EphrinB2 zu einer pro-inflammatorischen Aktivierung der Monozyten. So wurde u.a. die Expression der Arteriosklerose-assoziierten Chemokine MCP-1 und Interleukin-8 in EphrinB2-stimulierten Monozyten signifikant hochreguliert. Zusätzliche Protein-Arrays zeigten, dass diese Chemokine nach EphrinB2-Stimulation vermehrt von den Monozyten freigesetzt werden. Die Spezifität der Reaktion wurde einerseits durch die Blockade des EphrinB2-abhängigen Signalwegs überprüft, andererseits dadurch, dass dieser EphrinB2-vermittelten pro-inflammatorischen Aktivierung der Monozyten eine Phosphorylierung des Rezeptors EphB2 vorausgeht. Zusammengefasst, unterstreichen diese Daten, dass EphrinB2 bei pathophysiologischen Remodellierungsprozessen der Gefäßwand hochreguliert wird und eine neue Determinante der pro-inflammatorischen Stimulierung von Monozyten darstellt, die zur Pathogenese von Arteriosklerose beitragen kann. Dies stellt eine bisher unbekannte Funktion von EphrinB2 in der kardiovaskulären (Patho-)Physiologie dar, die über die eines arteriellen Markermoleküls hinausgeht.  
A1  - Braun, Jennifer
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/10774/
ER  -